5-нитрофурфурилиденгидразид n-аллилантраниловой кислоты, проявляющий противовоспалительную и противостафилококковую активность

 

СОВХОЗ СОВЕТ.НИX

СОЦИАЛИСТЫ1ЕСНИХ

РЕСПУБЛИН (51)5 С 07 0 307/71, А 6) К 31/35

ОПИОАЙИЕ ИЗОБРЕ7ЕНИ

И А BTGPCHGfМУ 60КДЕ ГЕЛЬСТВУ

Изобретение относится к новому химическому соединению — 5-иитрофурфу" рилиденгидразиду Б"аллилантранило" вой кислоть1, проявляющему противовоспалительную и противоста11ялококковую активность, что предполагает возмож- ность его применения в качестве лекарственного препарата с прогивовоспалительным и ротивостафнлокакковым действием, Предлагается новое соединение в ряду ннтрофуранов. обладающее протнвоГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ

Па ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОЩРЦТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР (4б) 23. 07.92, Бю11. 1"". 27 (2i) 434799?/04 (22) 22. 12,87 (71) Пермский государственный фармацевтический институт (72) H,È, Черпобровин, Т, В,КОчннова, 1О, В, Кожевников, 3, Н, ÑåìåI10â,, В,Э,КОлла и Ф,Я.Назметдипов (53) 547. 722,5,03 (088, 8) (56) Иап1ковский М.,Ц, Лекарственные средства, iI.: 11ед1цина, 1977, с.244„

Авторское свидетельство СССР

М 1107537 кл, С 07 0 307/7, 1984 (непублик,).

Ангорское свидетельство СССР

Р 1221874, кл. С 07 9 307/14.,1984, (непублик,,)..(54) 5-нитРОФуРФуРилилянгидрАзиц

"Ы-АЛЛИЛАНТРАНИЛОВОЙ КИС11ОТЫ,ПРОЯВЛЯ10ЩИИ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНУ113 И ПРОТИВОСТАФИЛОКОККОВУ!О АКТИВНОСТЬ (57) Изобретение касается гетероциклнческнк соединений, в частности 5нптпос ; урф. рнлнденгндраз11да N-аллил-а н т р а 1 : 1л 0 в О и I, I E ñë 0 òbI, пр О я в:1 я юще ГО пр0711вовОспал11тельную и противОста ф1П101 .ОК 10D5 0 BKTHBIEOCÒÜ, Г! О МОЖЕТ быть нспсльзовано в медицине, Цель— созда1ше нового более активного и менее токсичного соединения указанного класса. Синтез ведут реакцией S5-1111трофурфурола с гидразидом N-àëлилантраш1лоьой кислоты в отаноле прн ко:питно11 темпера1уре, Выход 897, т,пл. 139-191. G, брутто-ф-ла

С,„11, ;1 0 . Новое соедичение проявляет про гн»остафилококковое де11ствие бo н шее в 15,8 раза, чем аналог 110 структуре, и большее в б4 раза, чем фурацнлин. Кроме того, оно Обладает противовоспалительным действием, сравнимым с действием амидопирина, и селективно по отношению к стафилококку без влияния на полезную микрофлору кипеч1в1ка, 2 табл.. воспалительной и противостафнлококковой активностью B сочетании с низкой тОксичностью и высокОй Оелектив» постыл.

Следующие примеры иллюстрируют изобретение, Пример 1, Получение 5-нитро- фурфурилиденгидразида И-аллилантра- . виловой кислоты (Х).

К раствору 1,91 г (0,01 моль) гндразида 11-аллилантраниловой кислоты в. 20 мл этанола добавляют при

l 54200S перемешивании раствор 1,4! г (0,01 моль) 5-нитрофурфурола в 1S мп этаиала, Полученную реакционную смесь выдерживают при комнатной тем.5 иературе в течение 3 ч, выпавший оса док отфильтровывают, Выход 2,8 г (89%), т.пл. 189- 19 l С, Найденауй: С 57 4 Н 4 5 Н 17 8о

С1з Н1 1 1 0i1, tQ

Вычислена,%: С 57,3?,. Н 4,49„

11 17.83, — 1

ИЕ-спектр, 0 см (в аз елина вое масло): 1645, 1528, 1462, 1340, 1235, H p и м е р 2. Противостафилакок-. ,ковяя активность соединения 1, Д11я определения пративастяфилакокка вой я1(тпвнасти (. Оедине1шя Х ряства " ряли В этплавам спирте 1:100 н ряз водили !.1ясопептОнным бульОном (11HB) 20 да соотношения i:500. ПратипастафиПОкоккаBу1о активность изучяли методом последовательных разведений получен- . ного раствора в ИПБ па атнашенн1о к зтялапп1 !м штяммям зОлатиста1 О c ra- 25 филок,-(ка. При этом использовали смь1н суточной культуры„ Выра1ценной

Бя мясапептаппом яГяре .1 сте13ильным физиОлаГическим ря TBOpoM хлоридя HBT" рия и готовили исходное разведение с З0 концентрацией 500 млн, микробных тел в 1 1.", и смь1в Я Полу ченную смесь ьра B

Водили стерильным МЛБ в 100 раэ.

ЗTo разведение бактериальной культуры (концентрацией 3 млн, микробных ,тел в li мл было рабочим раствором. (11оследний в количестве 0,1 мп "зно2 мл 11ПБ, содержа@его соат" ветству1ощее разведение .Исследуемо "о ве11(ества. Таким образам, бактериаль- 0 ная нагрузка на l мп жидкости составляла 250000 микробных тел, Через 1820 ч ((: 36-37 ) регистрировали наличие роста бактериальных культур нлн ега Отсу1 ствие за счет бактериоста" тического действия препарата, За действующую дозу при1имали иинимальну1о ингибирующую концентра= цию препарата, которан зядер11а1вает рост бактериальных культур. Реэуль+ .(1 таты исследований представлены в табл.l, 1(ак видно из табл, l саедииыме Х пвоявляет выраженное антнмнкрсбное действие на эталонные штаммы ":oëoтистого ста4олохокка, превосхад1т по зтаму показателю аналог по структуре и. действию в 15 8 раза, превосходит эталон сравнения — фурацилин в 64 и в 4 раза менее токсично, чем фурацилин.

Пример 3, Противоваспалительная актисность соединения I, Противаваспалительную активность соединения Х изучали в соответствии

Ф с методическими указаниями по экспериментальному даклиническому изучению нестераидных противовоспалительных фяр11якалог11че1 ких срецств, Опыты проводили на белых 1(p»OR Обоега пала массой 110--200 r с ис1олъзованием модели острого Воспалительного отака, вызвЯНИОГО субплантарнь!м Введением в задню1о лапу крысы О, 1 мл 1%-наго

ОЯствара карpа Генина р 0 npoTHBBBoe

Палитепьном действии саеди11е111т судили па прирасту объема сгопы в процен" тях к исходному„ Б качестве стандартнога препарата использовали амидопирин, Саедипе11ие L iR Ямидо11нрин Вводили впутриброшинпа В Виде взв В

2%-най крахмальной слиз11 в доз е

50 мг/кг и 100 мг/кг соответственно

Результаты испытаний па 11ративоваспя лительнай активности приБ едены B

ТабЛ,?.

Иэ цашо.1х, представленных в табл, 2, Видна., что соединение Т обладает

B-,1ряженнь1м противовоспалительным действием В доле 50 мг/кг, которое йожет бьп ь приравнена к цействи1о е11Н ОВНР „R1 TQ1(J(Q1(QQeJ1eJ7QgjH Hefiii1

1 тывали B дозе 100 мг/кг. Кроме тога

5-1итрафурфурилиценгидразид 11-Яллилантрап1лавай кислоты В 2,4 раза менее таксичея..„ чем амидопирин.

Таким образом соединение I обладает выраженнь1М противовоспалительным деиствием, 1(ОTopoe может быть прирявнено к ПРйствию ямидопиоиня также противастафилокаккавой активностью против зталоннь1х 1цтаммав золотистого стяфнлококка в разведении

1 ь 256000 (3 О AD!1" г/мл) прево "с(аця

ПО ЭТОМУ ПОКюэа, 1Р ПО ЯНЯЛОГ !О СТ1 jj K— туре в 15,8 раза„ эталон сравненияФУРЯ17илин — B 6с1 Раза. 111 является

МЯпатаксичным сОедннением. Кроме того „. Соединение Х избирательно действует на эталонные штяммы Boëoòèñтого стафилококка и не действует на полезную микрофлору (кип1ечняя палочка), Таким образам„5-нитрафурфурилиденгндраэнд М-аллилантра ниловой кислоты Щ мажет найти практическое

2005 6

1 г сонно=сн яо

О

ИНСН,СН=СН 1

Формула изобретения проявлякнций противовоспалительную и

10 противостафилококковую активность, Таблица1

5-Нитрофурфурилиденгидразид N-аплилантраниловой кислоты формулы

Противостафилококковая активность соединения I

Острая токсичность ЛД,мг/кг

Минимальная ингибирующая ко.нцентрация, мкг/ип

Соединение

800(740, 7-864) 3,9

Соединение I

Бензнламид 5-нитройурфурилиденантраниловой1 кислоты (П) .(аналог. йо структуре) > 5000

220(180-268}

250

Испытуемая доза, мг/кг

100

Т а б.л и ц а 2

Противовоспалнтельная активность соединения L

Со единение страя токичность, ЛЦ,,мг/кг

800(740,7" 79,3

864)

340 б3,4

Соединение I

Амидопирин

Контроль — 2X-ная крахмальная слизь

143,9

Составитель И.Дьяченко

Редактор Е,Хорииа . Техред 11.Èoðãåíòàë Корректор О.Ф пле

Заказ 2824 Тирак 173 Подписное

ВЯИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Иосква, Ж-35, Раушская наб. ° д. 4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент", г.упгород, ул. Гагарина,103

154 применение в медицине в качестве противовослалительного и селективного противоста@илококкового лекарственного средства.

Прирост объема стопы,Х к исход» ному