Способ получения амидов

 

Изобретение касается замещенных амидов кислот, в частности получения соединений общей формулы @ X-chr<SB POS="POST">2</SB>-C(O)-N(R<SB POS="POST">1</SB>)<SB POS="POST">2</SB>, где A или B-азот или CH

Y-H, CH<SB POS="POST">3</SB>

Z по отношению к B находится в ортоили пара-положении и представляет фенил или группу -X-chr<SB POS="POST">2</SB>-C(O)-N(R<SB POS="POST">1</SB>)<SB POS="POST">2</SB>

R<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">4</SB>-алкил, C<SB POS="POST">3</SB>-C<SB POS="POST">6</SB>-алкенил при условии, что двойная связь не находится в положении 1, 2 по отношению к атому азота или (R<SB POS="POST">1</SB>)<SB POS="POST">2</SB>N образует тиоморфолин

R<SB POS="POST">2</SB>-H или C<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">3</SB>-алкил

X-кислород или сера, за исключением соединений, где A-CH

B-N

X-0

Z в орто-положении по отношению к B, или рацематов, или энантиомеров, или кислотных солей, которые обладают анксиолитическим, противосудорожным и противоангорным действием, что может быть использовано для лечения иммунодепрессий. Цель - создание новых веществ с активностью, не характерной для данного класса. Синтез ведут реакцией соединений общих фор-л. Галоген -chr<SB POS="POST">2</SB>-C(O)-N(R<SB POS="POST">1</SB>)<SB POS="POST">2</SB> и @ с последующим выделением целевого продукта в виде рацемата или разделением его на энантиомеры, или переводом в необходимую соль кислоты. Новые вещества малотоксичны и активны при концентрации 0,003-0,117 ммоль. 1 табл.

СОЮЗ СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ

РЕСПУБЛИК

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Н flATEHTV

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТНРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР (21) 4202362/23-04 (62) 4027526/04 (22) 06.04.87 (23) 29.05.86 (31) 85 08111 (32) 30.05 ° 85 (33) FR (46) 15.02. 90, Бюл. 11- 6 (71) Рон-Пуленк Санте (FR) (72) Хесус Бенавид (FS), Иари-Кристин, Дюбрек, Жерар Ле Фюр и Кристиан Рено (FR) (53) 547.856.1.07(088.8) (5á) Вейганд-Хильгетаг. >методы эксперимента в органической химии. 11.: Химия, 1968, с. 580. (54) СПОСОБ ПОЛУЧКШЬЧ АящОВ (57) Изобретение касается замещенных амидов кислот, в частности получения соединений общей формулы х-сня;с(о -ма, А -z в где Аили В-азот или СН, Y-H, СН, Z по отношению к В находится в о- или п-положении и представляет фенил или группу

Изобретение относится к способу получения новых амидных производных хинолина, изохинолина, хиназолина и нафталина.

Соединения по изобретению и их соли способны соединяться с акцепторами бензодиазепинов переферического ти:SU„„ 154418ß АЗ (51)5 C 07 D 239/93, 217/24, 215/36//

А 61 К 31/505, 2

Х-CHR -С(0)-N(R)), R -C(-Ñ4

С -С вЂ” алкенил при условии, что двойная смесь не находится в положении

1,2 по отношению к атому азота или (R< N образует тиоморфолин; Ц. -Н или

С1-С вЂ” алкил; Х вЂ” кислород или сера, за исключением соединений, где А -СН;

B — N-, Х вЂ” О; Z в положении по отношению к В, или рацематов, или энантиомеров, или кислотных солей, которые обладают анксиолитическим, противосудорожным и противоангорным действием, что может быть использовано для лечения иммунодепрессий. Цель — создание новых веществ с активностью, не характерной для данного класса. Син- ф тез ведут реакцией соединений общих ф-л галоген-CHRIS-Ñ(0) -N(kg)g и (/) с последующим выделением целевого продукта в виде рацемата или разделением его на энантиомеры, или переводом в необходимую соль кислоты. Новые вещества малотоксичны и активны при концентрации 0,003-0, 117 ьа.оль. 1 табл. па и. становятся пригодными к использованию в качестве анксиолитических, противосудорожных, противоангорных препаратов и для лечения состояний, вызванных иммунодепрессией.

Целью изобретения является синтез новых соединений, обладающих актив1544186 ностью, не характерной для данного ряда соединений.

Пример !. К перемешиваемой суспензии 4 42 r 4-фенил-2-хинолиноЭ

5 ла, 5,52 г карбоната калия и 0,95 г йодида меди в 200 см 2-бутанона прибавляют 3,3 г N,N-диэтилхлорацетамида. Нагревают в течение 21 ч при кипячении с обратным холодильником.

Затем реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры (примерно 20 С), фильтруют нерастворимую часть и выпаривают ее насухо при пониженном давлении. 15

Полученный остаток хроматографируют на силикагеле, используя смесь циклогексан-этилацетат (50-50 по объему) в качестве элюента. Получают

3,9 r N,N-диэтил-(4-фенил-2-хинолил)- 20 . -оксиацетамида, т.пл.100 С (перекристаллизован из простого изопропилового эфира).

Пример 2. Смесь 4,45 r 2-фенол-4-хиназолинола, 3,3 г И,N-диэтил- 25 хлорацетамида, 4,25 г карбоната натрия и 1 г иодида меди выдерживают при кипячении в течение 22 ч в

70 см 2-бутанона. Растворитель выпа9 ривают при пониженном давлении,прибавляют 100 см воды, подщелачивают реакционную смесь раствором гидроокиси аммония и экстрагируют воцную фа3 зу трижды 100 см метиленхлорида.

Органическую фазу сушат на сульфате магния, после чего ее выпаривают насухо при пониженном давлении. Остаток хроматографируют на силикагеле, используя в качестве элюента смесь циклогексан-этилацетат (1-1 по объ40 ему) . После кристаллизации из простого изопропилового эфира получают

4 r N N-диэтил-(2-фенил-4-хиназолиЭ о нил) -оксиацетамида, т. пл. 113 С.

Пример 3. Действуют аналогич- 45 но примеру 2, используя в качестве исходных продуктов 4,45 г 4-фенил- 2-хинолинола, 6,6 г N,N-диэтилхлорацетамида, 4,25 r карбоната натрия и 1 r иодида меди в 70 см 2-бутано50 на.

После хроматографии на силикагеле при использовании в качестве элюента этилацетата и рекристаллизации в простом иэопропиловом эфире получают

1 г N N-диэтил-(4-фенил-2-хиназоли55

О нил)-оксиацетамида, т.пл. 88 С.

Пример 4, Действуют аналогично примеру 2, используя в качестве исходных продуктов 5, 1 г 3-фенил-1-изохинолинола, 3, 8 г N, N-диэтилхлорацетамида, 4,8 г карбоната нат9 рия и 1,15 r иодида меди в 100 см

2-бутанона. После двукратной хроматографии на силикагеле при использовании в качестве элюента хлороформа и кристаллизации продукта из петролейного эфира получают 0,5 r N,N-диэтил-(3-фенил-1-изохинолил)-оксио ацетамида, т.пл. 102 С..

Пример 5. Действуют аналогично примеру 2, используя в качестве исходных продуктов 4,4 r 1-фенил-3-изохинолинола, 3,3 r N,N-диэтил-2-хлорацетамида, 4,25 г карбоната натрия и l г иодида меди в 90 см 2-бу9 танона. После хроматографии на силикагеле, используя в качестве элюента смесь хлороформ-метанол (98-2 по объему), и рекристаллизации полученного вещества из простого изопропилового эфира получают 2,6 г N N-диэтил— (1 фенил 3 изохинолил) Оксиацетами да, т.пл, 105 С.

Пример 6. Выдерживают в течение 9 ч при кипении смесь 4,45 г 2-фенил-4-хиназолинола, 4,2 г N,N-диэтил-2-бромпропанамида и 4 24 г карбона1 та натрия в 50 см 2-бутанона. После охлаждения осуществляют фильтрование и фильтрат выпаривают насухо при пониженном давлении. Остаток экстрагируют 50 см смеси циклогексан-этилаце9 тат (7-3 по объему) при 60 С, после чего отфильтровывают нерастворимое вещество и выпаривают фильтрат насухо при пониженном давлении, Твердый остаток хроматографируют на силикагеле, используя в качестве элюента смесь циклогексан-этилацетат (7-3 по объему) . После трехкратной рекристаллизации из смеси этанол-:вода (2-1 по объему) получают 0,96 г N,N-диэтил-1- ((2-фенил-4-хинанолинил)-охси)-лропанамида, т.пл. 160 С.

Пример 7. Разделение знантиомеров осуществляют, используя 1 г

N,N-диэтил-2-((2-фенил-4-хиназоли-нил)-окси)-пропанамида,, полученного по примеру 6.

Хроматографию "HPIC осуществляли на колонке DNHPG ковалентной (динитробензоил фенилглицин) фирмы:I.Ò.Ba-, her при использовании в качестве элюента смеси гексан-изопропиловый спирт ,(95-5 по объему). Расход составляет

0,7 см /мин, а число инжекций — 100.

5 1544

После выпаривания наилучших фракций и кристаллизации в водном 80%-ном этаноле получают 200 мг N,N-диэтил-2- ((2-фенил-4-хиназолинил)-окси -пропанамида правовращающего, т.пл.160 С, о

LD =+48, 7 (О, 5 в NHC1), и 200 мг

N,N-диэтил-2-((2-фенил-4-хиназолинил)-окси) -пропанамида левовращающего, о о плавящегося при 160 С, LD=-52,0 (0,5 в NHC1)

Пример 8. Краствору3,3 г

N,N-диэтил-2-бромацетамида в 120 см

3 метилэтилкетона прибавляют 4,65 г карбоната калия, а затем 4 г 4-фенил- 15

-2-хинолинтиола. Реагенты перемешивают в течение 10 мин при температу-. .ре окружающей среды (примерно 20 С), затем кипятят с обратным холодильником. Минеральные соли удаляют фильтрованием и последующей промывкой 3 ра3 за 10 см . метилэтилкетона. Фильтраты собирают, выпаривают при пониженном давлении, к остатку прибавляют

200 см диэтилового эфира, органичес- 25

3 з кую фазу дважды промывают 50 см воды, сушат на сульфате магния и выпаривают при пониженном давлении.

Полученный остаток растворяют в ацетоне и после присоединения раствора соляной кислоты в простом этиловом эфире и перекристаллизации из этанола получают 2,6 r хлоргидрата

N,N-диэтил- ((4-фенил-2-хинолил)-тио)—

-ацетамида.

Пример 9, К перемешиваемой суспензии 5,2 г 3-фенил-1-нафтола и

6,6 г карбоната калия в 150 см 2-буз танона прибавляют 4,65 r N,N-диэтилбромацетамида. Реакционную смесь 4О кипятят в течение 2 ч,. затем охлаждают до температуры окружающей среды (примерно 20 С), удаляют нерастворио мое вещество фильтрованием и выпаривают растворитель при пониженном дав- 45 ленни.

После хроматографии остатка на силикагеле при использовании в качестве элюента сначала метиленхлорида, затем смеси метиленхлорид-этилацетат (98-2 по объему) и перекристаллизации полученного остатка из про) . стого изопропилового эфира получают

2 r N N-диэтил-(3-фенил-1-нафтил)Э о

-оксиацетамида, т.пл. 82 С.

Пример 10. Действуют аналогично примеру 9, используя в качестве исходных веществ 3 г 3-фенил-1-нафтола, 3,75 r карбоката калия и

186 6

2,83 г N,N-диэтил-2-бромпропанамида в 90 см 2-бутанона, прибавляя 2,2 г иодида калия по истечении 8 ч кипячения, а затем 0,56 r N,N-диэтил-2-бромпропанамида прибавляют в конце 10 ч кипячения.

После перекристаллиэации остатка в простом изопропиловом эфире получают 3,7 N,N-диэтил-(3-фенил-1-нафтил)-2-оксипропанамида, т.пл. 109 С. о

Пример 11. Действуют аналогично примеру 6, используя в качестве исходных веществ 6 r 2-фенил-8-трифторметил-4-хинолинола, 4,76 г

N,N-диэтил-2-бромпропанамида, 6 г карбоната калия в 400 см метилэтилкетона.

После рекристаллизации остатка,проведенной из смеси этилацетат-диизопропиловый эфир (1-4 по объему), получают 3 г N,N-диэтил-2- ((2-фенил-8-трифторметил-4-хинолил)-окси)-пропанамида, т.пл. 146 С.

2-Фенил-8- трифторметил-4-оксихинолин (т.пл. 136оС) получают при 140 С из этилбензоилацетата (О, 12 моль) и 2 — трифторметиланилина (0,12 моль) в присутствии полифосфорной кислоты (86 г).

Пример 12. Исходя из 2-фенил-4-хинолинола по методике примера 6 получают N,N-диэтил- j2-(2-фенил-4-хиО нолил)-окси -пропанамид. T.ïë. 130 С.

Пример 13. По методике примера 6, исходя из 3-фенил-1-изохинолинола, получают N,N-диэтил-2- ((3-фенил-1-изохинолил)-окси)-пропанамид, т.пл. 117 С.

Пример 14. По методике примера 8, исходя из 2-фенил-4-хинолил-тиола, получают хлоргидрат N,N-диэтил- ((2-фенил-4-хинолил)-тио)-ацето амид, т. пл. 150 С ..

Г р и м е р 15. По методике примера 6, исходя из 2-фенил-4-хинолил-тиола, получают хлоргидрат N,N-диэтил-1(2-вменил-4-хинолил)-тио)-пропанамид, т.пл. 155 С.

Пример 16. По методике примера 6, исходя из 2-фенил-4-хинолинола, получают N N-дипропен-2-ил-2 ((2-фенил-4-хинолил)-окси)-пропанамид,т.пл.

110 С.

Пример 17. По методике примера 6, исходя из 2-фенил-4-хинолинола, получают 2- ((2-фенил-4-хинолинол)-око си -4-пропионил-тиоморфолин; т. пл. l 98 С ..

1544186

1С о а

1 +— к общей

Сродство соединений изобретения к акцепторам бензодиазепинов периферического типа быпо определено на почечных мембранах крысы при использова5 нии в качестве лиганд Н РК 11195 (И-метил-N-(1-метилпропил)-1-(2-хлорфенил)-3-изохинолинкарбоксамид)аЭтот аффинитет составляет от 0,001 до 1,5 И.

10 родство измеряется по способности соединений смещать Н РК 11195 со свого места связи и выражается значеием К;, которое рассчитывается по ормуле 15 в которой С означает концентрацию ис- пользуемого Н PK 11195, К; означа3 ет константу сродства Н PK 11195 и 1С о — концентрация соединения, необходимого для 50%-ного торможения бРазоваяия связи Н PK 11195 (см.таблицу).

К,, диазепама в тесте на сродство к рецепторам бензодиазепинов пери30 ферического типа составляет 0,05рН, Соединения по изобретению имеют низкую токсичность, DLg более

200 мг/кг при оральном введении мышам. Значение Поэзо рассчитывалось по истечении 3 дней наблюдений по кумуля-З5 тивному методу.

Для использования в медицинских целях можно применять соединения изобретения в том; виде, как они есть, или в виде солей с фармацевтически л приемлемыми сильными кислотами.

Ф.о р м у л а и з о б р е т е н и я

Способ получения амидов формулы

1 где А — азот или группа СН;

 — азот или группа CH

Y — водород или трифторметил;

Z находится в о- или п-положении по отношению к В и представляет собой фенил, цепочка -Х-CH(R<) -СО-Б(К,) находится в о- или п-положении по отноше,нию к В;

R — С ;С -алкил С -С вЂ” алке1 1 3 б нил при условии, что двойная связь не находится в положении 1,2 по отношению к азоту, или R вместе с азотом, к которому присоединен, образует тиоморфолин;

R - водород или С„-С -алкил

Х вЂ” кислород или сера за исключением соединений, в которых А — группа СН,  — азот, Х вЂ” кислород, R - водород, Z находится в о-положении по отношению к В, рацематов, энантиомеров или солей присоединения с кислотой, о т л и ч а юшийся тем, что. соединение общей формулы

На1-СН-CON(R )

Rg где (и Rg принимают указанные.значе. ния, Hal — галоген, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы где А,В,Y Õ и Е имеют указанные значения, выделяют целевой продукт в виде рацемата или разделяют .на знантиомеры, или переводят в соль присоединения . с кислотой.

1544186

Соединения по примеру к;, ри

Соединения по примеру

Составитель А.Свиридова

Техред Л.Олийнык Корректор И.Иуска

Редактор А. Лежнина

Заказ 410 Тираж 326 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент", r. Ужгород, ул. Гагарина, 101

3

5

7

0,076

0,003

0,140

0,006

0,050

0,003

0,002 и 1,092

0,117

0,035

11

12

13

14

16

0 015

0,018

0,003

0,019

0,042

0,008

0,011

О, 019