Способ получения производных аминокислоты или их кислотно- аддитивных солей

 

Изобретение касается гетероциклических веществ, в частности получения производных аминокислот общей ф-лы C<SB POS="POST">6</SB>H<SB POS="POST">5</SB>-CH<SB POS="POST">2</SB>-CH<SB POS="POST">2</SB>-CHK-NHCHX-C(O)-Y, где K - C(O)OR<SB POS="POST">1</SB>

X - (CH<SB POS="POST">2</SB>)<SB POS="POST">4</SB>-NH<SB POS="POST">2</SB>

Y - N-A-C(O)OH, где R<SB POS="POST">1</SB>-H или C<SB POS="POST">2</SB>H<SB POS="POST">5</SB>

A - группа: @ или их кислотно-аддитивных солей, обладающих гипотензивным и кардиозащитным действием, что может быть использовано в медицине. Цель - создание новых более активных веществ указанного класса. Синтез ведут реакцией соединения YH, с соответствующей аминокислотой, причем в группе Y карбоксил защищен C<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">4</SB>-алкилом, в присутствии конденсирующего агента с последующим снятием защитных групп омылением. Выделяют целевой продукт либо в свободном виде, либо в виде нужной соли. Для новых соединений достижение 50%-ного торможения активности энзима превращения ангиотензина достигается при меньшей концентрации вещества, чем в известном случае, т.е. (1,4<SP POS="POST">.</SP>10<SP POS="POST">-8</SP>-7,6<SP POS="POST">.</SP>10<SP POS="POST">-8</SP>)-(2,9<SP POS="POST">.</SP>10<SP POS="POST">-9</SP>-3,5<SP POS="POST">.</SP>10<SP POS="POST">-9</SP>) против 7<SP POS="POST">.</SP>10<SP POS="POST">-6</SP> для эналаприла. 1 табл.

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ

РЕСПУБЛИК

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ Н0МНТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЬГИЯМ

IlPH ГКНТ СССР

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ е Н ПАТЕНТУ .

$ Ъ (21) 4027899/23-04 (22) 04,08.86 (31) Р 3529960.6 (32) ?2.08.85 (33) DF. (46) 15.02.90. Бюл. Р 6 (71) Берингер Ингельгейм КГ (DE) (72) Герд 11норренберг, Отто Роос, Вальтер Лезель, Ингрид Видеманн, Вольфрам Гайда, Вольфганг Хефке, Дитрих Арндте и Ильзе Стреллер (ПЕ) (53) 547.827.07(088.8) (56) Drugs of the. Future, 1982, с.556.

Бюлер К,, Пирсон Д. Органические синтезы, N.: Мир, 1985, II ч, с. 385. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

АИИНОКИСЛОЪ1 Asm HX KHCI1OTHn- ТНВHbIX СОЛЕЙ (57) Изобретение касается гетероциклических веществ, в частности получения производных аминокислот общей ф-лы СьН -СН -СН -CHK-ИНСНХ-С(О)-У, где К вЂ” C(0)OR<, Х вЂ” (СН,2), -МН ; Yг — )

- N-A" С (О) ОН, где R ) — Н или С Н, А группа

Изобретение относится к получению новых гетероциклических соединений, в частности производных аминокислоты — лизина, содержащих в молекуле ядро тиенопиридина, обладающих гипотензивным и кардиоэащитным действием, 11елью изобретения является получение новых соединений, обладающих,.SU„, 1544 А3 (51) 5 С 07 D 495/04, 471/04 //

А 61 К 31/445 или их кислотно-аддитивных солей, обладающих гипотензивным и кардиозащитным действием, что может быть использовано в медицине. Цель — создание новых более активных веществ указанного класса. Синтез ведут реакцией соединения YH с соответствующей аминокислотой, причем в группе Y карбоксил защищен C, <-C -алкилом, в присутствии конденсирующего агента с последую чим снятием защитных групп омылением. Выделяют целевой продукт либо в свободном виде, либо в виде нужной соли. Для новых соединений достижение 507-ного торможения активности энзима превращения ангиотенэи на достигается при меньшей концентрации вещества, чем в известном случае, т.е. (1,4 .10 — 7,6 10 )-(2,9" х10 — 3,5 10 ) против 7 10 для эналаприла. 1 табл. ценными фармакологическими свойствами i

Способ осуществляют следующим образом.

Пример 1. N-(М-(1-(S)-этоксикарбонил-3-фенилпропил)-L-лизил)-4,5,6,7-тетрагидротиено(3,2-cjпиридин-4($)карбоновой кислоты.

1544188

n) N-(f-этокснкнрбонил-3-Еоенилпропил )-I,-N -трет-бутилок сикар бонил-ли зин.

В раствор 247,5 r этилового эфира

2-оксо-4-фенил-масляной кислоты и

74,2 г N -трет-бутилоксикарбонил-I.—

-лизина в 1800 мл 50_#_-ного этанола в течение 31/2 ч каплями прибавляют

37,7 г NaCNBH в 300 мл этанола.

Раствор затем в течение 12 ч при комнатной температуре перемешивают.

Зтанол в вакууме упаривают и водную фазу доводят до рН 9 добавкой 1 н. натрового щелока. Затем трижды экстC рагируют простым эАиром. С помощью

1 н. НС1 водную фазу доводят до рН 4 и трижды экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты (далее уксусный эАир). Соединенные уксусно-эАирные экстракты высушивают над NgSOg и в вакууме сгущают. Получают 116 г светло-желтого масла (887 от теорет.). б) трет-Бутиловый эАир N-(N-(1($)-этоксикарбонил-3-Аенилпропил) L-N 25

Г

-трет-бутилоксикарбонил-лизил -4, 5, 6, 7-тетра гидр отиено (3, 2-с пиридин-4 (S)— карбоновой кислоты.

В охлажденный до 0 С раствор 4,3 г

N-(1-этоксикарбонил-3-фенилпропил)—

Е 30

-Ь-N -бутилоксикарбонил-лизина, 3,3 r трет-бутилового эфира 4,5,6,7-тетрагидротиено (3,2-с)пиридин-4-карбоновой кислоты, ?,1 г 1-оксибензотриазола и 2 мл триэтиламина в 40 мл тете рагидрофурана добавляют 3,5 г дициклогексилкарбодиимида и в течение о часа при О С и в течение 12 ч при комнатной температуре перемешивают.

После Аильтрации раствор сгущают в вакууме, остаток поглощают в уксус40 ном эАире, последовательно промывают 10 н. НС1 раствором КНСО и водой высушивают над MgSOq и сгущают. Масло подвергают хроматографии на силикагеле (растворитель - уксусный эАир/н-гексан 1:1). Фракции со значением Rg 0,5-0,65 подвергают очистке путем жидкостной хроматографии с использованием смеси уксусного эфира и н-гексана (1:1). Фракции со значением R = 0,56 содержат 1,8 г трет-бутилового эфира N-PN-"(1(S)-этоксикарбонил-3-фенилпропил)-L-N<-трет-бутилоксикарбонил-лизил -4,5,6,7-тетрагидротиено (3,2-cj пиридин-4(S)карбоновой кислоты, в) N- )N-(1(S)-этоксикарбонил-3"Аенилпропил)-L-лизил -4,5-6,7-тетрагидротиено (3 ?-с1пирилин-4(h)карбоновой кислоты.

1,8 г полученного согласно б) соединения в 200 мл 1 н. НС1 в ледяной уксусной кислоте в течение 30 мин при комнатной температуре перемешивают. Ледяную уксусную кислоту в вакууме отгоняют, остаток обрабатывают изопропанолом/простым эАиром и кристаллический осадок отфильтровывают, промывают и высушивают, Получают 1>1 r (801 от теорет) дигидрохлорида вышеуказанного целевого соединения. Т. пл. 162 С (разложео ние).

Пример 2. N-(N(1(8)-карбокси-3-фенилпропил)-I.-лизил)-4,5,6,7-тетрагидротиено 13, 2-c) пиридин-4 (S)— карбоновой кислоты. а) Метиловый эфир N-(И-(1(S)-этоксикарбонил-3-Аенилпропил)-L-N -третЕ бУтилоксикаРбонил-лизил1- р5.6,7-тетрагидротиено (3,?-cg пиридин-4(S)карбоновой кислоты.

В охлажденный до О С раствор 8>7 г

N-(1-этоксикарбонил-3-фенилпропил)б

-L-N -трет-бутилоксикарбонил-лизина, 4,6 г гидрохлорида метилового эфира

4,5,6,7-тетрагидротиено 3,2-cjпиридин-4-карбоновой кислоты, 3,06 г 1-оксибензотриазола и 5,6 мл триэтиламина в 75 мл диметилформамида/тетрагидроАурана (1:1) прибавляют 4,5 г дициклогексилкарбодиимида и в течение часа при О С и в течение 12 ч при комо натной температуре перемешивают. После фильтрации раствор в вакууме сгущают, остаток поглощают в уксусном эфире, последовательно промывают

10 н. НС1, раствором КНСО и водой, сушат над M@SO< и сгущают. Масло подвергают хроматограАии на силикагеле (растворитель — уксусный эфир/н-гексан (1:1). Фракции со значением R — 0,4 подвергают очистке путем тойкослойной хроматограАии с использованием смеси уксусного эфира и н-гексана (1:1). Фракции со значением R

= 0,38 содержат 2,3 r метилового эфира N-jN-(1(S)-этоксикарбояил-3-фенилп1 опил)-L-N -трет-бутилоксикарбонилЕ

-лизил)-4,5,6,7-тетрагидротиеноL3,2-с)пиридин-4(Б)карбоновой кислоты. б) N-(N-(1(S)"карбокси-3-фенилпропил)-L- vsv j-4,5,6,7-тетрагидротиено 13,2-cjпиридин-4(S)карбоновой кислоты.

2,3 г полученного согласно a) 1544188

45 соединения и 12 мл 1 H натрового щелока в 20 мл ацетонитрила в течение

12 ч при комнатной температуре перемешивают. Ацетонитрил в вакууме отго5 няют, водный остаток экстра гируют ук- сусным эфиром, с помощью 1 н. НС1 нейтрализуют и осадок отфильтровывают, промывают и высушивают. Полученные кристаллы и 20 мл 1 н. НС1 в ле- 1ð дяной уксусной кислоте в течение

30 мин при комнатной температуре перемешивают. Ледяную уксусную кислоту в вакууме отгоняют, остаток осаждают изопропанолом/простым эАиром, 15 отсасывают и высушивают, Получают 1,46 г (717, от теорет.) вышеуказанного продукта в виде бесцветного аморАного порошка.

T. пл. 175-178 С (разложение).

Пример 3. N-(И†(1(Б)-этоксикарбонил-3-Аенилпропил)-L- vsv )-4,56,7-тетрагидротиено (2,3 — с)пиридин-7(S)карбоновой кислоты.

Описанным в примере 1 способом 25 из 8,6 r N-(1 — этоксикарбонил-3-Аенилпропил)-L-N †тр-бутилоксикарбонил-лизина и 6,6 r трет-бутилового эфира 4,5.6,7-тетрагидротиено(2,3-с)пиридин-7-карбоновой кислоты полу- 3р чают 2,3 г вышеуказанного соединения в качестве дигидрохлорида с. т.пл..

186 188о С

Пример 4. N- Pl-(1(S)-карбокси-3-фенилпропил)-L-лизил)-4 5 6.735

-тетрагидротиено (?,3-с) пиридин-7 (S)карбоновой кислоты.

Описанным в примере 2 способом из 4,4 г N-(1-этоксикарбонил-3-фенилпропил)-L-N -трет-бутилоксикарбонилС

-лизина и 2,3 г гидрохлорида метилового эАира 4,5,6,7-тетрагидротиено(?, 3-с) пиридин-7-карбоновой кислоты получают 0,9 r вышеуказанного соединения в качестве дигидрохлорида.

Т. пл. 175 С (разложение).

Пример 5. N- (И-(1(S)-карбокси-З-Аенилпропил)-L-лизил)-4,5,6,7-тетрагидротиено (?.3-с„ пиридин-5(S)карбоновой кислоты.

Описанным в примере 2 способом из

11,2 г N-(1-этоксикарбонил-3-фенилЕ, пропил)-L-N -трет-бутилоксикарбонил-лизина и 6,0 г гидрохлорида метилового эфира 4,5,6,7-тетрагидротиено55 (2,3-cJпиридин-5 карбоновой кислоты получают 1, 5 r вьпчеуказанного соединения в качестве дигидрохлорида. т пл. 170ОГ (разложение).

Пример 6. N- jN-(1(S)-карбокси — 3-фенилпропил) -L-лиэил)-4, 5, 6, 7-тетрагидротиено (3, 2-с) пиридин-6 (S)— карбоновой кислоты.

Описанным в примере 2 способом из 5,5 r N- 1-этоксикарбонил-3-Аенилпропил)-L-М -трет-бутнлокснкнрбоннл-лизина и 3 г гидрохлорида метилового эАира 4,5,6,7-тетрагидротиено(3,2-с) -пиридин-6 карбоновой кислоты получают 0,8 г вышеуказанного соединения в качестве дигидрохлорида.

Т. пл. 170 С (разложение).

Пример 7. N-(М-(1(S)-этоксикарбонил-3-фенилпропил)-L-лиэил)-4,5,6,7-тетрагидротиено(?,3-с) пиридин-5(S) карбоновой кислоты.

Описанным в примере 1 способом из 8,6 r N-(1-этоксикарбонил-3-Аенилпропил)-L-N -трет-бутилоксикарбонил-лизина и 6,6 г трет-бутилового эАира 4,5,6,7-тетрагидротиено (2,3-с)— пиридин-5 карбоновой кислоты получают 2,0 г вышеуказанного соединения в качестве дигидрохлорида.

T. пл. 106-109 Г.

Пример 8. N-(N-(1(Я)-карбокси-3-фенилпропил)-L-лизил)-4,5,6,7-тетрагидротиено (3,2-с)пиридин-б(S) карбоновой кислоты.

Полученный согласно примеру 1 а)

N-(1(R,S)-этоксикарбонил-3-фенилпропил)-L — N òðåт-бутилоксикарбонил-лизин поглощают в уксусном эфире и добавляют безводный простой диэтиловый эАир, Выделившиеся в течение ночи кристаллы отАильтровывают и высушивают. Получают приблизительно 607. от теоретического N-(1(S)-этоксикарбонил-3-Аенилпропил)-2(S)-N -трет-буЕ тилоксикарбонил-лизина в виде бесцветных кристаллов.

4,4 r этого соединения описанным в примере 2 способом подвергают взаимодействию с 2,2 r гидрохлорида метилового эАира 4,5,6,7-тетрагидротиено (3,2-с) пнрнпнн-б (й) перлоновой кнслоты. Очистку проводят не по примеру

2, а на силикагеле с помощью уксусного эфира/н-гексана (1:1). Получают

5,2 r (84Х от теорет.) метилового эАира N-(И-(1(S). — ýòîêñèêàðáoíèë-3-фенилпропил)-1.-лизил)-4,5,6,7-тетрагидротиено (3,2-,с пиридин-б(S) карбоновой кислоты в виде бесцветного масла, которое далее обрабатывают согласно примеру 2 б) с получением 3,0 г

1544188

КТ .> мол/л

Исследуемое соединение примера

6,5 х 10-8

-з

35х10

25х10

1,8 х 10

1,4 х 10

-8

3,1 х 10

2,9 х 10

7,6 «O

2

4

6

9

Анала прил (известное соединение) .

7 х 10

Производные аминокислоты формулы (Х)ь которые обладают кардиозащитйой активностью, относятся к группе малотоксичных соединений.

Сравнение данных таблицы показывает, что для достижения 50%-ro торможения предпоженные производные аминокислоты должны применяться в меньшей (75% от теорет.) вышеуказанного целевого соединения.

Т. пл. 170 С (разложение).

П р и M е р 9. N-(N-(1(S)-кароокси-3-фенилпропил)-L-лизил)-4,5 26,7"тетра гинротиено (3, 2-о ннриаин-6 (R)—

Карбоновой кислоты.

Описанным в примере 8 способом

Из 2 2 г N-(И-(1(S)-этоксикарбонил- 10

Ь

Е

З-фенилпропил)-T.-N -трет-бутилоксикарбонил-лизина и 1, 1 r гидрохлорида метилового эфира 4,5,6,7-тетра идротиено(3,2-с пиридин-б(R) карбоовой кислоты получают 1,4 r вьппеказанного соединения в качестве бесЦветных кристаллов.

Биологические испытания.

Снижающая кровяное давление активность соединения в первую очередь 20 обусловлена способностью к торможению активности энзима превращения ангио1тензина I и, таким образом, к блокаде образования вазоконстриктора ангиотензина II из ангиотензина I. В про)ч бирке определяют значение КТ,ь, т.е °

11концентрацию исследуемого соединения, при которой активность энзима превра щения ангиотензина I тормозится на

50%. 3D

Результаты опыта приведены- в таблице. концентрации, чем известные, что свидетельствует о более высокой активности новых соединений по сравнению с известным.

Формула изобретения

Способ получения производных аминокислоты общей формулы

О

II

0 Н2СН,-СН-МИ- СН- С-Ы C()Pg

I I

COOR1 (И,) „A

1 чная где R — водород или этил, А — группа формулы

ИЛИ

S или их кислотно-аддитивных солей, отличающийся тем, что соединение общей формулы

О

И

СН,СН - СН- NH-- СН- С- ОН

I 1

СООЦ1 (СН ) q

iчн-R> где R< имеет указанное значение, R< — защитная группа-трет-бутилоксикарбонил, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы ны соов

А где А имеет указанное значение, R> — защитная группа, выбранная из низшего алкила с числом атомов углерода от 1 до 4, в присутствии конденсирующего агента с последующим снятием защитных групп омылением и выделением целевого продукта в свободном виде или в виде кислотно-аддитивной соли,