Способ получения оксотиазолидиновых соединений

 

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям и, в частности, к получению оксотиазолидиновых соединений формулы CH<SB POS="POST">2</SB>-Y-CH<SB POS="POST">2</SB>-C(O)-N(R<SP POS="POST">1</SP>), где R<SP POS="POST">1</SP> - группа формулы @ где N=1

M=2

X- -N- или N @

Y- -S @ или - SO<SB POS="POST">2</SB> -, или их солей, которые обладают фармакологическими свойствами. Цель изобретения - разработка способа получения новых соединений, обладающих улучшенной противоамнезиальной активностью. Получение ведут окислением соединения формулы CH<SB POS="POST">2</SB>- S -CH<SB POS="POST">2</SB>-C(O)- N(R<SP POS="POST">1</SP>), где R<SP POS="POST">1</SP> имеет указанное значение.

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИН

„„SU„„1545941

А3 (51) 5 С 07 П 417/06

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТ,Ф

Y о !

R1 где R — группа формулы

go

1 о

1 1!

1 81 где п — целое число 1; ш — цел< е число 2; где R èY имеют указанные значения.

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ

ПРИ fHHT СССР (21) 4027524/23-04 (22) 13.05.86 (31) 8512163 (32) 14.05.85 (33) СВ (46) 23.02.90. Бюл. и 7 (71) Фудзисава фармасьютикал Ко ЛТД (лр) (72) Икуо Уеда и Еусуке Кацура (JP) (53) 547.812.07(088.8) (56) Патент Великобритании Р 2106104, кл. С 07 D 417/06, 1976. (54) СПОСОБ ПОЛУЧГ1ШЧ ОКСОТИАЗОЛИДИНОВЫХ СОЕДИНЕНИЙ (57) Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению оксотиазолидиновых соедиИзобретение относится к способу получения новых соединений окситиаэолидина, а именно к получению новых оксотиазолидиновых соединений обшей формулы ф — сн -(co>„— м х — сй ((:H > (.) 2 неннН ферыуны СН -2-СН -С(0)-N(R,), где R — группа формулы,,©

СИ вЂ” (СО) 1,— 5 Х вЂ” СИ (cH,1 О

О где и 1; m = 2; Х -N- или П лО

Y — S или — SO —, или их солей, которые обладают фармакологическими свойствами. Цель изобретения — разработка способа получения новых соединений, обладающих улучшенной противоамнезиальной активностью. Получение ведут окислением соединения

С

Ю с формулы СН -S-С11, -С(0)-N(Rq), где

R, имеет указанное значение. 1 табл.

О

Х вЂ” -N- или — 11

Э л О

Y --$ или SO являющихся полезными в качестве фармакологических средств, особенно активаторов познавательной способности (мышления) °

Цель изобретения — способ получения новых соединений, обладаюших улучшенной противоамнезиальной активностью, Соединение (I) получают с помошью следуюшего процесса.

1545941

Пример 1. Раствор м-хлорбензойной кислоты (О,84 r) в дихлорметане (15 мл) добавляют каплями к раствору 1-(4-оксо-3-тиазолидинил)5

-ацетил-4-дифенилметилпипера зина (1,45 г) в дихлорметане (15 мл) при о

О С при перемешивании. После выдерживания раствора при перемешивании

2 ч при той же температуре смешива — 10 ют его с насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (30 мл). Органический слой отделяют, промывают водой и высушивают над сульфатом натрия.

Остаток после выпаривания перекри- 15 сталлизовывают из смеси ацетона с метанолом, что дает 4-оксо-3-(дифенилметилпипераэин-1-ил-карбонилметил)—

-тиазолидин-1-оксид в виде бесцветных призм,т.пл. 225-226 С.

ИК (нужоль): 1680, 1650, 1610 см .

ЯМР (дейтерированный хлороформ дейтерированный метанол, d ): 2,23

2,63 (4Н, мультиплет), 3,27 — 3,70 (6Н, мультиплет), 3,80-4,95 (5H, мультиплет) и 7,10-7,53 (IОН, мультипЛет).

Пример 2. Раствор перманганата калия (0,34 г) в воде (3,5 мл) добавляют каплями к раствору 1-(4-ок- 30 со-3-тиаэолидинил)-ацетил-4-дифенилметилпиперазина (0,5 г) в уксусной кислоте (5 мл) при перемешивании в течение 5 мин при 20 С, смесь перемешивают при темпеРатуРе окружающей среды 1 ч ° Полученную смесь промывают водным бисульфитом натрия и экстрагируют хлороформом (IО мп) ° Водный слой экстрагируют хлороформом. Объединенные хлороформные слои промывают 40 водой, высушивают над сульАатом магния и фильтруют. Фильтрат выпаривают в вакууме, что приводит к твердому веществу.

Твердое вещество растворяют в хло- 45

Роформе и подвергают колоночной хроматографии, используя хлороформ для отмывки из адсорбента. фракцию, содержащую целевое соединение, выпаривают в вакууме что дает 4-оксо-3-(41

-дифенилметилпипераэин-I-ил-карбонил)-тиазолидин-l,l-диоксид (0,15 r) в виде бесцветных призм, т.пл. 209

2110 С.

ИК (нужоль): 1675, 1670, 1420 см

ЯМР (дейтерированный хлороформ д ):

2,17-2,55 (4H, мультиплет), 3,2 — 3,7 (4H, мультиплет), 3,78 (2Н, синглет), 4,25 (ЗН, синглет), 4,65 (2ll,синглет) и 6,95-7, 55 (1011, мультиплет).

Н р и м е р 3, Раствор м-хлорнадбенэойной кислоты (0,87 r) в дихлорметане (10 мл) добавляют каплями к раствору 1-(4-оксо-3-тиазолидинил)-ацетил-4-дифенилметилпиперазина (1 г) в дихлорметане (10 мл) при перемешивании в течение 30 мин при

10 С, и смесь перемешивают 5,5 ч при окружающей температуре. К полученной смеси добавляют ?1,N-диметилформамид (20 мл), затем смесь перемешивают всю ночь при той же температуре. Полученную смесь вносят в ледяную воду (100 мл), хлороформ (100 мл) и водный йодид натрия. ХлороАормный слой промывают водным раствором натриевой соли тиосерной кислоты и рассолом, высушивают над сульАатом магния и фильтруют. Фильтрат выпаривают в вакууме, что дает маслообразный остаток. Остаток измельчают до порошкообраэного состояния с эАиром и диазопропиловым эфиром, что дает осадок.

Осадок промывают дииэопропиловым эфиром и высушивают, что дает 4-оксо-3-(4-дифенилметилпиперазин-1-ил-карбонилметил)-тиазолидин-S ?1 -диок1 сид, выражаемый формулой

)

/ X (О, 34 г), т. пл. 161, 5-164 С, ИК (нужоль): 1690, 1675, 1640, 1490, 1480, 1415 см .

ЯМР (дейтерированный хлороформ, J ): 2,45-3,7 (IОН, мультиплет), 3,75 (IН, дублет, Л = 17 Гц), 4 85 (IH, дублет, J = 12 Гц), 5,68 (III, синглет) и 7,1-7,4 (IОН, мультиплет).

Масс-спектр (?1/Z ): 427 (?1 ) .

Предлагаемые целевые соединения (I) являются полезными в качестве фармацевтических средств. Эти средства являются активаторами мынпения, потенциально пригодными для лечения пациентов, страдаюших в связи со старческим возрастом ухудшенной памятью или амнезией. Кроме того, целевые соединения (1) могут оказаться полезными при лечении п,пц ентов, име5 I 54 юших различные степени несп собно— сти воспринимать обучение, Испытание влияния соединения (I) 5941 6

Испытывали следующие соединения по примерам 1-3 соответственно:

35 где А—

40

52,8"

42,7"

32,3

2,5 (II) (III) (Iv) (v) 55 Р <0,05;

P <О 0l. на электроконвульсивную индуцированную током амнезию.

Самцы ddY мышей в возрасте 6 нед, весящие 30-25 г,применялись группами по 20 особей, Оборудование, устраняющее возможность пассивного перехода, состоит из двух отделений V-образной формы одинакового размера (светлого и затемненного), которые разделены падающей дверкой ° Диаметр камеры нижний

4 см, верхний 10 см, высота 10 см, длина 14 см. Светлая камера сконструирована целиком из прозрачной

tUIRcTMBccbl, Ее освещают от источника мощностью 60 Вт, расположенного над камерой на высоте около 10 см. Темная камера сконструирована из пластмассы окрашенной в черный цвет. Пол каждой камеры состоит иэ 24 стерженьков из нержавеющей стали диаметром 2 мм, расположенных на расстоянии 5 мм один от другого. К стерженькам подводят импульсы переменного тока постоянного напряжении, вызывающие шок воздействием на лапки.

Животное подвергают тренировочной обработке путем помещения в светлую камеру. Животное приручают 30 с и открывают падающую дверку. Как только животное поместит все 4 лапки на ре1 щетку на полу темной камеры, падаюшую дверку опускают и после этого прила1гают шоковое воздействие напряжением

60 Вт на 3 с. Дверку снова открывакт и перемещают животное обратно в светлую камеру. Тотчас же после достижения пассивного устранения ответной реакции через уши производят электроконвульсивный ток, после чего вводят дозировку испытуемого соединения путем приема через рот. Испытуемое соединение, суспендированное в 0,5Хном растворе метилцеллюлозы, вводят также за 1 ч до испытания. Животное вводят снова через 24 ч с применением той же самой процедуры за исключением шокового воздействия, Измеряют латентность животного в отношении прохождения через темную камеру.

Если животное не делает поступательного шага на протяжении темной камеры в течение 300 с, опыт принимали как прошедший установленный срок. (III)

CH ÑON - и 1

О

S -.о о

сн,сом сн а также известное соединение

$ о . х сг, N ()

gg ) N 2HC1

В таблице показан результат. испытаний в виде активности против амнезии (процент выздоровления).

Противоамнезиальную активность подсчитывают по следующей формуле:

С вЂ” В

X выздоровления = х 100, длительность задерживания необработанных групп, с; длительность задерживания групп, обработанных электроконвульсивным током, с; длительность задерживания групп, обработанных электроконвульсивным током испытуемым соединением, с.

Испытуемое соеди- Процент выздоровнение при дозе ления

10 мг/кг

1 545941

Целевое соединение (I) обычно .можно вводить с лечебной целью теплокровным животным, включая человекЛ, при пребывании в форме обычной фармацев—

5 тической композиции, такой как капсула, микрокапсула, таблетка, гранула, порошок, лепешка, сироп, аэрозоль, ингаляция, раствор, инъекция, суспензия, эмульсия, суппозйторий, мазь, притирание и тому подобное.

Фармацевтическая композиция может содержать различные органические или неорганические материалы-носители, обычно употребляемые с фармацевтической целью. Примерами служат индифферентная среда для лекарственной композиции (например, сахароза, тростниковый сахар, маннит, сорбит, лактоэа, 20 глюкоза, целлюлоза, тальк, фосфат кальция, карбонат кальция и т.д.); свяэуюшее средство (целлюлоза, метилцеллюлоза, оксинропилцеллюлоза, полипропилпирролидон, желатин, аравийская 25 камедь, гуммиарабок, сенегальская камедь, полиэтиленгликоль, сахароза, TpocTHHKoBbIA сахар, крахмал и т.д.); рассеивающее и распределяюшее средство (например, крахмал, карбоксиметил- gp целлюлоза, кальциевая соль карбоксиметилцеллюлозы, оксипропил — производное крахмала, натрийгликоль — крахмал, бикарбонат натрия, фосфат кальция, цитрат кальция и т.д.); смазываюшее средство (например, стеарат магния, тальк, натрий лаурилсульфат и т.д.); ароматизируюшее и улучшаюшее вКус средства (например, лимонная кислота, ментол, глицин, порошкообраэный высушенный апельсин и т.д.); консервирующее средство (бензоат натрия, бисульфит натрия, метил- и пропилпроизводные парааминобензойной кислоты); стабилизатор (лимонная кислота, лимон- 5 но-кислый натрий, уксусная кислота и т,д.); суспендируюшЬе средство (например, метилцеллюлоза, поливинилпирролидон, стеарат алюминия и т.д.); диспергируюшее средство, водное разбавляющее средство (например, вода); об— разуюшее основу воскообразное вешество (например, масло какао, полиэтиленгликоль, белый вазелин и т.д,). ние.

Ф о р м у л а и э о б р е т е н и я

Способ получения оксотиазолидиновых соединений обшей формулы

О !

81 где R представляет собой группу фор1 лы в которой и = 1;

m = 2;

Х вЂ” -N- или

Y — -S- или о т л и ч а ю ш и и с соединение формулы

-SO, я тем, что

$ о

1 1 где Е имеет укаэанные значения, 1 подвергают окислению.

Дозировка активного ингредиента надлежит изменению в зависимости от различных факторов, таких как вес и/или возраст пациента, характер пути введения с лечебной целью. Обычно эффективную дозу выбирают в пределах приблизительно 2-1000 мг/сут при приеме через рот, около 1-250 мг/сут для внутримышечной или внутривенной инъекции.

Указанное общее суточное количество можпо давать пациенту отдельными частями, с промежутками 6-12 ч в сутки. Предпочтительная единичная доза рассматриваемого активного ингредиента може г находиться, например, в приблизительном интервале 1-300 мг для 1 таблетки или капсулы, 1-250 мг на 1 ампулу.

Как видно иэ таблицы предлагаемые . соединения показывают больший процент выздоровления, чем известное соедине