3-децоксикарбонилметил-4-метил-5- @ -гидроксиэтилтиазолий хлорид или 3-децоксикарбонилметил-4-метилтиазолий хлорид, угнетающие нервно-мышечную передачу и обладающие транквилизирующей активностью
! 5>1»2»: ) ii ии в хОлОди лы1ика, ГlаспР чеl О сме(зина!с с 60 Mл ацетона. Г!рОдукT 01
1.пл. 103,5-104,15 С. Гlапу !енный 3-децоксиклрбонилметил-4-метил-5- Р -(идроксиэтиптиазолий xrlорид являe1ся кристалли IåñKLI-> бесцветным соединением, (Ipl1 комнатной температуре растворимым в voäå, метаноле и,":-,— ноле, не растворимым в ацетоне, э»1>и()(>, бенэоле.
Состав и строение 3-j(el(o!
lnLc)IeiIO g,. C 56 89 H 8,5(r: Cl Г>> 3Л. К(3 71 58"?q
С и (I q:> C IN 03S.
BbIc>E cлен0 " . C. 57 )0 Н 8 53; ("(9.38
N 3,71; S 8,48.
ИК-спекгр: l С;-о 1725 см
-1
Сг(ектр П(>»1Р, )> : иротонь: децильного остатка проявляются н ниде триплетон при
0.83 м.д. (ЗГI, С(!3) и 4,19 rl.д. (2Н, ОСН ): мультиплетов при 1,62 м,д. (2H, СН2С(IB) и
1,24 м.д. (14Н, (СН2)1); npn) 01:,ы метил»наной (руг>пы н 3-положении тиазолиеваго цикла проявляются н виде ciliir»!»rB ири 5, 18 r.i.jb (2 (-I, С Н р С О О); r l p 01 c i! bl 1» Г ил ь((о и г р у(! и ы >3
4-положении тилзолиено;а ц;тклл ирояе lsi-! отся н ниде с(1нг»тета при 2, 1111.д. (ÇI I, CI131;
rIporoIIbI Л -гидрзксиэгт!Лы!ога Ber!еcriire»1я в .>-ПОЛОЖ»нl!L1 1илзОЛИ»Г?ОГÎ цilK»IB пр0 я н л я >от с я и р и 3. 07 м, д, I 2 I- f, C (I-(> С (l > C1 I I) и
3,76 м.д, (2(I, СН)С(-(>О(); с Ir!IB»? арама(11(ЕСКОГО IIPoiollc1 Н 2-II(b 0;I;»IIL; A тпаЗОПИЯ проявляется ири 9,98 м.д. (1Н).
Г1 р и м е р 2, Получе.?ие 3-дацаксиклрбанилмети)1-1-метилти-)зо !LIB ?»Ioplirl"-, (сас.—
jgiAI Смесь 1,98 г (0,02 мо»!Ь) 4- -1»TLIBTL1BB>oë;I, 9,39 г (0,04 моль) дециланз о эфира монохлоруксусной кислоты н 5 мл диметилформлмида нагрева(ст 8 ч ),pl1 105-1i 15 C;. Релкционну1о массу останля?от на сутки для кристаллизации в холоди»?ьиттке, после чего смешивают с 30 мл ацетона. Продукт отфильтровывают, промывают ацетоном, эфирам. Выход 2,23 r (33,5,(,). После кристаллизации из диметилфармлм!1дл т.пл, 1 18 120 C, (c pB:1ложеиие(и). Получен .(ый 3<-децоксикарбанилметил-4-метилтиазолийт хлорид является кристаллическим бесцвегным соединением, (lpL1 комнатной температуре растворимым н воде, мРтанОле и этлноле, не растворимым н ацетоне. эфире, 6»!!Boric. СОстав и cTpoeIIL?e 3-децоксикарбониг;— метил-1-метилтиазОлий хпоридB подтверж",:1 c. 1 С $1 j1 B I I I b! )A 11 э Л (, r A () -! 1 > I 0 I, );i !1 а Л и 3 л, l4 ) . - И »Л(сrlекlра(.копии. (1лйде iio. /,. C: 7, 8, !! 8,30 N 4.08; S 1!) Гг. (.? С ii->I-1ãBCII .;О;S. (ь(»ис па!>,,!> ; 57 55 Н 8 45 CI 10 62 l,19; S 9,60 ИК cri»K Г(з. 1 c =—., ;з >8 .6 см СГ(»K(р (! Г.»1Р, (> ирс . Он I I де(I,L>/Ibíа: О зстатка ироявлятотся г. ниде триилетов при 0 83 м.д, (ЗН, СНз) 1 4,20 м,д. (2(1 С СН)); ,тульгиплетон ири 1.64 м д. (2Н, СН;СНз) и 1,24 м.д. (14Н, (CI fð)-;, ; ир(зтоны м»тилeiтo)ой группы в 3-ио>" ож» !Ии тилзапиевого 111клл проявля1отся г, ни)>е синглета !?ри 5.48 .1.ä. (2Н, С I>CC?C1), и;;Огонь I lе(liпь. о?. rpуr? .!cI н 4 Гlап(i« I. .00òl2ercreeI?I о ирli 0.07 м.д. (1II) 7,94 м,д. (1Н). ИК-спектры((оных соединении сняты на приборе LII<-20 B тлб;Ie!KBK К(>Г; сгт»ктры ОГ;,— !, I I А1 Р сня Гы нл имп1 .) ьсilc 1 с1)у>) ье-с(1(к Граr1»Tpe БГ(!(<»г йlР-200 (200 i".IÃö) и C:()зО(Э, н?!утре Irий стлндлр r ((."ДС. П р и м е n,f ?>1!Ic!1» cL,I- и»-рн;!О-)11, >1>Рч-! i()L1 и е> РОДЛ;1(A »Kспер .1мс .П1 проE?адl1л(" i! 2 изОчирс ! )лнных ие;?н.lo-мышечных препарат;)х ((?. 1вс(11л(ЯСО., — >0.BBI((?>I!IS) ля-ушкт:. НервнсIAÛ (E>» I Н i:I i! И (>»! I?Ä f) Лт Ы > 1 0K1»ii(BIЛ И Н Н;2 >i 10 IKУ абьемом 7 )1»I LI ",мы()апи модифицированным раствор(зм Рин; с.f)B следу;ои(его саста>?л, ммоль/п: (х(лС1 16 0; r,CI 2,5: СаС(1-, 0,5, >>1(1С4 4,0. С помо(ць(О (1()НСОз доводят рН раствора до 7,2 — 7.3. Скорость TOKB раствора наставляет 7 мл/мин Двигательный нерв 1 ()аэдРлжлпи "-»ieкTPL1>4 45 лпплици ронлли на:iepni,î-мь(шечный п репарат в гечание 10-15 мин. Испытания проводили ири комнатной температуре. Для оценки влияния испытуемых соединений нл нервно-мышечную передачу с по з 0 мо(ць>и с екля нных микроэлектродов, :?лпо»п »нных 2.5 M КС., отводили иота(циал покоя мышечных BoïîKОн, потеHöèBëbl концегой пластинки (ПКП), ми(тиатк)рные по"еiiöèллы концанОи плас1ИIIKL1 (МПКП). указанные пааамегры регистрировали не>- Г, ред ап(тликлцией испытуемого соединения, то время его аппликации и последующего спмывания модифицированным раствором 1 инГРра. Квантавь(й сосТВВ Г!КП Оце(4(> вали по от (оше! И(о Сп(.д!I ".:: " г л(>(т к<3к I и -- ., Где Г I ко",(!ест вo пDD/!bП и ВБЛРННЫХ СТ(ИМ)/. КОЛИ (ЕСТБО (3Ц(1ЯДР— ни Й П 1< Г!. ПОЛ Чч е !>l,j!" II !If> o О() ра ГЗЯТЬ) Влл И 5 CTB ГИСТИЧЕСYf(. Бызь(вае 10(3 3 Г 1,0 . . ика1)Гзо!) 1Л (,p тИЛ-4-МC) ИЛ-5- !/) -irtдрOКСИЗтИЛтпа30ЛИЕМ х л о р и до м и,") -де ц о к с 4 к я р б о н и л 110 т и л-4метилтиазолие(1 хл()ридо/)1 B конц нтра- .0 Б J,è)4 сООтветств()j I110 1 !) 1 1 и !1 1 в ) 10 -1 !й мс-,ь/.(сlа истически достоБ е р н О е (l,), 05,! ". м Р н (, 1) <н, и(. B 4 ö /) (1 T)/ j(( к н а н т 0 Б 01 0 с 0 c j B B;l !!< 1, ч а с т 0 Г ы (ч(П ., I 3 с ВиД()тел ьствyo i О бО "," 3! 10.-)х<е> н и Ом ):.: (T B i0 I ц е i 1 Б /I и в (и и и с c I 1- I-- .. l е" e с и t.) p t f 3 и /, 4> 4-(4ЕтИЛ-5- rt -! (;;.СП,! C,1;jj!I,. ИЛБОЛИЕК1 ХЛ О Dl! Дом i1,1 i! r. . >l )! Ir) > 4 е Л) li а ЗОЛ:10М > и Х Л О !)11Д 0 М, К 0 т Г !); ; /I! 1I С I, !! 1; О! l 1 1 Ñ н т („а>!:, 4 и Х и ! 0 j30л! >/ f рB ; j(":. 1) (с (а t,)ст!1";. 1 к:,1 ji!iСто()РРНПР Ч1<)РН,>„); (>():.;.(.1 1(-И ...1-(,(: K:,;jl )0roro Docò )BB ) ) <П, с)0: t.i I,À . lК! !, c 1, та(3 ); Стмь(вя(-,)е исj) 1 .".)ы,,;;.;",:;.)не,<ип r f Q В 0)кд () Е Т С(1 В, СС i 1 . (r j, ; )!! <: j ) 1 С,< СД Н С Г 0 () 0 Б (( 3()огг сгстя()л П!;П, частоты МП!/П 6с,,:.с/((:дсв(),())ь(е тиа,()j;f;— Р!! BI(! СОЛ И < ()/iè<) ICТ: I а П !ТЕ 11!1Я ) !)iОKОЛ 1)(! (() (Ч, i! r» Р<1 )>) ! ":,и >! 1 Об()/!30 1, "!)С;;: /(! ((0. Г r(>С i Q "" (!! ыx сOед! j lå !i!4!1 1)с,",; .(!, :с(i !0 с Г10()i !1ðñ I I 0 С Г D0KC(131 t>tЛТ <)3 r .t I j,rl 1 l l > /1 >! О< (11 бо пил (И ) 11 (40 /!l:, 1< 3 l!1.1 K0ttЦ(>!l) (З<)li 1(t Г;;; l < „BBr !0 ! 0 1 35 ;1 I0 !1 1 10 — I! i jli.r (;, Я, -1 .Е>)31ч! > 4-(ИЕТ)1/,3- r. : i j)C С,; -)-;:. i j Ия>-,С 1 <1(", у П;1Р!.11) И < — 0(3 (1 3И,;-/-)-;,1 (,Л !I 31,/((.1!., XB01) ;;. jl!1blIr= Б KQr 1.;Е i i) ) i!1 i l l) /4С1ПI 1. П р l i м (. р . с я 1 к Б: . л .1 3 и р ч 0 (((и с с р о, 4СТБЯ, -)3/1 ) I B КОЛ (: Г!1 )(>С К у>)0 ПС ИХОТрОП Н Ч!О актив! (0cT! )13) (
Г!О м<зтсди:-;Р () i к, (>i iQBÎ по/1 в !13чч<3>пи Д <3 И Г 3 Г (!! i b! f 11/)О Л,; < I i B! : С 1, Я (а Л И 3 и, 3)! l П О В Е— дев ив кi.1BOTI I ых )t,jl "K. i, i ä", ;,)ат! Ic!". Г1 "0(ця/ ) Y.ÃD! (3<33 )D/) I I i i i (, () i I B l)l oс i - б(>/! «е м еЛ К И): К B>B jr> 0B тОБ, я центре xoio;. ых (,.> еетсл oiB!.:Dci "е (HoDKB). ПО кОл(",!Гс) Б персГ()вен!i!.Ix ".;(3я, ".— РатОВ ОПОЕДЕЛВЛ)-: ГОР.(-.3ОН) БЛ,1 )п0 )f3!1l ател ь ())/)О (ÇKTt!B tl oc 1 ь, Я и 0 Бис>п". и ОД!I r! i и (3 I (а зад!«)е /IB 1b! -- Берти <аль: ч) о. Г!о коли fo! !By (збс/ . едо:1Я и ((I>(х ОтГ . ;:,.! с-i, Й (1 3 у на/i!i l i(c, )<,((Г)Бятельнук) давтельность (HQIjKoobill ре<(>ЛГкс1. ПО TFс") зpëез<>н 11е на cpi I< (;f1pPj)ÐËr" Ë(1 К0 I!1" FC R0 bitl)P! ПОДНВ В: !1ХСВ I 3 НИХКНЕГО ОСBlo)Ц(-P!jXОГО Отоска В БЕРХни(4 за Ге и! ейный по мелкой сетке. уKpеплoH )ОГ>) 00д y(-лом; и )(е)(j рал(.!(Оe (4)лорелаксянT(tî=-. /)е(ЗСтрио БЕгцЕСт В !(Зччали по количест.в)1,1 !)!op,", Н1-- уд<зр)(<ав)ц(ихс5) Н;3 BDBD!IB!Ît(IC! С.Е-П;КНР ЛИЯМРТРОМ? СМ () () и c (. 0 (3 о с т и 5 О б) / 1 1 (1 !, Протl1oсс, доро I,Се 1;Р()cтв!(е и3ччаjiи (jO )ТЛГОНИЗМ) С КОР-13>РЛС!... (rB а )ЕК;rej)i- О(" I;jOi r СП„ ЗЕД - Л.(ЛИ 100СГ 01ОЛЕ:0!1 Ч"BC)о и Т C 1 Ь I 0 С 1 1 К 3. е K (! 11 i е К О "1) Т 0 )/, <". ) Я К х< е ! 1 3„)<:Л!1 -:(-РЕ(С;1oliO ПС(;Е; Е)(4Р i)BÐbl (,Р(,(( и ри ра g "r I)B,Kp li <2T! ()B и ьнг111 с! Гilе(. 3 ., T DB It K B .. 1!13;1!зу ("(цем Де(4сге,i" (р . -Бр 103 судили так)ке по из(ие(они!0 ректальllO(1 тс!4пературь(, I .3()eIj\1p f>, > :1<< п>п PKTp()T Сх С, B TDO! 1 Г1., 1 1 (10 И" "ПО fr r",ССТ 1 П TPНЦ ">-":т)- Bbl -(- :а Ньр1 l P!:СЯ! ЯЛОМ СОН. (1 ГB IЗ(Г Г iH )PC Klt Я К РЬ1-!.(Х Л!1 l>СCМВ;i IC)r(i!.>r!4K1n а(их (10,0/!1> K ПQCr„-.. B(3!=;l=i>!1:::..(.— )(),Р1 I B (>(. (>! )Б) (зл ь ) .. Р 1а, ) Гз(>ен, . B 3/) х< 1 НИ;((41,;. (;/)- 1-Мз) ИЛ-, -, ; -, l:,-рО(,„:,,Зти ) t <;;:О/1!1!1 > х/10(зид и.",-дс: QKc)4касбс.-",. 1- j)Р B !ьl-4-! -.1.".",T! .а30)!;!1 X 10()д 00/ а, Я10Т 10а 1кр 1(13! j ól(lir.,)rt-tl1 ПРИ,< Е; СТГГ!!1 / bа! IH l. Х CC" 1«Г -trill !1,., 1Г))ГЯтельнус BKT! Bjjpc Tb;:,! D!1<, пи >Bo -. !to" с< як ции (но(зковы" D(!<(. BDKÑI (см. ". абл.. 1. У атих СОРД!1НЕН(1", ВЬ! РЯХ M)10 Села(сан ) )се д<еи . Ij!""е, чг<ел>1 1енис iсpora болевои ччвствиioj)b ости и с -;ихксн е аГрессив!)Ости. Под Б/! : <)ние(4 3 /:0öîêñ! к" (- > бонил;4ет.,л-4-мет,1л-5- 3 -гидрокс! Г, лтиа— 3ОЛ((>1 ХЛОрпда СНИяаС-,СВ тРМПЕрЗт, !.Я )Е iп) УЕ(4 Ботtt bl < Ву!0Т так)хе дяннь е о пролс()ill; pil,:;: гексеналозого сна и Брс 4Р .;.-Лсь ..:,: вотнь,:< (сi- табл,4) 1547287 у«effffl Ie данные свидетельгтвуюг о высокой би«3логической активности как средств, эф фективно угнетаю«цих «ервно-мыц ечную передачу, и являются перспективными для применения в медицине. Таблица 1 Действие 3-децоксикарбонилметил -4 - метил -5- Р гидроксиэтилтиазолия хлорида (ДМГТ ), 3 — децоксикарбонилметил - 4 — мстилтиазолия хлорида (ДМТ1, 3 — бензил - 4 - метил — 5- /3- гидроксиэтилтиазолия; лорида (БМГТ ) и 3 — бензил — 4 — метилтиазолия хлорида (БМТ) на ампли«уду и квантовый состав ПКП, частоTy МПКП Концентрация Относительная 7 Относительн Вещест«3а. амп л итуда . «КП !, квантовый Г моль / л (за 100,: при-, ста«э ПКП (за нят контроль), I 100 /, при! ят ;4 OI-ITgОOЛЬ,, % 60 I 73 9 11 0 0 тельн МПК, (за 100;4 пр! :нят контроль во 0 о 1 82 -7 3" 1 10" 1 10 1 10 105 « 14 100! 103 90* 1 10 Статистически недостоверные измене.Iия, Таблица 2 Влияние 3 - децоксикарбонилметил - 4 - метилтиазолия хлорида (ДМТ ), 3 — децоксикарбонилметил -4- метил - 5-P - гидроксиэтилтиазолия хлорида (ДМГТ), 3 - бензил -4 - метилтиазолия хлорида (ЬМТ) и 3 — бензил — 4 — метил - 5-Pi — гидроксиэтилтиазолия хлорида (БМГТ) f«a двигательну«о и рефлекторную активность за, Колич / кг живо Тест " Залеза ние на с Открытое поле ..Т верти к,«ль «: ориэон «норков ная ак: тальная ак-; рефлекс ! ! ТИВНОСТЬ, Я) «IISI-!OCT«*, !() 100,0 100,0 48,0 16,7 100,0 100,0 9,2 3-Децо ксика рбо н ил о метил-4-мет ил-5-гидроксиэтилтиазолий хлорид и 3-децоксикарбонилметил-4-метилтиазолий хлорид удлиняют время наступления клини«вских и тонических судорог, вызываемых коразо- 5 лом, Кроме того, 3-децоксикарбонилметил4-метил-5- /3 -гидро ксиэтил тиазолий хлорид обладает заьцитным действием к кораэолу (см. табл,4). По всем исследуемым тестам 3-децоксикар- 10 бонилметил-4-метил-5- j3-гидраксиэтилтиазолий хлорид и 3-децоксикарбонилметил-4-метил гиазолий хлорид г«ревосходят аналоги по химической структуре, 3-бензил-4-метилтиазолий хлорид и 3бензил-4-метил-5- /3-гидроксиэтилтиазолий хло- 15 рид, !«е проявля«ощие транквилизирующих свойств. Таким образом, полученные соединения уг««етают нерв««о-мышечную передачу, действуют при этом D концентрациях, на 2-3 20 порядка более низких, чем аналоги, проявляют транквилизирующие свойства. ПолФормула изобретения 3-Децоксикарбонилметил-4-метил-5Р -гидроксиэтилтиазолий хлорид или 3-децоксикарбонилметил-4-метилтиазолий хлорид общей формулы СН О «.,, Ц сн И Л 5 В где К -- гидроксиэтилгруппа или атом водорода угнетгно«цие нервно-мышечную передачу и обладаю цие транкг«илизирующей активно с ь:о. 1-,4-,;67 ПрОдО 4>l, 414е табл.2 Доза, мг/кг (, ж оединение ртикаль I 4ая аК17,1 171,4 185,7 66 7 Статистически недостоверные данные. Таблица 3 Влияние 3 — децоксикарбонилметил — 4 — метилтиазолия хлорида (ДМТ),3 - децоксикарбонилметил - 4 - метил - 5 — /3- гидроксиэтилтиазолия хл орида (ДМ ГТ ), 3 - бен зил — 4метилтиазолия хлорида (БМТ) и 3 - бензил - 4 метил — 5- /3- гидооксизтилтиазолия хлорида (БМГТ) на другие тесты психотропной активности Порог бо- Агре левой ное Кол ичест- Гип во животных кг дени * Статистически недостоверные данные. Таб. и4! а 4 Влияние 3 — де4гоксикарбонилметил — 4 - метилтиазолий хлорида (ДМТ),3 - децо4- с;.карбонилметил — 4 — метил — 5- /)- гидроксиэтилтиазолий хлорид". (ДМГТ ), 3 — бензил - 4метилтиазолий хлорида (БМТ) и 3 — бензил — 4 — метил - 5- /3- гидрокси этилтиазолий хлорида(БМГТ) на эффекты коразола и гексанала, а также их острая токсичность оза, /кг * Обозначены статистически недостоверные данные. * Обозначены данные для 50; животных, так как остальные 50 / животных выжили, ДМГТ БМГ 6МГТ 5 25 б 6 б 6 б вность,, I 180,2 165,2* ткрытое поле арест гооизон- норковый " Залез тальная ак- рефлекс,, ние на тив ность, $ 4 ку О(100 40, 40, 100, 100, 
