Способ получения n-[2-(4-фторфенил)-1-метил]-этил-n-метил-n- пропиниламина в виде рацемата, или его l-изомера, или его солей

 

Изобретение касается аминов, в частности способа получения N-[2-(4-фторфенил)-1-метил]-этил-N-метил-N-пропиниламина в виде рацемата, или его L-изомера, или его солей, обладающих антидепрессивным действием и ингибирующих поглощение биогенных аминов, что может быть использовано в медицине. Цель - создание новых более активных соединений указанного класса. Синтез ведут реакцией фенилизопропильного производного общей формулы X-CH(CH<SB POS="POST">3</SB>)-CH<SB POS="POST">2</SB>-C=CH-CH=CY-CH=CH, где X - галоид, тозилат

Y- фтор, NO<SB POS="POST">2</SB>, с амином общей формулы HNR<SB POS="POST">1</SB>R<SB POS="POST">2</SB>, где R<SB POS="POST">1</SB>=-CH<SB POS="POST">2</SB>-C=CH, водород

R<SB POS="POST">2</SB> - фтор, метил. В случае, если R<SB POS="POST">1</SB>-H, полученный продукт обрабатывают HC=C-CH<SB POS="POST">2</SB>, BR, в случае, если Y-NO<SB POS="POST">2</SB>, продукт восстанавливают и затем полученное аминопроизводное диазотируют в среде фторборной кислоты с последующим разложением диазонийфторбората хлоридом меди. Целевой продукт выделяют в виде рацемата, L-изомера или его соли. Новые соединения являются селективными ингибиторами МАО-В-типа (фермент моноаминоксидаза), ингибируют поглощение катехоламинов и косвенно действующих моноаминов (например, тирамина) и защищают нейроны от эндогенно (6-ОНДА) и экзогенно (МРТР) селективно действующих токсинов при токсичности ЛД<SB POS="POST">50</SB>=60-64 мг/кг. 5 табл.

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К IlATEHT Ó

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

ПО ИЗОбРЕТЕНИЯМ И ОТНРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР (21) 4027666/23-04 (62) 40)5073/23-04 (86) НЦ 85/000)5 (3!.05.85) (22) 16.06.86 (23) 30. 01,86 (31) 2) 24/84 (32) 31, 05. 84 (33) HU (46) 07.03. 90. Бюл. № 9 (71) Хиноин Дьедьсер еш Ведьесети Термекек Дьяра РТ (НП) (72) Золтан Эчери, Йожеф Кнолл, Ева Шомфаи,Золтан Терек, Ева Синньеи и Карой Можолич (НП) (53) 547,253.07 (088,8) (56) Патент !)!вейцарии № 524568, кл. С 07 С 87/28, опублик, 1972, Патент США ¹ 3485874, кл. 260-570-8, опублик. 1969. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ))-(2-(4-ФТОРФЕНИЛ)-1-МЕТИЛ1-ЭТИЛ-И-МЕТИЛ-И-ПРОПИНИЛАМИНА В ВИДЕ РАЦЕМАТА, ИЛИ ЕГО

L-È3OÌÊÐÀ, ИЛИ ЕГО СОЛЕЙ (57) Изобретение касается аминов, в частности способа получения N-(2(4-фторфенил)-1-метил)-этил-N-метилН-пропиниламина в виде рацемата, ипи его L-изомера, или его солей, обладающих антидепрессивным действием и ингибирующих поглощение биогенИзобретение относится к способу получения нового соединения N †)2(4-фторфенил )-1-метил)-этил-N-метилN-пропиниламина (П@@) и его солей, которые получают в форме рацемата или оптически †активно изомера,обла„„SU„„! 549477 А 3 (51)5 С 07 С 2) )/27, 209/24//

А 6! К 3!/)35 ных аминов, что может быть использовано в медицине. Цель — создание новых более активных соединений указанного класса, Синтез ведут реакцией фенилизопропильного производного общей формулы

Х-CH(CHg)-СН2-ССН-CH--CY-CH- -CH ! где Х вЂ” галоид,тозилат;7 — фтор.NÎ с амином общей формулы HNR, R), где R < — -СН -С=СН, водород; 8 — фтор, метил. В случае, если B< — Н, полученный продукт обрабатывают НС = С вЂ” СН Вг, в случае, если У. — NO, продукт восстанавливают и затем полученное аминопроизводное диазотируют в среде фторборной кислоты с последующим разложением диазонийфторбората хлоридом Мр ди. Целевой продукт выделяют в виде рацемата, L-изомера или его соли.Новые соединения являются селективными ингибиторами MAO-В-типа (фермент моноаминоксидаза), ингибируют поглощение катехоламинов и косвенно действующих моноаминов (например, тирамина) и защищают нейроны от эндогенно (6-0HDA) и экзогенно (МРТР) селективно действующих токсинов при токсичности ЛД о = 60-64 мг/кг. 4 табл. дают антидепрессивным действием, являясь при этом ингибитором поглощения биогенных аминов, и в силу указанных свойств, могут найти применение в медицине.

1549477

Цель изобретения — выявление в ряду N-фенилизопропилалкиламинов новых соединений, обладающих более высокой антидепрессантной активностью в соче5 танин с избирательным ингибирующим

MA0 — В эффект действием.

Пример 1. В запаянной трубке в течение 5 ч нагревают 1,72 r 1-(4фторфенил)-2-хлорпропана и 1,4 r Nметил-пропаргиламина. Реакционную смесь растворяют в 30%-ном водном этаноле, содержащем хлористоводородную кислоту, и выпаривают, Из остатка получают 0,35 г хлоргидрата (+)И-метил-N-(2-пропинил) — (2-(4-фторфенил)-1-метил -этиламина, Т.пл, 130-132 С.

Пример 2. 8,6 r (О 05 моль)

1-(4-фторфенил)-2-хлорпропана и 25 мл 20

25Х-ного метиламина приводят во взаимодечствие в герметичной трубке в течение 5 ч при 70-80 С, Смесь охлаждают, подщелачивают и экстрагируют бензолом. Соединенную органическую 25 фазу высушивают, фильтруют и выпаривают. Остаток перегоняют в вакууме.

4,6 г полученного таким образом () -N-ме тил- (2- (4-.ф торф енил ) -1".ìeòèël— этиламина (т,кип. 87-90 С, 10 мм рт,ст., n = 1,4920) . растворяют в

48 мп ацетона, куда добавлено

25,28 r (0,19 моль) карбоната калия, затем добавляют по каплям при перемешивании 4,0 г (0,034 моль) дистиллированного пропаргилбромида, Реак- .

35 ционную смесь перемешивают в течение

3,5 ч при 55 С, затем охлаждают и фильтруют, промывают ацетоном и . фильтрат выпаривают, Остаток перегоняют в вакууме, Таким образом получают 3„15-(Ф)N-метил-N-пропинил-12-(4-фторфенил)1-метил)-этиламина. Т.кип, 120—

122 С, 10 I рт.cT °, n> = 1,5050.

ПримерЗ, 834г (0,03моль)

1-(4-фто рфенил ) -2-пропил-п-толуолсульфоната и 8,26 r N-пропаргиламина приводят во взаимодействие в герметичной трубке в течение 5 ч при

1 10 С, Смесь растворяют в бензоле, затем экстрагируют водным раствором соляной кислоты. Водный слой подщелачивают, экстрагируют бензолом, сушат, фильтруют и выпаривают, Оста55 ток перегоняют в вакууме.

2,65 r полученного таким образом (3 ) -N-пропинил- (2- (4-фторфенил ) -1метил1-этиламина (т,кип. 117-126 С. о

3 мм рт,ст., п = l 5072) растворяют в 1б мп ацетона, куда добавлено

2,65 r метилиодида, Смесь нагревают с обратным холодильником 2 ч, затем фильтруют и выпаривают, Остаток растворяют в 1 OX-ном растворе соляной кислоты, осветляют и фильтруют,фипьтрат подщелачивают и экстрагируют толуолом. После сушки толуоловый раствор подкисляют этанольным раствором соляной кислоты, Выпавший в осадок продукт отфильтровывают и высушивают. Таким образом получают 2,1 r хлористоводородного (+) -N-метил-Nпропинил-f2-(4-фторфенил)-1-ме тил1— этиламина, т.пл, 131-133 С.

Пример 4. 16,72 r (0,1 моль) (" ) -N-метил-(2-(4-фторфенил ) -1-Mevm)-этиламина, полученного по способу, описанному в примере 2, приводят во взаимодействие с 7,5 r (0,05 моль) Р-винной кислоты,растворенной в I 4 мл воды, и 5 г (0,05 моль) 37Х-ной соляной кислоты в течение 5 ч при 0-5 С. Выделиво шуюся соль отфильтровывают и промывают водой.

10 г (0,028 моль) из 13,9 г полученного т аким образ ом дигидрат а (+) -И-метил- (2-(4-фторфенил )-1-метил)-этиламингемитартрата (т.пл.

88-91 С) растворяют в воде, подщелачивают и экстрагируют дихлорметаном. Органический слой высушивают, фильтруют и выпаривают, Остаток растворяют с 60 мл ацетона, затем добавляют 22,5 г (0,16 моль) карбоната калия, после чего приливают по каплям при перемешиванни 60Х-ный толуоловый раствор 5,96 г пропаргилбромида. Реакционную смесь перемешивают в течение 3 ч, затем фильтруют и выпаривают. Остаток растворяют в толуоле и экстрагируют 10Х-ным раствором соляной кислоты, Водный экстракт подщелачивают и экстрагируют толуолом, После сушки толуоловый раствор подкисляют до рН 3 31Х-ным этанольным раствором соляной кислоты. Продукт отфильтровывают,промывают ацетоном и сушат, Таким образом получают 2,0 r хлористоводородного (+ +)-N-метил-И вЂ” пропинил- (2- (4-ф торф е нил ) -1 -ме тнл1этиламина. Т,пл, 168-170 С, Ы

10,89 (вода, с = 2,5).

Пример 5. !6,77 г (0,05 моль)

1-4- нитр офенил-2-пропил-п-толуол5 154947 сульфоната приводят во взаимодействие с 7 r (О,! моль) N-метилпропиниламина в герметичной трубке в течение 5 ч при 70-80 С, После охлаждения реакционную смесь растворяют в

30 -ном этанольном растворе соляной кислоты и выпаривают. Остаток многократно кристаллизуют из этанола, 5 r (0,018 моль) из 6,7 г получен- !0 ного таким образом хлористоводородного N-метил-N-пропинил — (2-(4-и-аминофенил)-!-метил) -этиламина (т.пл.

164-167 С) растворяют в смеси )О мл воды и 3 мл концентрированной соляной кислоты, после чего добавляют

4,7 г цинковой пыли. Реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч при

75 С. Затем раствор подщелачивают и экстрагируют бензолом. Органический слой высушивают и фильтруют, затем выпаривают. Таким образом получают 5 г неочищенного ()-N-метил-N †пропинил(2-(4-аминофенил)-1-метил) — этиламина, который диазотируют в среде фторбор- 25 ной кислоты. Полученный таким образом диазонийфторборат разлагают хлори)дом меди (Т) при 80 Г. Получают (2)N-метил-N-пропинил-(2-(4-фторфенил)1-метил) этиламин, Смесь подщелачива- 30 ют и экстрагируют бензолом, Органический слой высушивают„фильтруют и выпаривают, Остаток дистиллируют в вакууме.

Таким образом получают 1,7 г (+)—

N-метил-И-пропинил- (2- (4-фторфенил)—

1-метил)-этиламина. Т. кип ° ) 20

122 С, 12 мм рт.ст.,п = 1,5054.

Пример 6, 8 28 г (О 0495 моля) (+)-))-метил- P-(4 — фторфенил )-1— метил-N) — этиламина растворяют в 45 мл толуола. К полученному раствору добавляют О, 078 r б ензилтриэ тиламмонийхлорида и параллельно добавляют

6,48 r (0,0545 моля) бромистого пропаргила и при перемешивании в течении 5 мин прикапывают раствор 2,17 г (0,0543 моль) гндроксида натрия в

7,5 мл воды, Температура реакционной о смеси повышается от 23 до 26 С.Реакционную смесь перемешивают при 26—

28 С в течение 20 ч, после чего происходит разделение фаз, и толуольный слой сушат над безводным сульфатом

55 натрия и выпаривают. Остаток перегоняют при 80-82 С, О, 1 мм ртутного столба. В результате получают 5,05 г (+)-N-метил-N7

6 пропинил- ) 2 — (4-фторфенил ) -1 -Me xnaj— этнламина, п = 1,5050.

Гидрохпорид этого вещества имеет т.пл. 132-133 Г (из этанола и эфира) .

Вычислено,%: С 65,59; Н 7,09;

N 5,79; Cl 14,66; Р 7,85, C !3 17 NC1F

Найдено,%: Г 65,00; Н 6,97;

N 5,95; Cl 14,90; F 8,01, Пример 7. 3,38 г (О, 022 моль) (f)-N-метил-)2-(4-фторфенил)-)-метил -этиламина растворяют в 35 мл ацетона, после чего добавляют 19 г (0,14 моль) карбоната калия и при перемешивании, в теченис 10 мин, прикапывают 2, 95 г (0,025 моль ) пе регнанного бромистого пропаргила. Температуру смеси повышают от 22 до а

25 С. Реакционную смесь в течение

3,5 ч нагревают при 55 С и перемеши0 вании. Затем реакционную смесь выдерживают в течение ночи, фильтруют, трижды промывают 25 мл порциями ацетона и ацетоновый фильтрат выпаривают. Остаток перегоняют при давлении

2 мм рт.ст. В результате получают

2, 28 г (Й ) — N-метил-tN-пропинил- ) 2-(4фторфенил,, †) †мет)-этиламина.Выход

51,77„ T.кип, 120-122 Г, 1 2 мм рт.ст,, и = 1, 5050.

Синтезированное при осуществлении предлагаемого способа соединение было испытано на фармакологическую активность,, Использованы следующие обозначения: 1А-хлоргидрат (+ ) -N-метил-N((2-пропинил)-2-(4-фторфенил)-1-метил) — этиламина (ПФФ); 1В-хлоргидрат (†)-N-метил-)!†((2-пропинил)-2-(4фторфенил) — 1-метил) — этиламина;рС1Р= хлоргидрат (+)-И-метил-К-)(2-пропинил)-2-(4-хлорфенил)-1-метил)-этиламина; pBrP = хлоргидрат (+)-N-метилЛ вЂ” ((2-пропинил)-2-(4-бромфенил)-1-метил) — этиламина.

1, Моноаминоксидазы (МАО) ингибиторная активность, 1.! Ин витро испытания, ) .1 .1 . Измерение в гомогенизате головного мозга и печени крыс,освобожденном от клеточного ядра.Субстраты: МАО-В: 1 C-PFA †: 0,2 мМ,спец. активность 0,5 )1!Гi/мл, МА0 À:

С вЂ” 5HT 5,0 мМ, спец, активность

0,25 (g Ci/мл, Результаты приведены в табл.1.

1549477

1,1,2, Измеренные на митохондрии головного мозга крысы, Метод: из головного мозга крыссамцов вида CFy весом 200-250 r мйто хондрии были полуяены следующим об5 разом.

После обезглавливания гомогенизат ткани был получен в 0,25 M сахарозе, Он бып центрифугирован в течение 15 мин при 9000 об. и осадок бып внесен в 0,25 M сахарозу.

-4

Субстраты: МАО -А: бх10 M 5HT

MAO-В: 2х10 M PEA. Результаты: ХЭ величины (М) соединения IА: МАО-А:

5 х 10, MAO-В: 3 х 10 °

1.2, Ин виво испытания, оцененные в гомогенизате головного мозга и печени крыс, освобожденном от клеточного ядра. Метод: крысы были обработаны подкожно различными дозами веществ и спустя 4 ч после введения вещества органы были извлечены и МАО-активность была определена так, как это раскрыто в 1.1,1, 25

Результаты приведены в табл.2, После обработки, которая длилась в течение 21 дня (каждодневная доза

0,25 мг/кг, подкожно, соединение IА)

MAO-В ингибирование составляло 9294Х, выраженное в процентах от контроля, а МАО-А ингибирование составляло OX °

2. Ингибиторная активность поглощения тирамина на легочных артериях кроликов, Для опытов были использованы кролики обоих полов и весом 2-4 кг,Кро-. лики были умерщвлены ударом в шею и сердце немедленно было изъято и поме- 40 щено в продуваемый кислородом раствор Кребса, Состав раствора Кребса, ммоль/л: NaC1 111; KCl 4,7; СаС1 2,52;

МАМБО, 1,64; ИаНСОэ 25> КН Р04 1,2; глюкоза 11, Кровеносный сосуд был очищен от соединительной ткани и спираль шириной I 5 мм вырезалась из ткани. Полученный таким образом сегмент кровеносного сосуда бып помещен в баню с органом, содержащую раствор

Кребса, через которую пропускали гаэовую смесь,. состоящую из 957. 0 +

5Х СО и которую термостатировали о при 37 С. Механическая активность была зарегистрирована на полуизомет55 рическом компенсографе, используя

1 r заранее установленного груза, Поглощение тирамина было ингибировано на вышеуказанном препарате соединением В в з ависимос ти о т дозы П)зо 4у 5х10 Мо

Результаты приведены в табл,3.

З.Ингибирование поглощения биогенных аминов, 4. Активности стимулирующие ак- -тивность внешнего фенэтиламина (PFA) (ин виво MAO-В).

4.1, Активность, стимулирующая мигательную мембрану анестеэированных кошек.

Мигательная мембрана сжимается при введении внутривенно дозы,зависимой от PFA, Кривые активности сжатия от PFA являются дозами, которые зависимо сдвигаются влево при внутривенном введении соединения IА при дозе 0,1 или 0,25 мг/кг, 4,2, Повышение дозы PFA, индуцирующего стереотипное поведение.

Результаты приведены в табл.4.

Активность, вызываемая РЕА при дозе 50 мг/кг, усиливается соединением

IA при дозах 0,5-0,25 мг/кг подкожно в зависимости от дозы.

5. Испытания центральной нервной системы, 5,1, Испытание модифицированного вздрагивания, Соединение IА не ингибирует рефлекса уклонения у крыс при дозе

15 мг/кг (метод: Кнолл„ 1963).

5.2. Метаболическая норма, Соединения 1 А при дозе 5 кг/кг не повышает метаболизма (обмена веществ) у крыс.

5,3, Испытание активности на потребление пищи.

Испытания были проведены после

96 ч голодания крыс (n = 10-13).

Когда соединение IA вводилось подкожно при дозе 5 мг/кг, то главным образом одночасовое потребление пищи было значительно понижено, а когда были использованы более высокие дозы (10-15 мг/кг, подкожно), пятичасовое потребление пищи было значительно понижено.

5.4. Действие на каталепсию, Кататония, индуцируемая тетрабен ажиком при дозе 3 мг/кг, ингибируется в зависимости от дозы обоих соединений IА и IВ. ЬР -IА 2,6 мг/кг;

Ы) -1 В 2, 9 мг /кг.

6, Испытания сексуальной активнос-ти крыс-самцов, На инертных крыс-самцов соединение IА .оказывает сильное, длительно

1549477 продолжающееся стимулирующее действие. Возбуждающая похоть активность от одной единичной дозы 0,1 мг/кг и

0,25 мг/кг соответственно значительно увеличивает количество эокуляций за 24 ч и 2-3 и 4 недели соответственно после введения соединения IA относительно контроля, 7 ° Токсичность, l0

Испытания были проведены на самцах крыс-альбиносов вида CFy весом

100-120 г. Соединения были введены внутривенно и животные находились под наблюдением в течение 48 ч, В результате для испытуемого вещества IА токсичность LD O была

60 мг/кг, для I — 64 мг/кг, для

pCiP — 35 мг/кг.

Проведенные испытания ин витро на гомогенатах крысиного мозга и печени и митохондриях крысиного мозга показали, что предлагаемые соединения являются более активными и селективными ингибиторами NA0 òèïà. В, 25 чем рС1Р и рВгР. Испытания ин вива на крысах показали, что IА(ПФФ) является селективным MAO-В ингибитором и более активным, чем рВгР.

При этом lA не ингибирует поглощение тирамина в терминале норадренергического нерва в полоске легочной артерии кролика.

Биологическая активность предлагаемых соединений обусловлена тремя различными биологическими действиями: селективное ингибирование МАО-Втипа (фермент моноаминоксидаза); ингибирование поглощения катехоламинов и косвенно действующих моноаминов, например тирамина; защита ней40 рона от эндогенно (6-OHDA) и экзогено (МРТР) селективно действующих токсинов, Сочетание этих биологических дей45 ствий имеет исключительно важное значение для получения селективного и сильнодействующего ИАО-В ингибитора без "сырного эффекта", Благодаря высокому специфическому спектру фармакологической активности предлагаемые соединения могут бытв использованы в качестве антидепрессанта путем противодействия связанному с возрастом ослаблению функции чернополосатого допоминэргического нейрона, улучшить "качество жизни" старых людей.

Формула из обре те ния

Способ получения N-(2- (4-фторфенил) -1-метился-этил-N-метил-N-пропиниламина формулы н -сн-м-сн;с=-сн

3 3 в виде рацемата или его L-mar cpa, или его солей, о т л и ч а ю щ и йс я тем, что фенилизопропильное производное формулы ,-сн-х

I.

3 где Х вЂ” галоид, тозилат;

Y —. фтор, NO<, вводят во взаимодействие с амином общей формулы

НЫ 2

Р1

/ где R --СН -С =: СН Н;

R — Н, -СН в случае, если Rq — -СН С СН,R Н, полученный продукт метилируют й,в слу-. чае если R -Н R - -СН полученный продукт вводят затем во взаимодействиес HC = С-OH Br и, в случае, если Ю—

N0< продукт восстанавливают, затем полученное аминопроизводное диазотируют в среде фторборной кислоты, с последующим разложением диазоний фторбората хлоридом меди и целевой продукт выделяют в виде рацемата, L-изомера или его солей.

11

Та блица J

1549477

1В 1А рС1Р pHrP

Орган

l х10

l,б4 х 10

1,19 х 10

238,38

580,68

43,47

51,28 .

П3 go МАО-А

Показатель селективности — ——

Т1 МА0-В

Орган

lA pBrP

5,61

8,85 селективности— печень

148,8 168,6

13,33

ID o МАО-А

Показатель селективности = — — — — — — —, ТВ МАО-В

Таблица3

Концентрация лиганда, М

Область ID +o M для 1А

Лиганд

8хl 0 бх10

5х10 ! х10

NA+

Гипота5Нт

+4+ -т

DA l х10

2х10

Ф 3

NA: Н-норадреналин, ФЪ . Ъ

5HT: Н-5-окси-триптамин.

4.4+

DA: Н-допамин, Головной мозг ID

MA0 — печень, М

Показа4,57 х 10

1,98 х 10 тель селективности печень

ID, головной мозг

МА0- — печень, мг/кг

Показатель

4,17 х 10 1,48 х10 3 98 х10

Таблица 2

L" L

0,104 0,076

0,772 0,292 ламус

Гипоталамус (аммонов рог )

Стриатум

1549477

Т а б л и ц а 4

Общая отметка

Максимальная отметка

Соединение

Составитель В,Волкова

Техред А.Кравчук Корректор Н. Король

Редактор Е.Папп

Заказ 146 Тираж 342 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент", г.ужгород, ул. Гагарина, 101

1 (контроль)

Единицы измерения,мг/KI"

0,25

0,1

0,05

0,5+0,22

2,1 7+0,31

1, 67+ 0, 21

1, 040,37

1, 1 7 -0,54

8, 1 7+0,87

5,6710,49

2ю83+1э01