Способ получения гетероциклозамещенных толунитрилов или их фармацевтически приемлемых солей

 

Изобретение касается гетероциклических веществ, в частности получения толунитрилов общей ф-лы W-chr<SB POS="POST">2</SB>-C<SB POS="POST">6</SB>H<SB POS="POST">4</SB>-C=N, где W-1-имидазолил, 1-(1,2,4-триазолил)

R<SB POS="POST">2</SB>-цианофенил, или их фармацевтически приемлемых солей, являющихся ингибиторами как ароматозной активности, так и биосинтеза эстрогенов у млекопитающих. Цель - создание новых более активных веществ указанного класса. Синтез ведут цианированием соответствующего галоидфенила с помощью цианида металла с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли. Новые соединения могут быть использованы для лечения гинемастии, эстрогензависимого рака грудной железы у животных. 1 табл.

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСГ1УБЛИК

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

ГОСУДАРСТ8ЕННЫЙ КОМИТЕТ

flO ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР (21 ) 4203990/23-04 (62) 4202145/23-04 (22) 18.01.88 (23) 06.03.87 (31) 837489 (32) 07,03,86 (33) US (46) 07,03.90. Бюл, Ф 9 (71) Циба Гейги АН (СН) (72) Роберт Мэфьюс Баумэн (ОВ), Ронэлд Эдуард Стил (US) и Лесли

Джонстэн Браун (08) (53) 547.781.785.07 (088,8) (56) Бюлер К., Пирсон Д. Органические синтезы, Ч.2. — M.: Мир, 1973, с. 431, (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ГЕТЕРОЦИКЛОЗАМЕЩЕННЫХ ТОЛУНИТРИЛОВ ИЛИ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫХ СОЛЕЙ

Изобретение относится к способу получения новых гетероциклозамещенных толунитрилов или к их фармацевтически приемлемым солям, являющихся ингибиторами ароматозной активности и ингибиторами биосинтеза эстрогенов у млекопитающих, Цель изобретения — синтез новых соединений, обладающих ценными фармакологическими свойствами, превосходящими по своей биологической активности структурный аналог того же действия.

Пример 1. 4-(альфа-(4-цианофенил)-1-имидазолилметил)-бензонитPHJI a

Нагревают смесь 0,85 r 4- (альфа(4-хлорфенил ) -1-имидаз олилме тил3ÄÄSUÄÄ 1549478 Л Ъ (51)5 С07 D 233/64. 249/08

А 61 К 31/41, 31/415

2 (57) Изобретение касается гетероциклических веществ, в частности получения толунитрилов общей ф-лы

W-СНВ, -C

N,N-диметилформамида в атмосфере азота при 120 С в течение 11 ч, Реакционную смесь охлаждают, разбавляют

1О мл воды и экстрагируют этилацета-. том, Органические экстракты сушат над сульфатом натрия и выпаривают, Полученное масло хроматографируют на силикагеле этилацетатом с получением целевого продукта. Его подвергают дальнейшей обработке янтарной кислотой с получением гемисукцинатной соли, т,пл, 149-150 С, Пример 2, Аналогично примеру l получают 4-(альфа-(2-цианофенил)-1-имидазолилметил1-бензонитрип.

1549478

Соединение

Минимальная пероральная доза, индуцирующая значительнОе пОдавле ние гипертрофии матки, мкг/кг

10= 13

14

1-хлор-4-(Ы— (4-хлорфенил)1-имидазолилметил)-бензол (сравнительное) 3

0,3

100

Формула и з о б р е т е н и я

HG1

СН

Составитель Г,Жукова

Редактор И.Дербак Техред А.Кравчук Корректор Н,Король

Заказ 14б Тираж 331 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб ., д. 4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент", г.ужгород, ул. Гагарина,101

ИК-спектр (С11): 2240 см, М/е:

384. Гидрохлоридная соль (гигроскопическая), т,пл. 90 С (разл,), Пример 3, 4- (альфа-(4-цианофенил)-1-имидазолилметил) -бензонитрил.

Pаствор 0,88 r 1-хлор-4 (альфа-(4хлорфенил)-1-имидазолилметил) -бензола и 1,0 г цианида,содержащего одновалентную медь, в 10 мл. N,N-диметилформамида нагревают в атмосфере азота при 120 С в течение 14 ч, Реакционную смесь охлаждают, разбавляют

10 мл воды и экстрагируют этилацетатом. Органические экстракты сушат над сульфатом натрия и выпаривают, Полученное масло хроматографируют на силикагеле этилацетатом с получением целевorо продукта, Его подвергают дальнейшей обработке янтарной ,кислотой с получением гемисукцинатной соли, т,пл. 149-150 С.

Пример 4. 4-(альфа-(4- иано(,,фенил)-1-(1, 2,4-триазолил)метил -бензонитрил а

Раствор О, 88 г 1-хлор-4- (альфа(4-хлорфенил)-1-(1," 4-триазолил)метил)-бензола и 1,0 г цианида,содер жащего одновалентную медь, в 1 О мл

И,N-диметилформамида нагревают в атмосфере азота при 120 С в течение

15 ч, Реакционную смесь ОХлаждают, разбавляют 1 О мл воды и экстрагируют этилацетатом, Органические экстракты сушат над сульфатом натрия и вы,паривают. Полученное масло хроматографируют на силикагеле этилацетатом с получением целевого продукта, т,пл, 181-183 С, Данные по биологической активности соединений сведены в таблицу (ин-. гибирование in vivo ароматазной активности). Испытание: подавление гипертрофии матки, вызываемое андростендионом, который указывает на ингибирование ароматазы, в незрелых крысах-самках, %

Испытание по Дуннетту (2Р 0,01) °

Согласно предлагаемому способу

20 получены малотоксичные соединения с ценными фармакологическими свойствами, позволяющими их использовать для лечения таких заболеваний, как гинекомастия, эстрогензависимо25 го рака грудной железы у самок и других, 30 Способ получения гетероциклозамещенных толунитрилов общей формулы где N — 1-имидазолил;

Н вЂ” цианофенил, или их фармацевтически приемлемых

40 солей О T л и ч а ю щ и Й с я тем что соединение формулы где g и Н имеют указанные значения обрабатывают цианидом металла с выделением целевого продукта в свободном виде или в в ид е с оли,