Способ получения 4-[4 @ -(4 @ -этилпиперазинил-1)фениламино] бензо(g)хинолина

 

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Й АВТОРСНОМЪ СВИДЕТЕХВэСТВУ

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОЧНРЫТИЯМ

APH ГННТ СССР (46) 15. "l 91. Бюл. Р 2 (21): 3835984/ 04 (22) 03.01 ° 85 (71) Институт медицинской паразито ;логии и тропической медицины им. Е.M.Màðöèíîâñêîãî (72) (b.Ñ.Mèõàéëèöûí, Н.П.Козырева и Н.A.Óâàðîâà (53) 547.831 (088.8) (56) Авторское свидетельство СССР

М 1459205, кл. С 07 П 401/12, 1985. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 4-Г4 -(4"ЭТИЛПИПЕРАЗИНИЛ-1)ФЕНИЛАНИНО)БЕНЗО(д)ХИНОЛИНА ,(57) Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, я частности к получению 4-(4 -(4" -этилпидеИзобретение относится к усовершен"

t ствованному способу получения 4-Ц «. (4 -зтилпиперазинил-1)фениламино ) бензо(д)хинолина, который может быть использован в качестве антималярий-ного средства.

Цель изобретения - упрощение технологии и увеличение выхода целевого продукта.

Пример 1. t(раствору 11,75 г (0,05 моль) 1-этил-4-(4 -нитрофенил) липеразина в 35,25 мл циклогексанола, нагретого до 80-90 С, прибавляют

0,3 r 103-ного катализатора.палладия на угле и гидрируют при обычном дав-: лении и 80-85 0 дп поглощения количества теоретически вычисленного ко" личества водорода, Отфильтровывают катализатор, и циклогексанольному

„,SU„„1552603 А1. (У1)5 С 07 П 401/12//А 61 К 31/47

° разинил-1) -фенилаиино )бенза (д) хинолина (ПХ}, KoiopblH может быть использован в качестве антималярийного средства, Цель - упрощение технологии

- и увеличение выхода ПХ. Получение его ведут восстановлением 1-этил4-(4 -нитрофенил) -пиперазина.в присутствии катализатора Pd/С, в среде о

1 циклогексанола при 80-85 С с последующей обработкой 2,3-дигидробензо (д) хинолин-4 (1Н) -онем в орга ническом растворителе при кипении в присутствии органического окислителянитробензола, с удалением воды из реакционной массы. Способ обеспечивает более высокий выход ПХ из дос- тупных и нетоксичных реагентов.

Э В у раствору образовавшегося 1-этил-ч (ч аминофенил) пиперазина прибавляют

9,86 г {0,05 моль) $,3-д игидробензо

lese@ (д)хинолин-4(1Н)-она и 3 мл нитробен- Р зола и реакционную массу килятят с CA обратным холодильником и насадкой 3Я Дина-Старка.до прекращения отделе- {ф ния выделяющейся в результате реак- (, ) ции воды, Реакционную массу охлажда- (А, ют, разбавляют тремя объемами этилового эфира и оставляют на 12 ч в холодильнике. Выделившийся осадок отфильтровывают, промывают эфиром и сушат на воздухе. Технический продукт крис- Ъь таллизуют из,ксилола, получают 11,7 г . (6I,1Ф) вещества желтого цвета с т.пл, 277-278 С.

Пример 2. Получение 2,3-A«" гидробензо(д)хиналин-4(1Н)-сна (исходный продукт).

3 1552 а).. Получение 3-(2- цианэтиламино)2-нафтойной кислоты

Смесь 187 г (1,0 моль} 3-амино2-нафтойной кислоты, 49 г (1,0 моль) едкого натра, 320, мл воды, 170 мл (136 г, 2,5 моль) акрилонитрила и

2 r уксуснокислой меди нагревают при раэмешивании. Смесь закипает при

74 С (pH раствора 8,5-9) и температура кипения постепенно поднимается о .:до 100 С. Далее порциями добавляют акрилонитрил до прекращения дальней" шего подъема температуры и достижения отрицательной реакции на пер" вичную аминогруппу. Всего добавлено

372 мп (297,6 г, 5,6 моль) акрилонитрила, нагревание продолжается

8 ч.. Реакционную смесь разбавляют водой, обрабатывают активированным углем, профильтровывают„ фильтрат подкисляют и выделившийся твердый продукт отфильтровывают» промывают водой. Вывод 226 r (943) » ярко-желтый с зеленоватым оттенком порошком, т.пл. 190-192 С (иэ водного ацетона). б) Получение 3-(2-карбоксиэтиламино)-2-нафтойной кислоты

240 г (1,0 моль) 3-(2-цианэтиламино)-2-нафтойной кислоты растворяют в водном растворе едкого натра (104 r, 2,6 моль в 640 мл воды), Раст- вор нагревают при кипении до прекращения выделения аммиака (около 10 ч).

После обычной обработки получают

247,5 (95ь) кислоты, ярко-желтыи кристаллический порошок, т.пл. 209211 С (из водного спирта). в) Получение 1-ацетил-2,3-дигидробензо(д)хинолин-4(1Н)-она

Смесь 65 г (0»25 моль) 3-(2-xapboll- . сиэтиламино)-2-нафтойной кислоты, 49 r (0,5 моль) ацетата калия и

150 мл уксусного ангидрида постепенно нагревают при перемешивании, При

О

74-80 С из раствора начинается выделение СО», по иере прекращения выделения которого температуру реакционной массы постепенно повышают до

130 С. Всего нагревание продолжают

3,5 ч. После отгона летучих продуктов в вакууме, остаток обрабатывают

103-ным раствором щелочи и извлекают бенэолом, растворитель отгоняют и получают 45,2 г (7Я) 1-ацетил-2,3дигидробенэо(д)хинолин-4(1Н)-она, мелкие кристаллы кремового цвета, т.пл. 148-149"С (из водного ацетона). г) Получение 2,3-дигидробензо(д) хинолин-4(1Н)-она.

Смесь 34 г 1-ацетил-2,3-дигидробензо(д)хинолин-4(1Н)-она, 155 мл концентрированной соляной кислоты, 23 мл уксусно" кислоты и 16 мл воды наrревают при 85 C и перемешивании

30 мин. Избыток кислот отгоняют в вакууме, остаток обрабатывают. 203ным раствором щелочи, выделийшийся твердый продукт оранжевого цвета отфильтровывают, промывают водой. Получают 27,5 г (98ь) 2,3-дигидробензо (д) хинолин-4(1H)-она, после кристаллизации из водного спирта золотистожелтые пластинки, т.пл. 120-121 С.

Предлагаемый способ имеет более высокий выход целевого продукта (в

2,8 раза выше, чем в известном способе); в нем исключается токсйчный реактив - гидраэин-гидрата;,исключена иэ процесса стадия выделения и. очистки нестойкого на воздухе 1-этил-! «1ьt

4-(4 -аминофенил) пиперазина; исполь," эован более дешевый органический окислитель - нитробенэол, вместо орто-нитрофенола .

Ф о р и у л а и з о б р е т е н и я

Способ получения 4-C4 -(4" -этил" . пипераэинил-1)фениламино)бенэо(д) хинолина с использованием восстановления 1-этил-4-(4 -нитрофенил)пипера" зина и последующим взаимодействием

1-этил-4(4 -аминофенил)пипераэина с 2,3-дигидробензо(д)хинолин-4(1Н) " оном в органическом растворителе при кипении, в присутствии органического окислителя и удалением воды иэ . реакционной смеси, о т л и ч а ю " шийся тем, что, с цепью упрощения технологии и увеличения выхода целевого продукта, 1-этип-4-(4 нитрофенил}пипераэин восстанавливают в присутствии Pd/Ñ в среде, цикло" гексанола при 80-85 С и полученную реакционную массу, содержащую 1этил-4-(4 -аминофенил)пиперазин подвергают взаимодействию с 2,3"дигид" робенэо(д)хинолин-4(1H)-.оном с исполь. эованием в качестве органического окислителя нитробензола.