Способ получения 6-дезоксиантрациклинов

 

Изобретение касается 6-дезоксиантрациклинов, в частности получения соединений общей формулы @ , где R, H, OH, OCH<SB POS="POST">3</SB> - полупродукты для синтеза гликозидов антрациклина, используемые в фармакологии. Цель - повышение селективности процесса. Последний ведут последовательной обработкой диметилового эфира 1,2,3,6-тетрагидрофталевой кислоты: а) уксусным ангидридом в присутствии SPCL<SB POS="POST">4</SB>

б) слабым основанием или слабой кислотой

в) тозилгидразином

г) бораном кахетина (восстановление)

д) ацетатом натрия при кипячении реакционной смеси (перегруппировка двойной связи из эндов экзоположение)

е) KMNO<SB POS="POST">4</SB> при комнатной температуре (окисление и разрушение избытка окислителя), ж) этилацетатом (экстракция с отделением органической фазы, промыванием ее водой, высушиванием и упариванием до сухого остатка). Последний растворяют в бензоле и кипятят с этиленгликолем в присутствии каталитических количеств N-толуолсульфокислоты с последующей конденсацией с н-бутиллитием и с 5R-1,4-диметокси-3-бромнафталином при -78°С в среде безводного тетрагидрофурана (1 ч). Полученный при этом лактон подвергают метанолизу (для размыкания лактонного кольца) с одновременной обработкой кислотой (для удаления диоксалановой группы). Далее ведут восстановление оксогруппы с помощью пиридинборанового комплекса в присутствии CF<SB POS="POST">3</SB>-C(O)-OH с последующей обработкой реакционной смеси фенилдиазометаном (превращение метоксикарбонильной группы в бензилоксикарбонильную), а затем уксусным ангидридом и пиридином в присутствии 4-диметиламинопиридина (удаление бензильной группы). После этого смесь кипятят с циклогексеном в присутствии палладия на угле и полученный продукт циклизуют действием трифторуксусного ангидрида с трифторуксусной кислотой с дальнейшим гидролизом ацетоксигрупп. 1-Оксиэтильную группу окисляют карбонатом серебра при кипячении, а демитилирование ведут с помощью ALCL<SB POS="POST">3</SB> в нитробензоле. Полученное соединение обрабатывают этиленгликолем в присутствии каталитических количеств п-толуолсульфокислоты с последующим бромированием бромом в присуствии 2,2Ъ-аза-бис(изобутиронитрила), гидролизом и обработкой кислотой (для удаления кетальной группы). Эти условия обеспечивают получение только 6-диоксипроизводных в противоположность в известном случае смеси изомеров 6-диоксии 11-диоксипроизводных.

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК (5g)5 С 07 С 50/36 с(о)- н, оН

О ОН

R o om

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТНРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР (21) 3753950/23-04 (22) 21.06. 84 (31) 8317037 (32) 23. 06. 83 (33) СВ (46), 30.04.90. Бюл. и 16 (71) Фармиталиа Карло Эрба С.п.А. (IT) (72) Франческо Анджелуччи, Серджо

Пенко, Эрмес Ванотти и Федерико

Аркамоне (IT) (53) 547.574.07(088.8) (56) J. Am. Chem. S ОС 78, 5432, 1956.

J. Am. Chem. S ОС 79, 281 1, 1957.

Патент Великобритании Р 2100257, кл. С 07 D 309/14, опублик. 1982.

Заявка Франции Р 2429770, кл. С 07 С 50/36, опублик. 1980.

Патент СССР hÐ 1311616, кл . С 07 С 50/36, 1983. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 6-ДЕЗОКСИАНТРАЦИКЛИНОВ (57) Изобретение касается 6-дезоксИантрациклинов, в частности получения соединений общей ф-лы

Р,Н,ОН,ОСИ вЂ” полупродукты для синтеза гликозидов антрациклина, используемые в фармакологии. Цель -. повышение селективности процесса. Последний ведут последовательной обработкой диметилового эфира 1,2,3,6„,80„„ 1561821 А3

2 тетрагидрофталевой кислоты: а) уксус-. ным ангидридом в присутствии SnCI б) слабым основанием или слабой кислотой; в) тозилгидразином; г) бораном катехина (восстановление); д) ацетатом натрия при кипячении реакционной смеси (перегруппировка двойной связи из эндо- в экзоположение); е) КМпО при комнатной температуре (окисление и разрушение избытка окислителя), ж) этилацетатом (экстракция с отделением органической фазы, промыванием ее водой, высушиванием и упариванием до сухого остатка). Последний растворяют в бензоле и кипятят с этиленгликолем в присутствии каталитических количеств п-толуолсульфокислоты с последующей конденсацией с н-бутиллитием и с 5R-1,4-диметокси-З-бромнафталином при -78 С в среде безводного тетрагидрофурана (1 ч). Полученный при этом лактон подвергают метанолизу" (для размыкания лактонного кольца) с одновременной обработкой кислотой (для удаления диоксалановой группы) °

Далее ведут восстановление оксогруппы с помощью пиридинборановога комплекса в присутствии СРз-С(0)-0Н с последующей обработкой реакционной смеси фенилдиазометаном (превращение метоксикарбонильной группы в бензилоксикарбонильную), а затем уксусным ангидридом и пиридином в присутствии

4-диметиламинопиридина (удаление бен- зильной группы). После этого смесь кипятят с циклогексеном в присутствии палладия на угле и полученный продукт циклЬэуют действием трифторуксусного ангидрида с трифторуксусной кислотой с дальнейшим гидролизом ацетоксигрупп.

1-Оксиэтильную группу окисляют карбо1561821 азо-бис(изобутирокитрила)гидролизом и обработкой кислотой (для удаления кетальной группы). Эти условия обес5 печивают получение только 6-диоксипроизводных в противоположность в известном случае смеси изомеров 6-диокси- и 11-диоксипроизводных.

0 ОН О

R — является водородом, гидроксилом или метоксигруппой, которые являются промежуточными соединениями при получении гликозидов антрациклина, которые в свою очередь используются в фармакологии.

Цель изобретения — повьппение избирательности процесса.

Изобретение H;IJINcTpHp) åòñÿ следую30 щими примерами.

Пример !. Диметиловый эфир

1,?,З,б-тетрагидро-4 -ацетилфталевой кислоты (III).

10 г диметилового эфира 1,2,3,6- 35 тетрагидрофталевой кислоты (II} обра0 батывают при -5 С 25 мл уксусного ангидрида в присутствии 9 мл четыреххлористого олова. Затем реакционную смесь переносят в ледяную воду и экст-

parHpóþò диэтиловым эфиром. Органический слой промывают насьш!енкым водным раствором бикарбоната натрия и затем водой, после чего раствор упаривают досуха в вакууме-. Полученное масло растворяют в бензоле и обрабатывают метакольным раствором хлористого водорода. Раствор испаряют досуха, а остаток очищают колоночной хроматографией ка силикагеле с получением

9 г казанного соединения с общим выходом 75K.;

Иасс-спектр: m/Z 240 (!1); ИК(КВг):, 1720 см (С=О сложного эфира);

1660 см (С=О Ы,Р-некасьпцеккого кетока). ПМГ (СРС1з) intei- alia 3, (2,33 синглет, СОСН >), 3,70 (сикглет, -СООСН ) и 6,91 (мультиплет, НС=С). катом серебра при кипячении, а демитилиронание ведут с помощью А1С1> в китробензоле. Полученное соединение обрабатывают этиленгликолем в присутствии каталитических количеств п- толуолсульфокислоты с последующим броP мированием бромом в присутствии 2,2—

Изобретение относится к способу получения 6-дезоксиактрациклинов об= щей Аормулы

Пример 2. 1,2-Ди(метоксикарбо кил) -4-этилиденциклогексан (V) 17 r диметилового эфира 1,2,3,6-тетрагидро4-ацетилфталевой кислоты (III), приготовленного, как указано в примере 1, кипятят в безводном этаноле с 14,6 г тозилгидразина., После удаления растворителя перекристаллизацией из воды получают 24 г диметилового эфира

1,2.,3,6-тетрагидро-4-(1-тозилгидразоноэтил)фталевой кислоты (ТЧ) с т.пл. !

62-163 С, m/Z 408 (М ), Полученное соединение растворяют в хлороформе и-обрабатывают при 0 С 14 мл борана катехина. Затем к реакционной смеси добавляют ацетат натрия и полученную смесь кипятят. После промывания водой растворитель испаряют, а остаток очищают колоночной хроматографией на. силикагеле с получением 10 г указанного соединения (выход 807) m/Z 226 (И );

ПИР (СРС1 ): inter alia й", 1,6 (дублет, 3=8 Гц, СН СН=), 5,3 (квартет, J=8 Гц, СН,, СН=) .

Пример 3. 2-Иетоксикарбонил5-(2-метилдиоксалан-2-ил)-о-оксабицикло (3, 2, 1 J -октак-7-он (Ч !.) .

8 г 1,2-ди (метоксикарбонил)-4этилиденциклогексана, синтезированного, как указако в примере 2, растворяют в в едком ацетоне, содержащем

4,8 мл уксусной кислоты. Затем прибавляют водный раствор перманганата калия и полученную смесь выдерживают при комнатной температуре 60 мин с получениемм соответствующегоп -гидроксикетона. Избыток окислителя разрушают, реакционную смесь разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой и высушивают над безводным сульфатом натрия, после чего испаряют в вакууме. Остаток раст-. воряют в бензоле и кипятят 60 мин в присутствии каталитического количества и-толуолсульфокислоты. Затем добавляют 4 мл этиленгликоля и реакционную смесь кипятят еще 2 ч. После обыч40

5 1561 ной обработки остаток, полученный испарением растворителя, очищают колоночной хроматографией на силикагеле с применением в качестве элюента сме-.

5 си толуола с ацетоном (1.5:1 по объему) . Выделено 3 r заглавного соединения (выход 337), т.пл. 69-71 С; m/Z

271 (ИН ). ИК (KBr): 1790 см (C=0 пятичленного кольца лактона); 1735 см 10 (С=П сложного зАира); 1720 см (С=О кетона), ПМГ (CDC1 ): inter

alia 3, 1,25 (сипглет. СНз), 3,65 (синглет, СООСН ), 3,9 (синглет, -О(гН СН С-) е 15

Пример 4. 2-(1,4,5-Триметокси3-нафтилкарбонил)-5-(2-метилдиоксалин2-ил) 6-оксабицикло (3,2, 1j октан-7-он (Vll, R=ОСН ).

В 30 мл безводного тетрагидрофурана20 растворяют 7 мл 1,65 И гексанового раствора н-бутиллития и к полученному о раствору при -78 С добавляют раствор

3,3 г 1,4,5-триметокси-3-бромнафтали ла (R=OCH ) в 30 мл безводного тетра- 25 гидрофурана. Затем к реакционной смеси прибавляют раствор 2,5 r 2-метоксикарбонил-5-(2-метилдиоксалан-2-ил)-6оксабицикло j3,2,11онтан-7-она, синтезированного, как указано в примере 3, в 50 мл безводного тетрагидрофурана.

Реакционную смесь выдерживают 1 ч при -78 С и затем промывают уксусной кислотой. Растворитель удаляют в вакууме. Остаток очищают колоночной 35 хроматографией на силикагеле с получением 3 r (выход 733) заглавного сое динения. т/Z 456 (><+). ИК (KBr):

1775 см (С=О пятичленного кольца лактона), 1680 см (С=О бензильного кетона), ПИР (CDCl ) inter alia 8

1,3 (синглет, СНЗ), 3,75 (синглет, ОСН>), 3,95-4,05 (мультиплет, две

ОСН и -ОСН СН 0-), 6,8 (синглет, ароматические СН), 6,8-8,1 (мульти- 45 плет, три Н).

П р и гл е р 5. 1-1,4,5-Триметокси3-нафтилметил-2-бензилоксикарбонил4-(1-гидроксиэтил)-4-гидроксициклогексан (IX, R=OCH g) . 50

Иетанольный раствор 1,6 г 2- (1,4,5триметокси-2-нафтилкарбонил)-5-(2метилоксалан-2-ил)-6-оксабицикло (3,2, 1)октан-7-она, полученного, как указано в примере 4, обрабатывают в те- 55 чение 1 ч при комнатной температуре

1 н. раствором хлористого водорода в безводном метаноле. После испарения растворителя получают почти с количе

821 6 ственным выходом 1,5 г 1-(1,4,5-три-,. метокси-3-нафтилкарбонил)-2-метоксикарбонил-4-ацетил-4-гидроксициклогексана (VIII R=OCH>), m/Z 444/И /; ИК (пленка): 3460 см (0H), 1730 см — (С=О сложного эфира), 1710 см (С=О кетона), 1665 см (C=A бензильного кетона); ПИР (CDC1 q) inter alia д, 2,3 (синглет, СН СО), 3, 75-4,05 (синглет, четыре ОСН ), 6,8 (синглет, ароматические Н), 6,85-8,0 (мультиплет, три атоматических Н), 1,5 г полученного соединения растворяют в 1-5 мл трифторуксусной кислоты и кипятят с 1,4 мл пиридин-боранового комплекса. После удаления растворителя остаток обрабатывают 10Z-ным водным раствором гидроокиси натрия и после подкисления слабой кислотой полученного свободную кислоту экстрагируют этилацетатом, Растворитель

I испаряют, а остаток непосредственно обрабатывают эфирным раствором Аенил-. диазометана с получением заглавного соединения, выход 74/, который очищают.хроматографированием. m/Z 508(M+).

ПИР (СПС1 >): inter alia 3, 1,25 (дублет, СН (. Н), 3,70-3,95 (синглет, три

ОСИ ), 5,15 (дт блет, СН РЬ), 6,4-8,1 (мультиплет, девять ароматических Н) .

II р и м е р 6. 1,2,3,4,4а,5,12, 12а-октагидро-2-(1-гидроксиэтил)-2гидрокси-6,7-11-триметокси-12-оксонафтацен (XI, R=OCH >) .

0,48 г 1-(1,4,5-триметокси-3-нафтилметил) -?-бензилоксикарбонил-4-(1гидроксиэтил) -4-гидроксициклогексана, синтезированного, как указано в примере 5, обрабатывают уксусным ангидридом и пиридином в присутствии 4-метиламинопиридина. После выдерживания реакционной смеси в течение суток при комнатной теглпературе ее переносят в ледяную воду и экстрагируют этилацетатом, Органический слой промывают водой и концентрируют. Сырой продукт растворяют в метаноле и кипятят с циклогексаноном в присутствии 10Х-ного (по массе) палладия на угле. Затем катализатор отфильтровывают, а раствор концентрируют до небольшого объо ема, после чего обрабатывают при 0 в течение 60 мин смесью трифторуксус ного ангидрида с трифторуксусной кислотой. Полученный раствор разбавляют этилацетатом, промывают водным насыщенным раствором бикарбоната натрия и водой и концентрируют досуха

1561821

E накууме, Остаток растворяют в метаноле, содержащим каталитическое количество метилата натрия. После обычной обработки и очистки хроматогра5 фией получают 0,18 г (выход 493) заглавного соединения, mjZ 400 (М );

ИК (КЗг): 345(1 см (О}1), 1675 см (С=О бензильного кетона); ПМР (СВС1 ):

inter alia g, 1,2 (дублет, СНэСН), 3,7-3,9 синглет, три ОСНОВ), 6,4-8,0 (мультиплет, три ароматических водорода), Пример 7. 1,2,3,4,4а,5,12, 1?а-Октагидро-2-ацетил-2-гидрокси6;7,11-триметокси-12-оксонафтацен, К бензольному раствору 0,09 r 1,2, 3,4,4а,5,12,12а-октагидро-2-(1-гидроксиэтил)-6,7,11-триметокси-12оксонафтацена, приготовленного, как 20 указано в примере б, добавляют 0,8 г карбонага серебра, после чего полученнчю смесь кипятят. После отйильтровывания твердого вещества и испарения в вакууме растворителя получают

0,08 r (выход 9ОХ) указанного соединения. ИК (КВг): 3360 см

;OH), 1705 см (=O кетона), 1680 см (С=О бензильного кетона); ПМР (CDCI3)

inter alia О, 2,2 (синглет, СН СО) ЗО

3,65-3,80 (синглет, три OCH>).

I! р и м е р 8, 6,7-Дидезоксикарминомицинов (XII. R--OH).

Нитробензольный раствор 0,06 г

1,2,3,4,4а,5,12,1?а-октагидро-2-аце35 тил-2-гидрокси-б, 7, 11" триметокси-12оксонафтацена, полученного, как описано в примере 7, обрабатывают 0,12 г треххлористого алюминия, после чего полученную смесь выдерживают при

70 С до момента, пока не перестает обнаружинаться исходное вещество, Затем реакционную смесь переносят н водный насыщенный раствор щавелевой 45 кислоты и экстраЙируют этилацетатом.

Органический слой отделяют, промывают водой, высушивают и испаряют досуха. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с получением чистого 6,7-дидезоксикарминомицинона (выход 40%). m/7. 352 (М ) ИК (KBr):

3420 см (OH), 1705 см (C=O кетона), 1625 см i(C=O хелатного хинона); !

fMP (CDC1.,); inter alia î, 1,7-2,2 (мультиплет, СН ), 2,3 (синглет, CH>C0), ?,8-3,2 (мультиплет, две бензильных СHz), 7,0-7,8 (мультиплет, четыре ароматических H) 1?,6 (синглет, фенольный ОН), 12,9 (синглет, фенольный ОН), Пример 9. 6-)1езоксикарминомицинон (1, R=OH).

Раствор 6,7-дидезоксикарминомиценона, синтезированного> как указано и примере 8, в бензоле обрабатывают при кипячении в течение 4 ч 1,2 мл этиленгликоля н присутствии каталитического количества п-толуолсульфокислоты с получением соответствующего

13-кетального производного, которое растворяют в четыреххлористом углероде и обрабатывают ? мл раствора, приготовленного растворением 3,2 r брома в 32 мл четыреххлористого углерода, при 45 С н течение б ч, н присутствии 2,2-азо-бис (изобутиронитрила), Охлажденную реакционную смесь экстрагируют 1 и.водным раствором гидроокиси натрия, окрашенный водный слой доводят до рН 8,5 и экстрагируют хлороформом. Органические экстракты испаряют досуха с получением 6-дезокси-13-кеталькарминомицинона, который растворяют н ацетоне, содержащем хлористый водород (300 мл 0,25 н. раствора), и выдерживают 3 ч при комнатной температуре с целью гидролиза кетальной группы, в результате чего получают целевой б-дезoKсикарминомицинон, выход 58%.

Пример 10. 6,7-Дидеоксидауномипинон, 2,17 г 1,2,3,4,4а,5,1?,12а-Октагидро-2-(1-оксиэтил)-2-окси-б,7-11" триметокси-12-оксонафтацена (XI, R=

=ОСН ), полученного, как описано н примере 6, растворяют в диоксане (160 мл) и обрабатывают 2,? -диметоксипропаном (8,47 г) н присутствии

Остаток растворяют в ацетонитриле (100 мл), охлаждают до О С и обраба тывают раствором церий аммоний нитрата (1(ьН) (9,87 г) и воде <30 мл).

После выдержки н течение 30 мин добавляют воду (200 мл) и тщательно экстрагируют СН С1 . Органический, слой промывают раствором NazS О .„ водой, высушинают над NazSO<, растноритель отгоняют и получают 2,57 г

15 твердого вещества, Остаток растворяют с СН С1 (?75 мл), охлаждают при

0 С, обрабатывают комплексом РуНБг »

»(Вг9 (2,01 г). Через 1 ч добавляют при О С ТЭА (1,75 мл), смесь перемешивают н течение 1,5 ч и затем экстрагируют СН С1 . Органический слой промывают 5/-ным Na S O водным раствором, водой, высушивают над Na

6,7-дидеокси-13-дигидро-8»13-изопропилидендауномицинон. Т.пл. 135-138 С (разлагается) m/Z 408 (М ); РМР (CDCl)) 3 : 1,45, 1,39, 1,24 (с, 6Н), 4,04 (с» ЗН, ОСИ )» 4,07, 491Ь (к .1=694 Гц, 1Н, СН-СН.), 7,54-7,57 (с, 1Н, 6-Н), 7,35-7,79 (м, ÇH), 12,92 (с, 1Н, 11-0H) °

Очищенный продукт обрабатывают при 0 C 90Х СРзСООН (50 мл) в течение 2 ч. Раствор нейтрализуют твердым

NaHC0 > и экстрагируют метиленхлоридом. Растворитель отгоняют в вакууме, остаток растворяют н диметилсульфоксиде ДМСО (?O мл). Добавляют ТЗА (4 мл) и раствор комплекса ТЭА. О з (1,5 г) н ДМСО (5 мл). Смесь перемешивают н течение 40 мин при комнатной температуре, вливают в 1 н. НС1 и экстрагируют СН С1 . Органическую фазу промывают NaHCO насыщенным водэ ным раствором, водой, высушивают над

Na+SO< и растноритель отгоняют в вакууме. Сырое вещество очищают с помощью хроматографии на диатомите, .получают вещество (XIV)» R=OCH> (0,72 г, выход 80Х). Т.пл. 149-151 С (с разложением): m/Z 366 (М+) о :

1,8-2,2 (м, 2Н, 8-СН )9 2,37 (с„ ЗЯ»

СОСН )» 2,8-3,4 (м, 4Н, 10-СН »

7-СН ), 4,04 (с, ЗН, ОСН ), 7,35 (дд, -=1»0, 8 Гц, 1Н, Ç-Н), 7,58 (с, 1Н, 6-Н), 7,72 (т, 3=8 Гц, 1Н, 2-Н), 7,97 (дд, .Т=1909 8 Гц, 1Н, 1-Н), 12-9 (e, tkl, 11-ОН);

УФи .видимый спектр: 228, 261, 394, l412 нм.

Пример 11, 6-Деоксидауномицинон (1, R=OCH ) .

Продукт (XII) (К=ОСН,) (0,6 г) по методике примера 9 превращают в гродукт (I). (R=O(;H>) (0,210 г, выход

33/ ). Т.пл. ?.68-27() С; m/Z 382 (М );

РМР (СПС1 ) 8: 2,3 (м, 2Н, 8-СН »

2,42 (с, ÇH, СОСНэ), 3,0 (д, J=18 Гц, 61821

1Н, 10-Н„„), 3»15 (,д» J=18 ?ц, iH, ! 0-H зк) 9 4»06 (с ÇH» OCkl ) ° 4»96 (м, 1Н, 7-Н), 7, 40 (д, J 8 Гц, 1Н, З-Н), 7,8 (т, J=H Гц, 1Н, 2-Н), 7,96 (с, 1Н, 6-Н), 8,04 (д, J=H Гц, 1Н, 1-Н).

II р и м е р 12. 2-(1,4-Диметокси3-нафтилкарбонил)-5-(2-метил-диоксалан-2-ил)-6-оксабицикло (392,1 октан7-он (R=H), По методике, приведенной в приме-- ре 4, раствор 3,2 г 1,4 -диметокси-3бромнафталина в безводном тетрагидроо фуране обраЬатынают при -78 С н-бу-;.. тиллитием и затем прибавляют к раствору 2,7 r соединения, полученного в примере 3, н безводном тетрагидрофуране, После очистки на силикагеле получают 2.8 г указанного соединения (выход 657)9 m/Z 426 (1! ) ИК (пленка): 1780 см (С=-О пятичленного кольца лактона), 1670 см (С=О бензильного кетона); ПМР (CDCI ): inter alia

3 9 1,4 (синглет, СН » 3,85 (синглет, две OCH>)» 3,9 (синглет, -ОСН СН О-), 6,9 (синглет, ароматические H), 7,48,4 (мультиилет, четыре ароматических водорода), II р и м р р 13. 1-(1,4-Диметокси3-нафтилметил)-2-бензилоксикарбонил4-(1-гидроксиэтил)-4-гидроксициклогексан (IX R=H).

lIo методике примера 5 обработкой

2-.(1,4-диметокси-З-нафтилкарбонил)5-(2-метилдиоксалан-2-ил)-6-оксабицикло 3»291)октан-7-она, синтезированного» как указано в примере 12, раствором хлористого водорода в метаноле получают с почти количественным выходом 1-(1,4-диметокси-З-нафтилкарбонил)-2-метоксикарбонил-4-ацетил4-гидроксициклогексан (R=H), m/Z

4 1 4 (М ); ИК (пленка): 3460 см ((OH)

1730 см (С=О сложного эфира), 1710 см (С=О кетона), 1670 см ((С=О бензильного кетона); ПМР (CDC1>):

inter alia 8, 2,3 (синглет, СНзСО), 2,9-3,6 (мультиплет, два Н), 3,7-3,9 (синглет, три ОСН »)» 6,9 (синглет, ароматические Н), 7,4-8,4(мультиплет» четыре ароматических H).

1 r полученного соединения восстановлением пиридин-борановым комплексом, действием основания и этерификацией превращены н 0,7 r заглавного соединения (выход 631)9 m/Z 478 (М )

ИК (пленка): 3450 см (ОН), 1725 см (С=О сложного эфира); ПМР (CDCI ):

inter alia о, 1,3 (дублет, J=4 Гц, I1 1561821 )

CÍ СН) 3 85 3,9 (синглет, две ОСН }, По методике примера 8 0 1 г 1,2,3, 5,1 (синглет, бензильная СН -группа), 4,4а,5,12,12я-октагидро-2-ацетил-26,6 (синглет, ароматические Н), 7,2- гидрокси-6,11-диметокси-12-оксонафтемул"типлет» девять ароматических 5 цена» приготовленног как vK83aHo водородов примере 15, в 3 мл нитробензола абраПример 14. 1 ? 3 4 4а 5 ,4 95, 12, батывают 0,25 г треххлористого алю12а-Октагидро-2-(i-гидроксиэтил-2- миния, после чего выдерживают в течегидрокси-6,11-диметокси-12-оксонафта- ние суток при комка при комнатнои температуре. (Х1, Н= ). 10 Очисткой колоночной хроматографией

По методике примера 6 0,44 r 1- . на силикагеле получено 0,055 г (вы(1,4-диметокси-3-нафтилметил)-2-бен- ход 631} заглавного соединения с зилоксикарбонил-4-(1-гидроксиэтил)- т.пл. 203-204 С, 4-гидроксициклогексана, приготовлен- П р и м е 17 4-Д р и м е р 17. 4-Деметокси-6-деного, как указано в примере 13, обра- )6 оксидауномицинона (R=H; 1). батывают уксусным ангидридом в присутствии 4-диметиламинопиридина и пи- Раствор 0,5 г 4-деметокси-6,7-дир диня. Полученный аце1ат восстанав.-; деоксидауномиггиноня» полученные по кивают в циклогексане на 10/-ном пал- приме 16 50 еру в мл бензола обрабатыладии на угле с целью удаления бен- . 20 вают при темпер . фл ературе де егмации в зильной группы. Затем полученную кис- течен е 4 1 2 и ч, мл этиленгликоля в

r и-толуолсульфолоту (Х) циклизуют обработкой смесью присутствии 0 045 трифторуксусного ангидрида и трифтор- кислоты и получают о, ают соответствующее уксусной кислоты при 0 С. И наконец 13-кетальпрои (О, ч ), производное (,ч r), которое проводят удаление ацетил О-защитных 25 кристаллизовалось не л сь непосредственно из групп действием метилата натрия и кггионнои смеси. то очистку колоночной хроматографией на соединение растворяют в 250 мл четысиликагеле с получением 0,225 г ука- . Реххлористого углерода и обрабатывазанного соединения (общий выход 667), ют 2 мл раствора 3,2 г брома в 32 мл

ИК (пленка}: 3450 см (ОН), 30 четыреххлористого углерода при 45 в см ((.=О бензильнога кетона), течение 6 ч в присутствии 0,46 г 2,2

IIMP (CDC1>) inter alia 8, 1,3 (дуб- аз обис-из о-бутиронитрила. Охлажденную лет Л=4 Гг H CH) 1 6-3 5 реакционную смесь экстрагируют 1 H. (мультиплет, ЗН), 3 85 (синглет, водным раствором гидроокисн натрия и

-ОСН . 3 90

-(СН,, (синглет, ОСНз), 7,2-8,4. 3 oKPameHHvlo воднУю фазУ подрабатывают (мультиплет, четыре ароматических Н). до РН 8»5 и экстрагируют хлороформом.

Пр име t5 1 28 р 8,4;4à,5,12, В органических экстрактах, выпарен12а-Октагидро-2-ацетил-2-гидрокси- ных до малого объема, было 0 11 г

6,11-диметокси-12-оксонафтацен.

Ьензольныи раствор 0,1 г 1,2,3,4, г0 си-13 кетальдауномициноня. ТСХ на а,5,12,12а-Октагидро-2-(1-гидрокси- диатомитовых пластинах (Мерк Г<5q)

254 9 этил) -2-гидрокси-6, 1 1-диме т окси-1 2- система растворителей CHCl> (CH ) СО

3 "х эксонафтацена 9 синтезированного, как (9: 1 по объему): Rf О, 2 1 Е 1-И . указано в примере 14, обрабатывают m/Z 396 (N ) PMP (CDC1 ) о г 1 4 ! г к

7 г карбоната серебра при температу- дб (c, 3Н, 14-СН), 1,53 (с 1Н ОН-9)

9 9 »

Ре кипения раствора. После отфильтро- 2927 (ддд» ?H, H-8) !=14,5 Гц, 4,5 Гц, вывания неорганического твердого ве- 6.-0 Ггг» 3,02 (дд, 2Н, Н-10) J=17,5 Гц, щества и удаления растворителя полу- 3,90 (д 1Н ОН-7) J=10 5 Гц 4 09

9 9 » 9» чают 0,1 г заглавного соединения, HK (пленка): 3460 см (OH), я0 1=4»5; 6,0 Гц, 7,85, 8,?6 (м, 4Н аро1710 см (=0 кетона), 1680 (С=О бензилового кетона); IINP (CDC1 ): (c9 1Н, ОН-11) ИК (КВг) г 1620 с

inter alia о » 2,4 (синглет, сн сО)9 связанный С=О хинон, 1670 см свобод„", 85 (синглет, OCH), 3, 90 (синглет, ный С=О хинон.

0GH) 7 2-8 4

) 4 (мультиплет, четыре 55 В конце проводят гидролиз кетальароматических H), ной группы путем обработки водным

II

Раствором хлористого водорода в ацер и м е р 16. 4-Деметокси-6 7- тоне (300 О 25

9 мл, н. раствора) при дидезоксидауномицинон (XII)» R=H. комнатной температуре .в течение 3 ч.

13

11олучают указанное соединение. oHKocJIoHHoH хроматографией ТСХ на диатомитовых пластинах (Мерк Гg )

25+ с испольчованием системы растворителей xJlopoAopM — ацетон (9:1 по объеУ 1

0Н-9), 4,93 (м, К «,,-7) J=10 Гц после добавления 1) (И„=8 Гц), 7, 99 (с, Н-6), 13, 07 (c, ОН-11), . аким образом, предлагаемый способ позволяет получать 6-диоксипроизводное, в то время как известные способы дают возможность получить смесь изомеров — 6 — диокси- и 11-диоксипроизводных. 20

15618 м лы м ): Rf 0,24 РО-MS: m/Z 352 (М ) РМР NNHTs

270 MH (С1)С1 ): 2,42 (с, 3Н, СОСН.), и соби

© з

3,13 (д, .1Н, Не-10, 1 дет 17,9 Гц), 4,,7 (д, ОН-7, (=10 Гц), 4 46 (5с 3 в, coGc .г-, - д, ы,соос окисляют перманганатом калия при ком2« натной температуре с получением соот ветствующего g,-гидроксикетона, избыток окислителя разрушают, реакционную смесь экстрагируют этилацетатом, и полученную органлческую фазу промы1

30 вают водой, сушат и упаривают до сухогг> остатка, который растворяют в бензоле и дефлегмируют с этиленглиО ()H О

К я

ОЧ

8 О, ОЯ колем в присутгтвии каталитического количества и-толуолсульфокислоты и об35 разовавщийся при этом 2-метокси-карбонил-5 -(?-метил-ди-оксалан-2-ил)(6-оксабицикло(3,2,1)октан-7-он формулы н соос

H СООС н,сооЕ ! н,соос

0 3 о

Ф о р м у л а и з î b р е т е н и я

Способ получения Ь-дезоксиантрациклинов общей формулы где R — водород, гидроксил или метоксигруппа> на основе проичводного 1,2,3,6-тeòðàгидрофталевой кислоты, о т л и—

Ч а ю шийся тем, что, с целью повышения избирательности процесса, в качестве производного 1,2, 3,6-тетрагидрофталевой кислоты используют диметиловый эфир 1,2,3,6тетрагидрофталевой кислоты формулы который обрабатывают уксусным ангидридом в присутствии четыреххлористого олова и чатем слабым основанием или слабой кислотой, полученный при этом диметиловый эфир 1,2,3,6-тетрагидро-.

4-ацетилфталевой кислоты формулы

21 14 подвергают взаимодействию с тозилгидразином с получением диметилового эфира 1,2,3,6-тетрагидро-4-(1-тозилгидразоноэтил)фталевой кислоты фори восстановлением его бораном катехина с последующей перегруппировкой двойной связи из эндо в экзо положение в присутствии ацетата натрия при кипячении реакционной смеси, полученный 1,2-ди(метоксикарбонил)-4-этилиденциклогексан формулы растворяют в безводном тетрагидрофуране и конденсируют с н-бутиллитием и 5R 1,4-диметокси-3-бромнафталином при (-78) С 1 ч, с получением лак0 тонг общей формулы!

1561821

ОСН3

СН3

® 3

OCH3 O 4 ОЩ

ОСНОВ ОСНЗО

10 к осн, ОСЛ О ОВ

R ОСБИ

У где R имеет указанные значения, окисляют карбонатом серебра при кипячении и деметиллируют треххлористым алюминием в нитробенэоле, получая соединение общей формулы

®H3

Составитель В.Одинцова

Техред:Л.Сердюкова Корректор Т.Палий

Редактор М.Недолуженко

Заказ 985 Тираж 337 Подписное

ВНИИЛИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент", г.ужгород„ ул. Гагарина,101

R имеет укаэанные значения, который подвергают метанолиэу для размыкания лактонного цикла с одновременной обработкой кислотой для — 5 удаления диоксалановой группы, в йолученном соединении общей формулы

/ К имеет указанные. значения, восстанавливают пиридин-борановым комплексом в присутствии трифторук сусной кислоты, с последующей обработкой реакционной смеси фенилдиазо-- 20 метаном, для превращения метоксикарбонильнай группы в бензолоксикарбонильную с получением соединения общей фбрмулы

R имеет указанные значения, 35 которое для удаления бенэильной группы обрабатывают уксусным ангидридом и пиридином в присутствии 4-диметиламинопиридина, после чего реакционную смесь кипятят с циклогексеном в присутствии в качестве катализатора палладия на угле, получая при этом соединение общей формулы где R -Н ацетоксигруппа или метоксиЭ группа, которое подвергают циклизации действием смеси трифторуксусного ангидрида с трифторуксусной кислотой, и с после/ дующим гидролизом ацетоксигрупп в присутствии метилата натрия, в полученном при этом соединении общей форгде R имеет указанные значения, которое обрабатывают этиленгликолем в присутствии каталитических коли" честв и-толуолсульфокислоты и последующим бромированием бромом в присут4 ствии 2,2 -азо-бис(изобутиронитрила)гндролизом /-бромпроиэводного с последующей обработкой кислотой для удаления кетальной группы.

Способ получения 6-дезоксиантрациклинов Способ получения 6-дезоксиантрациклинов Способ получения 6-дезоксиантрациклинов Способ получения 6-дезоксиантрациклинов Способ получения 6-дезоксиантрациклинов Способ получения 6-дезоксиантрациклинов Способ получения 6-дезоксиантрациклинов Способ получения 6-дезоксиантрациклинов 

 

Похожие патенты:
Наверх