Способ получения производных алкилендиамина

 

Изобретение касается гетероциклических веществ, в частности получения соединений общей ф-лы I: A - NH - (CH<SB POS="POST">2</SB>)<SB POS="POST">P</SB> - N - (CH<SB POS="POST">2</SB>)<SB POS="POST">Q</SB>, где A - R<SB POS="POST">1</SB> - (CH<SB POS="POST">2</SB>)<SB POS="POST">M</SB> - chr<SB POS="POST">2</SB> - (CH<SB POS="POST">2</SB>)<SB POS="POST">N</SB> -

R<SB POS="POST">1</SB> - H или изо- C<SB POS="POST">5</SB>-C<SB POS="POST">6</SB>-алкил, C<SB POS="POST">6</SB>H<SB POS="POST">5</SB>, ар-C<SB POS="POST">1</SB> - C<SB POS="POST">4</SB>-алкил

R<SB POS="POST">2</SB> - H или изо-C<SB POS="POST">4</SB> - C<SB POS="POST">6</SB>-алкил, пентоксигруппа, пропоксиэтил, метоксикарбонилметил

M и N независимо равны 0, или 1, или 2 при условии что (M + N)≤3

P = 2 - 5

Q = 4 - 7, обладающих глутаматблокирующим действием, что может быть использовано в медицине и сельском хозяйстве. Цель - создание новых более активных веществ указанного класса. Синтез ведут реакцией соединений ф-л II и III: A - NH<SB POS="POST">2</SB>(II) и CL - (CH<SB POS="POST">2</SB>)<SB POS="POST">P</SB> - N - (CH<SB POS="POST">2</SB>)<SB POS="POST">Q</SB> (III) лучше при 110 - 120°С. Новые вещества обеспечивают глутаматблокирующий эффект до 94 - 100%. 1 з.п. ф-лы, 1 табл.

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИН

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К flATEHTV

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ

ПРИ ГННТ СССР

1 (21) 4355071/23-04 (62) 4028964/23-04 от 02,02.87 (22) 26.01.88 (23) 02,02,87 (31) 20497/86;.20498/86 (32) 01.02.86 (33) JP (46) 07.05.90. Бюл. Р 17 (71) Ниппон Кемифар Ко, Лтд (JP) (72) Мицуо Масаки, Харухико Синозаки, Масару Сатох, Наоя Моритох, Конти

Хасимото и Тосиро Камисиро (JP) (53) 547.822.07(088,8) (56) Бюлер К., Пирсон Д. Органические синтезы. N.: Мир, 1973, ч. I, с. 504507. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

АЛКИЛЕНДИАМИНА (57) Изобретение касается гетероцикИзобретение относится к получению новых гетероциклических соединений, в частности производных алкилендиамина, обладающих глутаматблокирующим действием, что может быть использовано в медицине и сельском хозяйстве.

Целью изобретения является создание на основе известных методов способа получения новых соединений, обладающих высокой фармакологической активностью, Пример 1. 1- (3-(1-пентилгексиламино)пропил)пиперидин.

А. К раствору 5,11 г 5-ундеканона в 20 мл этанола последовательно прибавляют раствор 3,47 г гидрохлоSU „, 1563594 ДЗ (й) С 07 D 295/12, 225/02, 223/02//

//А 61 К 31/445, А 01 N 43/40

2 лических веществ, в частности получения соединений общей ф-лы I:

А-NH- (СН <) р-И- (:Н )) 9 rye А

R(-(СН ) -CHR -(СН )„-; R) Н или изо — С вЂ” С -алкил, С И z, ар-С,-С -алкил; R — Н или изо-С -С -алкил, пентоксигруппа, пропоксиэтил, метоксикарбонилметил; m и п независимо рав" ны О, или 1, или 2 при условии, что (m+n) м 3; рм2-5, q=4-.7, обладающих глутаматблокирующим действием, что может быть использовано в медицине и сельском хозяйстве. Цель — создание новых более активных веществ указанного класса. Синтез ведут реакцией соединений ф-л II и III! А-ЛН (II) и Cl-(СН ) -Й(СН ) (III) лучне при, 110-120 С. Новые вещества обеспечивают глутаматблокирующий эффект до

94-100K, I з.п. ф-лы, 1 табл.

АМ

CA

, рида гидроксиламина в 6 мл воды и С5 раствор 4,77 г гидроксида калия в фф

6 мл воды. Полученную смесь нагревают при кипении в течение 3 ч. Затем ) реакционную смесь выливают в 150 мл р воды, содержащей лед. Полученную водную смесь затем подкисляют прибавлением 2 н. соляной кислоты и экстрагируют бензолом. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия и упаривают под пони- Н женным давлением для удаления растворителя. Получено 5,57 г (количество, соответствующее теоретическому) оксима 6 — ундекнона в виде бледно-желтого твердого вещества.

1563594

Б, К раствору 1,85 г полученного продукта в 140 мл этанола прибавляют 140 мл 2 н, водного гидроксида натрия и затем сразу прибавляют 1.0,7 r никеля Ренея, Полученную смесь перемешивают в течение 1 ч, фильтруют и промывают последовательно водой и этанолом, Фильтрат и промывные воды объединяют, разбавляют водой и затем экстрагируют хлороформом.,Органический слой промывают .насышенным водным раствором хлорида натрия и упаривают под уменьшенным давлением для удаления растворителя. Получают бледножелтое масло. Это масло очищают на силикагеле методом колоночной хроматографии (элюент — хлороформ — метанол), получают1,00 r 6-ундеканамина в виде бесцветного масла, выход 20

8,57.

В. Смесь 0,85 г полученного продукта и 0,8 г 1 †(3-хлор-пропил) пиперидина нагревают в атмосфере азота при 110-120 С в течение 3 ч. Реакци- 25 онную смесь охлаждают и растворяют в этаноле. К полученному раствору прибавляют 0,41 мл конц. -оляной кислоты. Смесь перемешивают, прибавляют этилацетат и оставляют стоять, Выпав- 30 шие кристаллы отделяют фильтрованием, проьывают этилацетатом и сушат, получив 640 мг неочищенного кристаллического продукта.

Пример 2, 1- 3- l4-Метил-1—

35 (3-метилбутил)пентиламино)пропил)пиперидин, A. К раствору 5,11 г 2,8-диметилнонан-5-она (т.кип. 103-105 С)

19 мм рт.ст,, получают окислением ®

2,8-диметилнонан-5-ола белильной известью; 2,8 — диметилнонан-5-ол получают взаимодействием этилформиаra и изоамилмагнийборомида в 20 мл этанола последовательно прибавляют водный 45 раствор 3,47 г гидрохлорида гидроксиламина в 6 мл воды и раствор 4,77 г гидроксида калия в 6 мл воды. Смесь нагревают при кипении. Реакционную смесь затем выливают в 150 мл воды, содержащей лед, Водную смесь подкисляют прибавлением 2 н, соляной киспоты и экстрагируют бензолом. Органический слой промывают насыщенным водным, раствором хлорцца натрия, сушат безводным сульфатом натрия и упаривают под уменьшенным давлением для удаления растворителя. Получают 5,21 г оксима 2,8-диметил-нонан-5-она в виде бледно-коричневого масла, выход

93, 77., Б. К раствору 2,78 г полученного продукта в 60 мл этанола прибавляют

60 мл 2 н. водного гидроксида натрия и далее прибавляли сразу 4,32.r сплава Ренея. Полученную смесь перемешивают в течение 3 ч, фильтруют и промывают последовательно этанолом и водой, чильтрат и промывные воды объединяют, разбавляют водой и затем экстрагируют хлороформом. Экстракт сушат безводным сульфатом натрия и упаривают под уменьшенным давлением для удаления растворителя. Получают неочищенный продукт, содержащий 2,8диметилнонан-5-амин, Затем он выделен в форме оксалата. Оксалат обработали водным гидроксидом натрия, получив свободное основание.

В, Смесь 1„55 r полученного продук та и 1-(3-хлорпропил)пиперидина нагревают при 120 С в течение 3,5 ч в атмосфере азота. Реакционную смесь охлаждают и растворяют в 10 мл этанола. К этому раствору прибавляют

0,75 мл концентрированной соляной кислоты и этилацетат до общего объема смеси 100 мл, Выпавшие кристаллы отбирают фильтрованием. Кристаллы обрабатывают водным гидроксидом натрия, экстрагируют хлороформом, получив масло, Масло очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент хлороформ — метанол), получив целевой продукт в виде масла. К этанольному раствору, содержащему полученное свободное основание, прибавляют незначительное избыточное количество 6 н. соляной кислоты в этаноле. Смесь упаривают досуха. Остаток перекристаллизовывают из этанола — этилацетата с образованием дигидрохлорида требуемого соединения в виде белого кристаллического продукта. Т.пл, 249.250 С (разл,).

Пример ы 3-21. В соответствии с методикой синтеза примеров 1 и 2 получают следующие соединения . I — (3-(1-бензил-4-метилпентиламино) пропил1пиперидин, т.пл, 228-231 С (разл,, в виде дигидрохлорида);

1- (3-(4-метил-1-фенилпентиламино) пропил пиперидин, т.пл. 211-215 С (разл., в виде дигидрохлорида);

1- (3-(3-изопропилокси-1-фенилпропиламино)пропил)пиперидин, т.пл. 199201 С (разл,, в виде дигидрохлорида);

3594

5 - 156

1- 13-12-(3-метилбутилокси)2-фенилэтиламино)пропил пиперидин, т.пл.

198-199 С (в виде дигидрохлорида);

1 л

3-фенил-2-(3-пиперидинпропиламино)пропил-3-метилбутират, т.пл. 189190 С (разл., в виде дигидрохлорида);

1-13- (4-метил-1-(2-фенилэтил)пентиламино)пропил1пиперидин, т.пл. 220223 С (разл., в виде дигидрохлорида);

1- 3-(3-бензил-6-метилгептиламино)пропил)пиперидин, т.пл. 229-223 С (разл,, в виде дигидрохлорида)1

1-(3- L4-метил-1-(3-фенилпропил) пентиламино)пропил пиперидин, т,пл, 181-181,5 С (разл., в виде дигидрохлорида);

1-13- (2,3-диметил-1-(3-метилбутил)пентиламино)пропил}пиперидин, т.пл. 179-181 С (разл,, в виде дифумарата);

1-13- (1 †(-этилпропил)-4-метилпентиламино)пропил пиперидин, т,пл. 210212 С (разл., в виде дигидрохлорида);

1- (3- (4, 4-диме тил-1 — (3, 3-диметилбутил)пентиламино)пропил пиперидин, т.пл, 282-284 С (разл., в виде дигидрохлорида);

1-13- 1-(3-метилбутил) гексиламио но)пропил}пиперидин, т.пл. 233-236 С (разл., в виде дигидрохлорида);

1- 13-(4,4-диметил-1-(3-метилбутил) пентиламино)пропил пиперидин, т,пл.

256-263 С (разл., в виде дигидрохлорида);

1-I3-(4-метил-1-(3-метилбутил) пентиламино)пропил}пирролидин, т.пл.

248-250 С (разл., в виде дигидрохлорида);.

1- (3-(4-метил-1-(3-метилбутил)пентиламино)пропил)пергидроазепин, т.пл. 220-226 С (разл., в виде дигидрохлорида);

1-(3- L4-метил-1-(3-метилбутил)пентиламино)пропил пергидроазецин;

1-13-(4-метил †-(3-метилбутил) пентиламино)этил пиперидин, т.пл.

261-263 С (разл., в виде дигидрохлорида);

1- (4- (4-метил-2- (3-метилбутил) пентиламино)бутилпиперидин, т,пл.

263-266 С (разл., в виде дигидрохлорида) 1

l -15- L4-метил-1- (3-метилбутил) пентиламино)пентил пиперидин, т.пл.

225-227 С (разл,, в виде дигидрохлорида).

Фармакологические испытания. Для проверки используют открытый мускул первой ходовой ноги рака. Нейромус" кульный образец фиксировался в сосуде, в котором циркулирован с постоянной скоростью физиологический солевой раствор для ракообразных (состав:

NaCl (195 ммоль), СаС1 (18 ммоль), КС1 (5,4 ммоль), буфер трис-малеиновой кислоты (рН 7,5, 10 ммоль) и глюкоза (11 ммоль). Стеклянный микроэлектрод, наполненный 31" раствором

КС1, погружен в центральную часть миофибрилл и изменение электрического потенциала в сарколемме фиксировалось внутриклеточно. Глутаматблокирующий эффект тестируемого соединения оценивался по определению уменьшения соотношения деполяризации с участием

1-глутамата, вызванной предварительной обработкой тестируемой жидкостью (при концентрации 2к10 Я за 5 мин, что оценивалось с использованием для расчета 1-глютамата (концентрации

10 M).

Результаты представлены в таблице, где дилтиазем — 3-(ацетилокси)-5-(2(диметиламино)-этил)-2,3-дигидро-2(4-метоксифенил)-1,5-бензотиазепин4(5Н)-он, а кароверин — 1-(2-(ди этиламино)этил )-3- ((4-метоксифенил) метил)-2(1НО)-хиноксалинон.

Далее показано, что производные алкилендиамина имеют низкую острую и субострую токсичность, !

Таким образом; производные алкилендиамина, обнаруживающие значительное глутаматблокирующее действие, имеют значение в качестве фармацевтических средств для головного мозга, вызванных несбалансированной нервной системой или ненормальным разрежением мускульного импульса.

Кроме того, производное алкилендиамина может использоваться в качестве сельскохозяйственных химических средств, в частности в качестве инсектицидов, потому что оно является эффективным для блокирования передачи на нервномускульные соединения на; секомых.

Формула изобретения

1, Способ получения производных апкилендиамина общей формулы I

1563594

А-м-(Сн > -я сн,)

2P (H где р и q имеют указанные значения.

2. Способ по п. 1, о т л и ч аю шийся тем, что взаиМодействие, соединений III u IV осуществляют нри

110-120 С.

Испытуемое соединение Глютамат блопо примеру кирующий эффект, 7

30 30 30

+Дилтиазем и кароверин используют в дозе 2 ° 10 "M в то время, как соединения, полученные в соответствии с предлагаемым способом, используют в дозе 2 ° 10 М, а-(сн,1,-х (сн,1

Составитель Н.Банникова

Редактор С,Патрушева Техред M.Äèäûê Корректор M.Пожо

Тираж 329

Заказ 1069

Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент", г.ужгород, ул. Гагарина,101 где А - группа общей формулы II

R -СН-(СЯ, —

1 Н (Н П, 1

E где R — прямая или разветвленная

1 алифатическая углеводородная группа С - С, фенил или аре в алкильной 15 части 1-4 атомов углерода;

R — прямая или разветвленная г алифатическая углеводородная группа С -С, С -алкоксигруппа, Сз-алкоксиэтил или метоксикарбонил пропил; е и n — каждый независимо 0,1 или 2 при условии, что сумма m+n не превышает 3; р — от 2 до 5, 25 — от 4 до 7, отличающийся тем, что амин общей формулы III где А имеет указанное значение, подвергают взаимбдействик с соедине.нием общей формулы IV

2

4

6

14

16

17

18

21

Дилтиазем (известное соединение)

Кароверин (известное соединение)

99

99

94

94

96

97

88

96

100

Способ получения производных алкилендиамина Способ получения производных алкилендиамина Способ получения производных алкилендиамина Способ получения производных алкилендиамина 

 

Похожие патенты:

Изобретение относится к защите меди от коррозии н нейтральнмх и щелочных растворах и может быть использовано в процессе производства и при хранении медной проволоки и других изделий из меди

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению З-морфолинпропиламина, который используется в синтезе физиологически активных веществ

Изобретение относится к органической химии, а именно к усовершенствованному способу получения гидрохлорида n-хлор-N-(3-морфолинопропил)бензамида, который обладает биологически активными свойствами и может найти применение в медицине в качестве антидепрессанта и противоалкогольного средства

Изобретение относится к новому производному 1,2,4-триазино/5,6-в/индола, а именно к тригидрохлориду 3-[2-(4- метил)пиперазиноэтилтио]-1,2,4-триазино/5,6-в/индола формулы I (соединение I) который ускоряет процессы восстановления после длительного стресса и может найти применение в медицине

Изобретение относится к сельскому хозяйству и может найти широкое применение в звероводстве для убоя пушных зверей

Изобретение относится к медицине и касается применения лекарственного средства в качестве стимулятора нервно-мышечной передачи
Наверх