14 @ -окси-7,8-метилендиоксиаллобербан, обладающий антидепрессивной активностью

 

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к 14Α-окси-7,8-метилендиоксиаллобербану, обладающему антидепрессивной активностью. Цель - выявление более активных соединений. Получение ведут реакцией металлического натрия в ксилоле с 7,8-метилендиокси-14-оксоаллобербана при нагревании. Выход 84%. Т.пл. 214 - 217°С. Новые соединения обладают высоким селективным антагонизмом по отношению к α-адренергическим рецепторам и не оказывают какого-либо отрицательного воздействия на допамин-, серотонин-, гистаминили мускаринрецепторы. 5 табл.

СОЮЗ СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

А1 (19) (И) (51)5 С 07 D 453/00

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Н А BTOPCHOMY СВИДЕТЕЛЬСТВУ

Внаем

СК2

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТНРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР (21 ) 40281 90/23-04 (62) 4027562/23-04 (22) 29,09.86 (23) 23.05.86 (31) 1982/85 (32) 24.05.85 (33) HU (46) 23.06.90. Бюл. Р 23 (71) Хиноин Дьедьсер Еш Ведьесети

Термекек Дьяра РТ (HU) (72) Сильвестер Визи, Чаба .Сантаи, Лайош Сабо, Иштван Тот, Габор Ковач, Иене Мартон, Ласло Харшинг, Дьердь

Шомодьи и Йожеф Гаал (HU) (53) 547.945. j(088.8) (56) J. Neg. Chem. 1984, 27, 1411.

Drugs of the Future, 1985, 10, 841.

Изобретение относится к новому производному бербана, а именно к

14 Ы-окси-7,8-метилендиоксиаллобербану формулы обладающему антидепрессивной активностью

Цель изобретения — получение нового производного бербана, обладающего фармакологическими преимуществами в сравнении с известными по действию.

2 (54) 14 o(-ОКСИ-7, 8-МЕТИЛЕНДИОКСИАЛПОБЕ РВАН, ОБЛАДАЮЩИЙ АНТИДЕПРЕССИВНОЙ

АКТИВНОСТЪЮ (57) Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к 14 o(-окси-.7,8-метилендиоксиаллобербану, обладающему антидепрессивной активностью. Цель — выявление более активных соединений. Получение ведут реакцией металлического натрия в ксилоле с 7,8-метилендиокси-14-оксоаллобербана при нагревании. Выход 847..

Т. пл. 214-217 С. Новые соединения обладают высоким селективным антагонизмом по отношению к о -адренергическим рецепторам и не оказывают какого-либо отрицательного воздействия на допамин-, серотонин-, гистаминили мускаринрецепторы. 5 табл.

Пример . Получение 14-4 -окси-7,8-метилендиоксиаллобербана.

2 г металлического натрия и 40 мл абсолютного ксилола взвешивают в колбе с круглым основанием, имеющей объем 100 мл. Ксилол подвергают наг- . реванию до кипячения путем использования инфракрасной лампы и расплавленный натрий диспергируют путем интенсивного встряхивания колбы. Диспергированный таким образом натрий подвергают перемешиванию в ксилоле за счет использования электромагнит-ной мешалки и далее охлаждают до 0 С.

Затем к полученной таким образом суспензии добавляют порциями 7,8-метилендиокси-14-оксоаллобербана в количестве 0,5 г (1,67 ммоль). К получен1573021 ному раствору добавляют по каплям

5 мл абсолютного этанола с помощью капельницы. Этот процесс проводят в течение 2 ч, далее смесь подвергают

Перемешиванию дополнительно в течение

1 ч и выпаривают до получения сухого продукта с использованием вращающегося испарителя. Остаток подвергают перемешиванию встряхиванием с 10 мл во- 10 ды и 10 мл дихлорметана, далее дихлорметановую фазу сушат и выпаривают до получения сухого. продукта. После ре кристаллизации осадка из метанола по.лучают указанное соединение. 1 5

Выход составляет 0,42 r (847 от теоретического), т. пл. 214-217 С.

При исследовании соединения формулы (Z) установлено, что оно характе;ризуется значительно более высоким селективным антагонизмом по отношению к a -адренергическим рецепторам, по

: сравнению с субстанциями, которые известны ("Иохимбин", "Фентоламин", Идазоксан И14п?локсан )

Соединение формулы (5.) характеризуется очень высокой селективностью, заключающейся в блокирующем эффекте на пресинаптические о — и постсинап L тические o(,-адренергические рецепторы соответственно. Соединение (I) обладает исключительно желательным спектром активности и,не оказывает какого-либо отрицательного воздействия на допамин-, серотонин-, гистаминили мускаринрецепторы. Абсорбция при оральном вводе является очень хорошей.

В табл.,1 приведены результаты действия о(-адренергических, блокирующих рецептор агентов, и соединения (I) Hà 4 --рецепторы деференсных со2 судов крыс (в качестве антагониста использован ксилазин) и o(-рецепторы

z продольных гладких мышц (приготовления) илеума морских свинок (в качестве антагониста использован норэпинефрин).

Метод исследования. Ткани подверг0 нуты суспендированию при 37 С в органической ванне, содержащей 5 мл раст- 50 вора Кребса. Стимулирование производится с помощью метода Филда при использовании импульса прямоугольной формы (с частотой импульсов, равной

0,1- Гц, при супрамаксимальном потенциале, и длительности импульса, равной 1 мс. Оба соединения, характеризуемые формулой (Т) и субстанцией, подвергнуты испытанию по отношению к ксилазину (на деференсных сосудах

Kpblc) а также по отношению к эпинефрину (на продольных гладких мышцах (приготовлениях) из илеума морских свинок). Амплитуда сокращений, являющихся откликом на стимулирование, ингибируется на (-адренергических рецепторах с помощью ксилазина.или норэпинефрина. Этот эффект снимается с помощью блокирующих субстанций. Величина рА блокирующих субстанций рассчитана с помощью отрицательного логарифма молярной концентрации блокирующйх субстанций, обеспечивающих соотношение дозы, равной 2. Природа конкурентного взаимодействия аналогично изучена на кривой Иилда. Она подвергнута статистическому анализу в тех случаях, когда наклон кривой значительно отличается от единицы. В тех случаях, когда наклон кривой значительно отличается от единицы, антагонизм не является конкурентоспособным (КС), а в тех случаях, =.îãäà наклон. кривой незначительно стличается от единицы, антагонизм является конкурентоспособным (С). Соотношение между селективным -ингибирующим эффектом соединения (I) селективным И-ингибирующим эффектом,Иохимбина выражено в терминах относительной активности. . В табл. 2 приведены результаты, действия 1-адренергических агентов. блокирующих рецептор, и соединения (I) на ;рецепторы деференсных сосудов крыс и легочной артерии кроликов по отношению к фенилэфрину, использовавшемуся в качестве антагониста.

Метод исследования. Фенилэфрин использован в качестве антагониста по отношению к aj,-адренергическим рецепторам как на деферентных сосудах крыс, так и на легочной артерии кроликов, которые сокращаются. Этот эффект сокращения ингибирован с помощью антагонистов. Величина рА определена с помощью метода Арунлакшана и Шилда. Приводится также природа конкурентного взаимодействия.

В табл. 3 приведены результаты действия против норэпинефрина известных Ы-адренергических блокирующих рецепторы агентов и соединения (I)

a(рецепторы легочной артерии кроликов.

Метод исследования. В соответствии с этим методом производится исслеOH

l 157302 дование сокращения, вызванного норэпинефрином, которое ингибируется с помощью антагонистов, применительно к a(-рецепторам легочной артерии.

5

Значения рА и npHpolIB конкчоентного взаимодействия определяются с помощью указанного метода, предложенного Арунлакшана и Шилдом..

В табл. 4 приведены результаты изучения селективности известных о(-адренергических блокирующих рецепторы агентов и соединения (I) по отношению к с(-рецепторам на деференсных сосудах крыс. 15

Метод исследования.. Значения селективности (избирательности) рассчитаны на основе данных, представленных в табл. 1 и 2. Значения рА, относящихся к o(-рецепторам антагонистов 20

1 разделены на значения рА, относящихся к о(рецепторам антагонистов (o(,/

/ o(). Чем больше значение имеет ука1 занное соотношение, тем более селективным является соединение. Низкое 25 значение для иохимбина, который является избирательным .(селективным) антагонистом, представляется неожиданным.

В табл. 5 приведены результаты влияния 14 с(-окси-7,8-метилендиоксиаллобербана гидрохлорида и иохимбина на норэпинефрин- и допамин "turnover" в коре головного мозга и "striatum", причем NE — норэпинефрин, DA — допамин, д(-ИОТ вЂ” о(-метил-пара-тирозин

35 и TR „ катехоламиновый turnover.

Метод исследования. В соответствии с данным методом исследований самцы крыс, весом около 100 г подверга- 40 ются предварительной внутрибрюшинной

1 6 обработке в момент времени 0 мин o(-метил-.пара-тирозином в количестве эквивалентном 320 мг/кг живого веса.

Животные, как контрольные экземпляры, так и животные, подвергнутые укаэанной обработке с помощью соединения (I) по четыре животных в каждой группе, умерщвляются на 30, 60-й, 90-й и

120-й минуте соответственно, и фронтальный кортекс и стриатум приготовлены и далее гомогенизированы в перхлорной кислоте при концентрации, равной

0,2 моль/л. После центрифугирования производится определение содержания корэпинефрина (фронтальный кортекс) или содержания допамина (стриатум) в верхнем слое соответственно. Для этих целей использован метод интенсивной жидкостной хроматографии электрохимического определения. Константа скорости фракционирования катехоламинового проявления (Kf) и скорость катехоламинового turnover (ТКс4 в ммоль/г ч ), так же как и время катехоламинового turnover выраженное в часах (Т ) определены с помощью метода, разработанного Еродилем. Уровень значимости в разнице по отношению к контрольной группе также определен.

Ф о р м чл а и з о б р е т е н и я

14 а -Окси-7,8-метилендиоксиаллобербан формулы

-О

СН2 о обладающий антидепрессивной активнос" тью.

1573021

Таблица 1

Дефер е н сные с о с уды крыс

Продольные гладкие мышцы (приготовле ния) из илеума морских свинок

Относительная активность

Соединение

Диференсные сосуды

7,52 + 0,45 (4) NC

8,82 + 0,22

7,49 + 0,04 (6) С

7,22 + 0,11 (4) С

7,78 + 0,05 (4) С

8,07 + 0,04 (4) С

6,84 + 0,08 (3) С

8,17 + 0,01 (12) С

1,0

0,79

8,26 + 0,46 (4) С

4,68

Таблица 2

Легочная артерия кролика рА

Деференсные сосуды крыс рА

Соее динение !

5,59 + 0,4 (4) 0,19 (4) NC

0,25 . (4} С

0,16 (4) NC

0,64 (14) NC

0,11 (4) NC

* В виде гидрохлорида.

Т а блица 3

Легочные артерии кроликов рА Z

Соединения

5,81 + 0,37 (4) С

6 03 + 0 11 (4) С

"Иохимбин"

1Идазоксан 1

5,29 + 0,20 (8) NC

* В виде гидрохлорида

Таблица 4

Соединение

Селективность о(/ ("Иохимбин"

"Фентоламин"

"Идазоксан"

"Ими ".

1659

В ниде гидрохлорида

"И химбин"

"Ф нтоламин" азоксан"

"И яилоксан" и

„,Г

11 охимбин ентоламин ."Кцазоксан"

"Ямилоксан" ()*

7,05 +

8,02

6,00 +

7,28 +

4,95 +

4,67

О, 57

117,5

0,36

1,0

1,15

2,23

0,13

2,82

Продольные гладкие мышцы (приготовления) илеума 2

1п

1573021

Таблица 5

Солеркание NE/DA, И, Катехоламнн Обработка

/ -1 нмольl г, ч и (i ч

Часть головного мозга

Фронтальная

Кортекс

Стриатум

* 14c(-окси-7,8-метиленлиоксиаллобербана гилрохлориц.

** P (0,01.

*** Р 00,001.

Составитель И. Федосеева

Редактор Н. Бобкова Техред M.Õðäàíè÷ Корректор В.Кабаций

Заказ 1621

Тираж 323

Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Иосква, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент", г.Ужгород, ул. Гагарина, 101 с(-МРТ

c(-MPT+

c(-МРТ+иохимбин

c(-MPT

c(-МРТ+* с(-МРТ+иохимбин

0>91

0,87

0,99

50,65

48,03

64,46

+ 0,.04 (4)

+ 0,05 (4)

+ 0,07 (4)

+ 3,52 (4)

4,66 (4)

+ 6,04 (4) 0,445

0,740

0,880

0,592

0,776

0,906

0,40 + 0,01

0,64 + 0,03**

0,87 + 0,06**я

29,98+2,08

37 27+3,62

58,40+5,47ЯЯ

2,24

1,35

1,13

1,68

1,28

1,1О