Способ получения 2 @ ,3 @ -дидегидро-2 @ ,3 @ - дидезоксинуклеозидов

 

Изобретение касается нуклеозидов, в частности способа получения 2, 3-дидегидро-2, 3-дидезоксинуклеозидов общей формулы HO-CH<SB POS="POST">2</SB>-CH-CH=CH-chr-O, где R - цитозин-1-ил, оденан-9-ил, гуанин-9-ил, которые обладают противовирусной активностью. Цель изобретения - повышение выхода и упрощение процесса. Последний ведут 5-0-бензоилированием исходных 2-дезоксирибонуклеодидов, 3-0-лизилированием с образованием C<SB POS="POST">6</SB>H<SB POS="POST">5</SB>-C(O)O-CH<SB POS="POST">2</SB>-CH-CH[O-S(O)<SB POS="POST">2</SB>-C<SB POS="POST">6</SB>H<SB POS="POST">4</SB>-N-CH<SB POS="POST">3</SB>]-CH<SB POS="POST">2</SB>-chr-O, где R - указанные выше радикали, и обработкой полученных соединений трет-бутилатом калия в случае R - цитозинил, или алкоголятом щелочного металла в случае R - аденин-9-ил, гуанин-9-ил. Способ позволяет увеличить выход в среднем на 20% и упростить процесс за счет быстрого 5-0-бензоилирования без специальной аппаратуры для высокого вакуума. 1 табл.

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЩЕЛИСТИЧЕСНИХ

РЕСПУБЛИК (5! )5 С 07 Н 19/06, 19/16

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К Д ВТОРСКОЬ У СВИДЕТЕЛЬСТВУ (та-в ) цитозин 1 ил» аденин-9-ил; гуанин-9-ил, где 1{! - a) б),в) ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТНРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР

1 (21 ) 4407589/23-04 (? 2 ) 08. 04. 88 (46) 30.06.90. Бюл. ¹ 24 (71) Всесоюзный научно-исследовательский институт "Биотехнология" (72 ) F..C. Бесидский и А. В.Ажаев (53 ) 547. 455.07 (088. 8) (56) Horwitz Х.P.,Сгпа 7., Noel М. ь

Donatti J. Nucleosides XI 2, 3 ЙЫеохусу1idine. вЂ,T. Or@. Chem, 1967» v.32 ü p° . 81 7 818 °

Mc Carty 7.R., Robins,Т,М„7.»

Townsend L.Â.» Robins B.R. Purine

nucleosides. XIV. Unsaturated Гигаnosyl adenine nucleosides prepared

via basecafalysed elimination reactions of 2-deoxyadenosine derivatives. — Х. am. chem. Hoc. 1966, у.88, р. 1549-1553.. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ?.,3 -ДИДЕГИДР0-2,3 -Д4ДЕВОКСИНУКЛЕОВИДОВ (57) Изобретение касается нуклеозидов, в частности способа получения

Изобретение относится к химии иуклеозидов, в частности к усовершенствованному способу получения

2,3 -дидегидро-2,,3 -дидезоксинукь ( леозидов 1!О 0 11 ь обладающих противовирусной активностьюю.

„„SU, 1546 9 А(2

2,3 -дидегидро-2, 3 -дидезоксинуклеозидов общей *ормул((НΠ— СН»»

ЗЮ ЗЩЪ, ил, аденин-9-ил, гуанин-9-ил, которые обладают противовируснбй активностьюю. Цель и зобр ет ения — повышение выхода и упрощение процесса. Последний ведут 5-О-бензоилированием исходных 2 †дезоксирибонуклеозидов 3-0-лизированием с образованием С Н- -C(0)0-СН» с л

-CH СН (О 8({1) -CsH n СН g -1".,Нд CHR 0 ь где R — указанные выг(е радикалы, и обработкой полученных соединений трет-бутилатом калия в случае R-цитозинил, или алкоголятом щелочного металла в случае R-аденин-9-ил, гуанин-9-ил, Способ позволяет увеличить выход в среднем на 2ОХ и упростить процесс за счет быстрого 5-О-бензоилирования без специальной аппаратуры для высокого вакуума. 1 табл.

Цель изобретения — повышение выхода целевого продукта и упрощение процесса — достигается путем осуществления последовательных реакций

5 -О-бензоилирования и 3 -О-тозили( рования соответствующих 2 -дезокси( рибонуклеозидов с последующей обработкой 5 -0-бензоил-3 -О-тозилпроизводных алкоголятом щелочного металла в случае производных аденина и гуанина или третбутилатом калия в случае производного цитидина в определенных параметрах.

1574609

Пример 1. Бензоилирование

2 -дезоксирибонуклеозидов (2 ), 1

5 ммоль 2 -дезоксирибонуклеози"

Q да (цитидина, аденозина или N -изобутирилгуанозина ) дважды переупаривают в вакууме с 5 мп пиридина,растворяют в 30-35 мл сухого пиридина,добавляют при 20 С по каплям при интенО сивном перемешивании раствор бензоилхлорида в 40" 45 мл пиридина; затем перемешивают еще 0,5-1,0 ч,Добавляют 3-4 мп метанола, через 10-15 мин упаривают до густого сиропа, который наносят на колонку с силикагелем

40х100, и элюируют раствором этанола в хпороАорме с постепенным повьппением содержания этанола от О до 10 .

Полученный продукт кристаллизуют из подходящего растворителя {см. табли- 20

a).

Пример 2, К раствору 1,42 r (4 ммоль) 5 -О-бензоил-2 -дезоксиаде" ноэина в 15 мл сухого. пиридина присы- 25 пают при О C 1,7 r (9 ммоль) тоэилхлорида, пер екрист алли зованного из толуола. Выдерживают смесь при О С

60 ч, Охлаждают до -20 0 добавляют

3 мл ледяной воды, через 10 мин отго" 30 няют летучие компоненты в вакууме. !

Ост аток р аств ор яют в хлороформе и промывают насыщенным раствором

ИаНСО до прекращения выкипания,удаляют хлороАорм и остаточный пиридин ! в вакууме, остаток хроматографируют на силикагеле, элюируя сначала смесью бензол-хлороАорм (1:1), затем чистым хлороАормом, После отгонки растворителя выход щ

1,71 г (84 ) . Бесцветные кристаллы (из изопропанола). Разл, выше 23О С.

4

Пример 3. N -„5 -0-дибен- зоил-3»-0-точил-7. -дезоксицит дин, Получают аналогично из 1,79 r (4 ммоль) N —, 5 -О-дибензоил-2»-дезоксицитидина и 1,52 r (Я ммоль) тозилхпорида. Температура 0 C время

6.

40 ч..Выход 1,79 r (76 ) . Жептое масло.

Пример 4, N -изобутирил-5»О-бензоил-3»-О-тозил-2 -дезоксигуано9 зин.

Получают аналогично из 1,78 г (4 ммоль) N -изобутирил-5 -О бензо» 55 ил-2 -дезоксигуанизина и 1,37 г (1,8 ммоль) тозилхпорида.Температура 0 С„время 45.ч. Выход 1,67 г (70 ).

Пример 5. 2",3»-Дидегидро2,3> -дидезоксиаденозин (Тб) .

К раствору 1,02 r (2 ммоль) 5 -Обензоил-3 -О-тозил-2 -дезоксиаденоэина в 10 мл пиридина добавляют суспензию 0,432 г (8 ммоль) метилата натрия в 10 мл диметилформамида.Температура смешения реагентов 35

40 С, Перемешивают Iч при 25 С,разлагают при охлаждении до О С 4 мл воды, нейтрализуют, пропуская ток

СОр, до рН 8 9.

Упаривают растворитель, остаток хроматограАируют на сипикагеле последовательно 5- и ?0%-ным раствором этанола в хлороАорме. Выход 0,39 г (84 ), т.п, 188 С. (по лнт.данным т.пл. 187-I90 Г), Гпектр 1Р1Р (в

ДМСО йа) 3 57 (2Н, к, 5 -Н), 4 85 (1Н,м,4-H), 4,96 (1Н,Т, 0H,,Т =

= 5Гц), 6,05 (I Н, д.к., 3 -Н,,Т, -6 Гц ), 6,4 (1Н,дт,2 -H), 6, ЯЯ (IH,ì,1 -Н), 7,16 (?H,с,ИН ), 8,1 (1H, с, 2-И), 8,12 м.д, (1H, с.,8-Н), Пример 6, 2,3»-Дидегидро2,3"-дидезоксиаденозин (Хб), К смеси 1,02 r (2 ммоль) 5 -0Gevsova-3 -0-тозил-2 -дезоксиаденоЪ Ф зина и 0,432 г (8 ммоль) метилата натрия добавляют при комнатной температуре 15 мл пиридина и интенсивно встряхивают (температура поднимается до 38-40 С). Продолжают перемептивание при комнатной температуре еще 1 ч. Дальнейшая обработка аналогична. Выход 0,37 г (79%) . Т.пл.

189 С.

Пример 7, 2,3"-Дидегидро-2-, 3 -дидезоксицитидин { Xa) .

К смеси 1,18 г (2 ммоль) N —,5—

0-дибензоил" 3 -0-тозил — 2 -дезоксчцитидина и 0,784 r {7 ммоль) третбутилата калия добавляют при комнатной температуре 15 мл пиридина,при эт м смесь саморазогревается до 35—

40 С, После 1,5 ч переменивания при комнатной температуре охлаждают до

0 Г, добавляют по каплям уксусную кислоту до рН 8-9, упаривают в вакууме, остаток. хроматограАируют на:колонке с снликагелем 5,-ным раствором этанола в хлороАорме. Остаток после упаривания (N -бензоил-2, 3 -дидегидр о-2», 3" -дидезоксицитидин,О, 507 г, 81 ) помещают в 20 мп 25%-ного водного аммиака и выдерживают при комнатной температуре 2 сут или при температуре 50©C 5 ч. Отгоняют в вакууме где И,! — а) цитозин-1-ил; б) аденин-9-ил; в) гуанин-9-ил, из 2 -дезоксирибонуклеозидов,включаюV щий получение 3 -О-тозильных произв водных 2 -дезоксирибонуклеозидов и последующую их обработку алкоголятом щелочного металла в среде апротонного полярного растворителя, о т— л и ч а ю шийся тем, что, с целью повышения выхода целевого продукта, упрощения процесса и расширения ассортимента целевого продукта

2-дезоксирибонуклеозиды общей формулы но

QH где И« — а) цитозин-!-ил; б) аденин-1-ил; в) И - иэобутирилгуанин-9ил бензоилируют с получением 5 -Ов ! б ензоил-2 -дезоксирибонуклеозидов (III a-в) С666СОС 1!Ъ

«где N g — a) N -бензоилцитозин-I-ил;

4 б ) аденин-9-ил; в) N2-изобутирилгуанин"9ил, последние тозилируют тозилхлоридом а при 0-5 С в течение 40-60 ч с получением 3 -О-тозильных производных

2 -дезоксирибонуклеозидов формулы

l (Il, а-.в ), которые

CeH,соа О ого с и « Н (п- j где М. — a) N -бензоилцитозин- l-ил; ф б) аденин-9-ил; в) М -изобчтирилгуанин-9-ил, е обрабатывают в случае (IV» б,в ) алкоголятом щелочного металла, в слу чае (IVa) третбутилатом калия в среде пиридина или его смеси с диметипАормамидом при 25-40 С.

5 1574609 аммиак .и воду, остаток экстрагируюГ

НО этилацетатом из воды (3x15 мп),водную фазу отделяют, удаляют упариванием воду, остаток промывают ацетоном, фильтруют, сушат; Вь«ход 0,27 r (80% в расчете на N — бензоильное произвоцпое ) . r. пл. 160 "С. Лит.данные: т, пл. 160-162 С. Спектр ПМР (в ДМСО-йь ): 3,55 (?Н, м, 5в -Н),4,75 Ið (I H, м., OH) 5,65 (1H, д, 4 -Н), 5 85 (1И, д к. 3 Н Jo» 9, = 6 Гц)»

6 25 (IH, д.т., ? -Н), 6,8 (1Н,м»»

l -Н), 7,1 (I Н, у. с. ИП ), 7,6 (I H, д,, 5Н,.Т= 72 Гц), 7 Ямд„(IН» 15 д,, 6-Н).

Пример 8, 2,3 -Дгдегидро2,3>-дидезоксигуанозин тв1 .

Реакцию ведут аналогично смешиванием I,19 r (2 ммсль) Р-изобутирил5т-О-бензоил-3 -0-тозил-2»-дезоксигуанозина и 0,784 r (7 ммоль) третбу-! тилатя калия н пиридине, Хроматографией в 10%-ном этаноле в хлороформе получают 0,5? r (78%) N -изобутирилт

?",3 -дидегидро-?. »3 -дидезоксигуанозиыа» который обрабатывают» как описано вьппе, 25%-ным водным аммиаком.

Выход 0,303 r (78% на N -изобутириль2 ное производное), т..разл. 280 С. ЗО

Спектр ПМР (в ДМС0-П ): 3, 55 (2Н м., . 5 -Н), 4,8 (2Н, м, 4 -Н, ОН), 6,05 (IH, д.т., 3 -H,,t«» » = 6 Гц), 6,35 (lH, д.т., 2-Н), 6,45 (?H, у.с.,-NHg)»

6,64 (1Н, м., I -Н), 7,63 м.д. (1Н, с. 9-Н).

П р и.м е р 9. 2,3 "-Дидегидро-2

3 -дидезоксигуанозин (Хв).

К раствору 1,19 г (2 ммоль) N и з обутирил-5 -О-бе нзоил-3 -0-тозил-2 4«! р дезоксигуанозина в.5 мп пиридина добавляют суспензию 0,432 r (8 ммапь) метилата натрия в диметилформамиде при 25 С. После 1,5 ч перемешивания при этой температуре обрабатывают,как 45 описано вьппе. Выход (суммарный по . двум стадиям) 59%, Т.разл. > 280 С. таким образом, описываемый способ позволяет увеличить выход целевого продукта в среднем на 20%» упростить 5Q процесс за счет быстрого 5 -0-бензоилирования и отказа от специальной аппаратуры для высокого вакуума и

» )Э впервые получить 2,3 -дидегидро-2в, 3 -дидезоксигуанозин, йормулаизобретения

Способ получения 2,3 -дидегидро2,3 -дидезоксинуклеозидов формулы в (Ia=-ч) .8

1574609

t ïë.oÑ

Количество бензоилхлорида, моль-экв/мл

2,1/1,22 85(1 9) 143-145 145-147 (и зопропанол ) 1,1/0,64 83(1,47) 213-215 214,5-217 (ацетон) 9 1(2,02) 119 119,1-121 (c,í ),о

1,4/0,85

Составитель Г.Коннова

Редактор А.Маковская Техред M.Моргентау, Корректор В.Кабаций

Заказ 1756 Тираж 304 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент", r.Ужгород, ул. Гагарина, 101

Бензоилируемый нуклеозид (навеска, r) 2 -Дезоксицитидин (1,14) 2 -Дезокси" аденозин (1,25) О

N -Изобутирил-2 -дезоксигуани зин (1,69) Выход продук та, %

Гг) Т. пл. С (р астворигель для пер екристаллиз ации )

Способ получения 2 @ ,3 @ -дидегидро-2 @ ,3 @ - дидезоксинуклеозидов Способ получения 2 @ ,3 @ -дидегидро-2 @ ,3 @ - дидезоксинуклеозидов Способ получения 2 @ ,3 @ -дидегидро-2 @ ,3 @ - дидезоксинуклеозидов Способ получения 2 @ ,3 @ -дидегидро-2 @ ,3 @ - дидезоксинуклеозидов 

 

Похожие патенты:

Изобретение относится к биоорганической химии, а именно к усовершенствованию способа получения п-хлорфениловых эфиров, N, 3'-0-дианцилдезоксинуклеотидов общей формулы 1 HO где B - защищенные по экзоциклическим аминогруппам гетероциклические основания - тимин, аденин, гуанин, цитозин; R - ацильный остаток

Изобретение относится к получению карбоциклических пуриновых нуклеозидов формул I и II @ , где Y - пуриновое основание аденин-9-ил, гуанин-9-ил, обладающих противовирусной активностью

Изобретение относится к химии сахаров , в частности, к 1-0-ацетил-2,5-ди-о-бензоил-3-фтор-3-дезокси-Д-рибофуранозе, которая может быть использована как промежуточный продукт в синтезе новых 3Ъ-фтор-3Ъ-дезоксирибонуклеозидов, обладающих цитостатической активностью, и может быть использовано в производстве лекарств

Изобретение относится к нуклеозидам, в частности к получению нуклеозида формулы (HOH2C)CH-0-CH(R)-C(F)(OH)CH, где R - основание одной из формул -N-C(O)-NH-C(0)-C(R,) СН или -N-C(0)-N C(NHj)-CR, СН, где R, - водород, метил, фтор или йод, или их фармацевтически приемлемых солей, обладающих противовирусной активностью

Изобретение относится к химии сахаров , в частности, к 1-0-ацетил-2,5-ди-о-бензоил-3-фтор-3-дезокси-Д-рибофуранозе, которая может быть использована как промежуточный продукт в синтезе новых 3Ъ-фтор-3Ъ-дезоксирибонуклеозидов, обладающих цитостатической активностью, и может быть использовано в производстве лекарств

Изобретение относится к нуклеозидам, в частности к получению нуклеозида формулы (HOH2C)CH-0-CH(R)-C(F)(OH)CH, где R - основание одной из формул -N-C(O)-NH-C(0)-C(R,) СН или -N-C(0)-N C(NHj)-CR, СН, где R, - водород, метил, фтор или йод, или их фармацевтически приемлемых солей, обладающих противовирусной активностью

Изобретение относится к органической химии, конкретно к способу получения 3-азидо-2,3-дидезокситимидина, который используется в качестве препарата для лечения СПИДа
Наверх