Способ получения производных аминоалканоилдибензо ( @ , @ ) (1,3,6) диоксазоцина или их фармацевтически приемлемых аддитивных солей с кислотами

 

Изобретение касается гетероциклических веществ, в частности получения соединений общей ф-лы @ , где X=H или галоген

R<SB POS="POST">1</SB>=H,C<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">4</SB>-алкил

R<SB POS="POST">2</SB>=C<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">4</SB>-алкил

C<SB POS="POST">3</SB>-C<SB POS="POST">6</SB>-циклоалкил или N,R<SB POS="POST">1</SB>R<SB POS="POST">2</SB> = пирролидиновый, пиперидиновый, морфолиновый радикал (он может быть замещен CH<SB POS="POST">3</SB>)

A=H-или изо-C<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">3</SB>-алкилен, или их фармацевтически приемлемых солей с кислотами, которые обладают местно-анестезирующим, транквиллоседативным и/или антидепрессивным, антипаркинсоновским, антиаритмическим и антиангиозным действием, что может быть использовано в медицине. Цель - создание новых более активных в широком спектре и менее токсичных веществ указанного класса. Синтез ведут ацилированием дибензо[D,G][1,3,6]диоксазоцина с помощью соединения Гал-C(O)-A-Гал<SB POS="POST">1</SB>, где Гал и Гал<SB POS="POST">1</SB> независимы и равны галогену

A указано выше, в среде ароматического углеводорода с последующей обработкой полученного продукта соответствующим амином HNR<SB POS="POST">1</SB>R<SB POS="POST">2</SB>, в среде ароматического углеводорода. Целевой продукт выделяют или переводят в необходимую соль. Новые вещества малотоксичны (LD<SB POS="POST">50</SB> = 160-2000 мг/кг) и более активны, чем Лидокаин (местная анастезия и антиаритмия), Амитриптилин (антогонизм к тетрабеназиновым птозам у мышей), Тригексифенидил(антиникотиновое и антитремориновое действие). 8 табл.

СОЮЗ СОВЕТСНИХ

СОф4АЛИСТИЧЕСНИХ

РЕСПУБЛИК

Й.

1Й; 11Щ

Е ; Б.";

Ф °

° °

1 ай

IQ+

СЛ (© (, Р (Ж

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР (21) 4203954/23-04 (22) 30.12.87 (31) 5513/86 (зг) з0.1гдб (33) HU (46) 30. 06.90. Бюл. ¹ 24 (71) Эгиш Дьедьсердьяр (FHJ) (72) Ласло Рожа, Луиза Петец, Мартон

Фекете, Елике Сирт, Мария Хегедюш и Иштван Гачальи (HU) (53) 547.895.07(088.8) (56) Патент США ¹ 4208410, кл. 424-244, опублик. 1980.

Патент СССР № 1470187, кл. С 07 D 273/01, 1985. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ АМИНОАЛКАНОИЛДИБЕНЗО(d,g)(1,3,6)ДИОКСАЗОЦИНА ИЛИ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ IIPNEKIEМЫХ АДДИТИВНЫХ СОЛЕЙ С КИСЛОТАМИ (57) Изобретение касается гетероциклических веществ, в частности получения соединений общей ф-лы где Х=Н или галоген; R,=Í, С,-С -алкил; R<=Ñ,-С -алкил; С з-С -циклоалкил

Изобретение относится к способу получения производных аминоалканоилди-. бензо(й, g)(1,3,6)диоксазоцина или их

Фармацевтически приемлемых аддитивных солей с кислотами, обладающих местноанестезирующим, транквиллоседативньпч

„„SU„„1575938 (gI)g С 07 D 273/01//А 61 К 31/395 или ИЕ Е1 -пирролидиновыи, пиперидпновый, морйолиновый радикал (он может быть замещен СНз); А=И= пли изо-С -С— алкилен, или их фармацевтически приемлемых солей с кислотами, которые обладают местно-анестезирующим, транквиллоседативным и/или антидепрессивным, антипаркинсонновским, антиаритмическим и антиангиозным действием, что может быть использовано в медицине.

Цель — создание новых более активных в широком спектре и менее токсичных веществ указанного класса. Синтез ведут ацилированием дибензо с1, g 7 1,3,6)диоксазоцина с помощью соединения

Гал-С(О) -А-Гал, где Гал и Гал незаВисимы и pBBFILI галогепу А указано вы " ше, в среде ароматического углеводорода с последующей обработкой полученного продукта соответствующим амином НАР.,Е, в среде ароматического углеводорода. Целевой продукт,выделяют или переводят в необходимую соль.

Новые вещества малотоксичныr I D+0=1602000 мг/кг 7 и более активны, чем Лидокаин (местная анестезия и антиаритмия), Амитриптилин {антогонпзм к тет, рабеназиновым птозам у мышей), Тригексифенидил (антиникотиновое и аптптремориновое действие) . 7 табл, и/или антидепрессивным, антипаркинсоновск1и, антиаритмическим и антиангинозным действием, что может быть использовано в медицине.

Цель изобретения — получение новых соединений ряда дибензо(й,g) 1575938 (1,3,6)диоксазоцина, обладающих более широким спектром биологического действия при повышенной активности и низкой токсичности.

Пример 1. Получение 12Н= 12f(4-метилпиперазинил)-.ацетил )-дибензо (d, p)(1,3,6)диоксазоцин дималеината.

А. Смесь 30,0 г (0,141 моль) 1ZH12-дибензо(с1,8)(1,3,6)диоксазоцина 10 с т.пл. 189-191 С, 150 мл безводного толуола и 19,5 г (0,1/3 моль) хлорацетилхлорида кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч. К реакционной смеси добавляют дальнейшие 19,5 г 15 (0,173 моль) хлорацетилхлорида и кипятят с обратным холодильником в течение следующих 4 ч. Реакционную смесь охлаждают до 25 С и при перемео шивании выливают на измельченные кус- 20 ки льда. Смесь перемешивают в течение ч, твердый продукт отфильтровывают, промывают водой и перекристаллизуют из изопропанола.

Таким образом, получают 35,6 г 12Н-25

12-(2-хлорацетил)-дибензо(с1,g)(1,3.6) диоксазоцина с т.пл. 151-153 С. Выход составляет 87,3% от теории.

Рассчитано, %: С 62.,19; Н 4,18

С1 12,24; N 4,83.

С 1Р (289,7)

Найдено, %.: С 6Z,57,; Н 4, 12;

Cl 12,23; N 4,77.

Б. Смесь 12,0 r (0,041 коль) 12Н12-(2-хлорацетил) -дибензо(с1,g)(1,3,6) диоксазоцина, 130 cM e o oro 3eHзола и 27,6 г (0,276 мопь) 4-метип-пиперазина кипятят с обратным холодильником в течение 6 ч, затем охпаж.— дают до 25ОС и выделившуюся в нидe 40 осадка соль отфильтровывают. Органический фильтрат промывают водой, сушат над безводным сульфатом магния и выпаривают. Остаток кристаллизуют из изопропанола, и продукт перекристаллизуют также из изопропанола. Таким образом, получают 9,7 г 12Н-12- P(4-метилпиперазинил) — ацетил) -дибензо(d,p) (1,3,6)диоксазоцина с т.пл, 160 †1 С.

Выход составляет 66,4% от теории.

Рассчитано, %: С 67,97; Н 6,56;

N 11,89.

С то Н э 1 зО э

Найдено, %: С 68, 14; Н 7.„029

N 11,78.

В. 8,4 r (0,024 моль) 12Н-12- ((4метилпиперазинил)-ацетилен-дибензо (d, 8)(1,3,6)диоксазоцина растворяют в 100 см изопропанола и в перемеми-ваемый раствор при 20 С добавляют раствор 5,6 г (0,048 моль) малеиновой кислоты в 30 см изопроканола. Реакционную смесь перемешивают в течение

2 ч, затем охлаждают до 0 С и перемешивают в течение следующего часа, Осадившийся продукт отфильтровывают, промывают изопропанолом и перекристаллизуют из метанола. Таким образом, получают 10,5 г (74,7%) соединения с т.пл. 179-183 С. Выход составляет

74,7% от теории.

Рассчитано, %: С 57,43; H 5,34;

N 7,18. (585,572) .

Надено, %: С 57 38; H 5 31;

N 7,06,, Пример 2, 12Н--12-1"(И-Циклогексил-N-метиламино) -ацетил 7-дибензо (d, g)(1,3,6)д оксазсцин малеинат.

А. Смесь 13:.0 г (0.04-5 моль) 12Н12-(2-хлорацетил) дибензо(й,.g) (1,3,,6) диоксазоцина, 153 с. Р безводного бензбла и 32,2 г (О,. 3 моль) .N-циклогексил-N-метиламина кипятят с обратным холодильником в "ечение 8 ч. Продукт отделяют описанным в примере 1 Б способом и перекристаллизуют из изопропанола. Таким образом, получают 13,9 г

12Н-12-Г(N-öèêëoråêñèë-N ìåòèëàìèíî)— ацетилен †дибензо(д,p)(1,3,6) диоксазоцина с т.пл. I03-105 С. Выход составляет 84/2% от теории.

Рассчитано, %: С 72,11; Н 7,159

И 7,64.

С Н И О - (366,463) .

Найдено, %: С 7Z,17; Н 7,18;

N /,60.

Б. 12,8 г (0,035 моль) 1ZH- 12-((Ициклогексил-N-метиламино)-ацетилj-дибензо(с1., g)(1 3,6)диоксазоцина вводят во взаимодействие с 4,Z г (0,036 моль) малеиновой киспоты описанным в примере 1В образом, и сырой продукт перекристаллизуют из изопропанола. Получают 14,9 г соединения с т.пл. 148—

150 С. Выход составляет 88,2% от теории.

Рассчитано, %.: С 64 72; Н 6,27;

К 5,81, С Р о z0> (482,536) .

Найдено, %: С 64,58; Н 6,34;

И 5,67.

Пример 3. 2-Хлор-12П-12-12(изопропиламино) -ацетил )-дибензо (Й, g) (1,3,6) диоксазоцин гидрохлорид.

А. Смесь 24,8 г (0,10 моль) 2-хлор12Н-дибензо(Й,8)(1,3,6)диоксазоцина

5 157593 с т.пл. 182-184О С, 300 см безводного толуола и 23,0 г (0,20 моль) 2хлорацетилхлорида кипятят с обратным холодильником в течение 4 ч, затем ох- 5 о лаждают до 25 С. Растворитель удаляют при пониженном давлении и остаток обрабатывают бензолом для ускорения кристаллизации. Продукт перекристяллизуют из изопропанола. Таким образом, 1О получают 23,1 r 2-хлор-12Н-12-(хлорацетил)-дибензо(й, g)(1,3,6)диоксазоцина с т.пл. 149-151 С. Выход составляет 71,3% от теории.

Рассчитано, %: С 55,57; Н 3,42; 15

Cl 2i 87; N 4,32.

С Н С 1 КО з (3 24 р 2)

Найдено, %: С 55,48; Н 3,639

Cl 21,95; N 4,28.

Б. Смесь 15,0 r (0,046 моль) 2- 20 хлор-12Н-12-(хлорацетил)-дибензо(д,g) (1,3,6)диоксазоцина, 180 смз безводного бензола и 17,7 г (0,30 моль) изопропиламина кипятят с обратным холодильником в течение 4 ч. Органический растворитель удаляют при пониженном давлении, к остатку добавляют 100 см диэтилового эфира и 80 см воды и смесь перемешивают в течение 30 мин.

Органическую фазу отделяют, сушат над ЗО безводным сульфатом магния, охлаждают до 0 C и обрабатывают диэтиловым эфиром, который насыщен хлороводородом, при перемешивании вплоть до установления рН 4. Кристаллическую массу от35 фильтровывают, суспендируют в диэтиловом эфире и еще раз отфильтровывают.

Способ повторяют еще два раза, и, наконец, продукт перекристаллизуют из этанола. Таким образом, получают

13,0 r соединения в виде белых кристаллов с т.пл. 235-240 С. Выход составляет 74,0% от теории.

Рассчитано, %: С 56,41; Н 5,26;

Сl 18,50; N 7,31; Cl 9,25.

С Н 1оС1 И О g (383 282) °

Найдено, %: С 56,15; Н 5,60;

Cl i7,96; N 7, 16; Сl 9,08.

Пример 4. 2-Хлор-12Н-12- $(4метилпиперазинил)-ацетилен-дибензо 50 (d,g)(1,3,6)диоксазоцин дималеинат.

А. Смесь 49,0 r (0,129 моль) 2хлор-12Н-12-(хлорацетил)-дибензо(й,g) (1,3,6)диоксазоцина, 80,0 г (0,80моль)

4-метилпиперазина и 410 см безводно55

ro бензола кипятят с обратным холодильником в течение 4 ч. Органический . растворитель и избыток 4-метилпиперазина удаляют при пониженном давлении, 8 6 к остатку добавляют 150 сгР бензола и 100 см воды, и смесь перемешивают в течение 30 мин, Органическую фазу отделяют и трижды промывают по,.

80 см водой. В органическии раствор добавляют раствор 45,0 г (0,030 моль) винной кислоты и 150 смэ воды, смесь перемешивают в течение 1 ч и фазы разделяют. В водную фазу добавляют

150 см бензола, смесь перемешивают и обрабатывают 25%-ным водным раствором гидроксида аммония до рН 9-10.

Смесь перемешивают в течение следующего часа, затем органическую фазу отделяют, сушат над безводным сульфатом магния и растворитель удаляют прп пониженном давлении. Остаток переме— шивают с бензолом для ускорения кристаллизации, кристаллическую массу отфильтровывают, суспендируют в бензоле и еще раз отфильтровывают. Сы-" рой продукт перекрнсталлнзуюг пз пзопропянола. Таким обрязом, получают

38,0 г 2-хлор-12Н-12 ((4-метнлппперазинил)-ацетил -дибензо(й, g)(!,3,6) диоксазоцина с т.пл. 124-127 С. Выход составляет 76,0% от теории.

Рассчитано, %: С 61,93; Н 5 72„

Сl 9,14; N 10,83.

С.,Н тG1NзОэ (387,870)Найдено, %: С 62 18 Н 5,93;

Cl 9,18; N 10,61.

Б. 34,1 г (0,088 моль) 2-хлор-12Н12- ((4-метилпиперазинил)-ацетилен-дибензо(с1, 8)(1,3,6)диоксазоцина вводят во взаимодействие с 20,4 г (О, 176 йоль) малеиновой кислоты описанным H npuueре 1В образом. Соль перекристяллизуют из метанола. Таким образом, получают

44,2 r соединения с т.п. 188-190 С.

Выход составляет 81% от теории.

Рассчитано, %: С 54,24; Н 4,88;

Cl 5,72; N 6,78.

С, Н з,С1ИзО„(620,014) .

Найдено, %: С 54, 18; Н 5, 12;

Cl 5,70; Ч 6,62.

Пример 5. 2-Хлор-t2H-12- $(Nциклогексил-N-метиламино)-ацетил)дибензо(й, 8)(1,3,6)диоксазоцнн малеинат.

А. Смесь 35,0 г (О, 108 моль) 2хлор-12Н-12-(хлорацетил)-дибензо(о,g) (1,3,6)диоксазоцина, 350 см безводного бензола и 2х76,9 r (2х0,678 моль)

N-циклогексил-N-метиламина кипятят с обратным холодильником в течение в целом 12 ч. Продукт выделяют оппсянным в примере 4А образом, кристяллп-

1575938

3Î зуют из экстракционного бензина и перекристаллизуют из этого же самого растворителя.

Таким образом, получают 32,1 г (79,8%) 2-хлор-12Н-12- ((N-циклогексил-N-метиламино) -ацетил )-дибензо (d, g)(1,3,6)диоксазоцина с т.пл» 9395 С. Выход составляет 79,8% от теории., Рассчитано, %." С 65,91; Н 6,29;

Сl 8,84; Ы 6,99.

С Н С1И Оз (400, 909) .

Найдено, %: С 65,60; Н 7,00;

Сl 8,89; N6,,61. 15

Б» 30у0 г (0,075 мОль) 2 хлор 12Н,12- f(N-циклогексил-N-метиламино) - ацетил g-дибензо(с1, g) (1,3,6) диоксазоцина вводят во взаимодействие с 8,7 .г (0,075 моль) малеиновой кислоты описанным в примере 1В образом. Сырой продукт перекристаллизуют из метанола.

Таким образом, получают 34,8 r сседио нения с т.пл. 191-193 С. Выход ссстав- . ляет 89,7% от теории.

Рассчитано, %: С 60,41; Н 5,65;

Cl 6,86; N 5,42.

С Н 9C1N<07 (516, 980) .

Найдено, %: С 61,23; Н 5,929

Сl 6,79; N 5,30.

Пример 6. 2-Хлор-12Н-12-((диэтиламиноацетил) -дибензо j-(d, g) (1, .3,6)диоксазоцин гидрохлорид.

А. Смесь 32,4 r (0,10 моль) 2-хлор12Н-12-(хлорацетил) -дибензо(с1,g)(1,3, 35

6)диоксазоцина, 2х36,5 г (2x0,50 моль) диэтиламина и 250 см безводного бензола кипятят с обратным холодильником в течение в целом 6 ч» Продукт выделяют описанным в примере 4А образом.

Полученную желто-коричневого цвета вязкую жидкость кристаллизуют из нгексана. Кристаллическую массу перекристаллизуют из того >ке самого растворителя. Таким образом, получают

28,5 г 2-хлор-12Н-12-(диэтиламиноацетил)-дибензо(с1, g)(1,3,6)диоксазоцина о с т.пп. 75-80 С. Выход составляет

78,9% от теории.

Рассчитано, %: С 63,24; Н 5,87;. 50

Cl 9,83; N 7,76.

С „ Н,,С1М О (360, 844).

Найдено, %: С 63,96; -Н 5,32;

Сl 9,85; М 7,50.

В. 19,0 r (0,053 моль) 2 -хлор-12Н- 55

12-(диэтиламиноацетил) -дибензо(d, g) (1,3,6)диоксазоцина обрабатывают ", помощью содержащего 20% хлороводорода изопропанола. Образовавшуюся соль присоединения кислоты перекристаллизуют из изопропанола. Таким образом, получают 17,5 г соединения с т.пл. 198201 С. Выход составляет 82,9% от теории.

Рассчитано, %: С 57,44; Н 5,58;

Cl 17,85; N 7,05; Cl 8,92.

С Н С1 И Оз (397, 302) .

Найдено, %: С 57,56; Н 5,84;

Cl 17,50; N 7,50; Cl 8,88.

Пример 7. (+)-2-Хлор-12Н-12с(2-метилпиперидинил) -ацетил -дибензо (d, g)(1,3,6)диоксазоцин гидрохлорид.

А. Смесь 32,4 r (0,10 моль) 2-хлор12Н-12-(хлорацетил) -дибензо(с1,g) (1,3,6)диоксазоцина, 39,7 г (0,40 моль)

2-метилпиперидина и 250 смэ безводного бензола кипятят с обратным холодильником в течение 4 ч, Реакционный продукт выделяют описанным в примере 4А образом., кристаллизуют из изопропанола и перекристаллизуют из того же самого растворителя.

Таким образом, получают 30,8 г (+) -2хлор-12Н-12- Г(2-метилпиперидинил)-ацетил1-дибензо(d, )(1,3,6)диоксазоцина с т.пл. 90-92 С. Выход составляет

79,6% от теории.

Рассчитано, %: С 65,20; Н 5,99;

Сl 9, 16; N 7,24.

C Н зС1. 1-Оз (386, 882) .

Найдено, %: С 65,01; Н 6;33;

Сl 9,15; М 7,08.

Б, 9, 6 r (О, 0248 моль) () -2-хлор12Н-1 2- Г(2 — метилпиперидинил) -aUe THIrgдибензо(с1, 8)(1,3,6)диоксазоцина обрабатывают диэтиловым эфиром, который насыщен хлороводородом, описанным в примере ЗБ образом. Таким образом, получают 10,3 г соединения с т. пл. 146154 С (с разложением). Выход составляет 98,1% от теории.

Рассчитано, 7.: С 59,58; Н 5,71;

Cl 16,75; N 6,62; Cl 8,33.

С,Н Сl И Оз (423,342), Найдено, %: С 58,45; Н 6, 11;

Сl 16,92; N 6,65; Cl 8,47.

Пример 8. 2-Хлор-12Н-12-(пирр олидинилацетил):-дибензо (й, g) (1, 3,6) диоксазоцин малеинат.

А. Смесь 22,0 r (0,068 моль) 2хлор-12Н-12-(хлорацетил)-дибензî(d,р), (1,3,6)диоксазоцина, 24,2 пирролидина и 250 см безводного бензола кипятят с обратным холодильником в течение

9 ,1 575938

3 ч. Реакционный продукт выделяют опи- из этанола. Таким образом, получают санным в примере 4А образом, кристал- 20, Z r соединения с т.пл. 197-199 С. лизуют из экстракционного бензина и Выход r.îr.òàâëÿåò 77,7Х от теории. перекристаллизуют из того же самого Рассчитано, 7: С 56,28; Н 4 7 ; растворителя. Cl 7,22; N 5,71, Таким образом, получают 19,8 г 2- С зН зС1И Оз (490, 898) ° хлор-12Н-12-(пирролидинилацетил)-ди- Найдено, : С 56,71; Н 4,88; бензо(й, g)(1,3,6)диоксазоцина с т.пл. Cl 7,23; N 5,72.

80-83 С. Выход составляет 8 1, 17 от 10 Пример 10. 2-Хлор- 12Н-12- (2теории. (циклопропиламино)-ацетил 1-дибензо

Рассчитано, 7.: С 63,60; Н 5,34; (d,g) (1,3,6)диоксазоцин малеинат.

Сl 9,88; N 7,81. А. Смесь 25,0 r (0,077 моль) 2С 19II 19С1И Оз (358, 827) . хлор-12Н-12-(хлорацетил) -дибензо

Найдено, 7.: С 63, 11; Н 4,82; .15 (d, g) (1,3,6) диоксазоцина, 2х8,6 г

Cl 9,80; N 7,71. (Zx0,15 моль) циклопропиламина и

Б. 14,0 r (0,039 моль) 2-хлор-12Н- 200 смз безводного бензола кипятят с

12-(пирролидинилацетил) -дибензо(d, g) обратным холодильником в течение 11 ч. (1,3,6)диоксазоцина вводят во взаимо- Продукт реакции выделяют описанным действие с 4,6 r (0,04 моль) малеино- 20 в примере 4А образом, затем кристалвой кислоты описанным в примере 1В лизуют из экстракционного бензина и образом. Образовавшуюся соль присоеди- перекристаллизуют из того же самого нения кислоты перекристаллизуют из растворителя. этанола. Таким образом, получают 15,8 г Таким образом получают 18 3 r 20

J у Э соединения с т.пл. 187-192 С. Выход 25 хлор — 12Н-12-(2-(циклопрониламино)— составляет 85,57 от теории. ацетил )-дибензо(й, 8)(1,3,6)диоксазоРассчитано, 7.: С 58,17; Н 4,88; цина с. т.пл. 80-85 С. Выход составляСl 7,47; N 5,90. ет 69,17 от теории. зП зC1N Oq (474 89 Рассчитано, 7: С 62,70; Н 4,97;

Найдено, 7.: С 58,48; Н 4,50; 30 Сl 10,28; N 8,12.

С 7,47; N 5,93. С, Н,,СЫО (344,800).

Пример 9. 2-Хлор-12Н-12-(Мор- Найде о, %: С 63,02; Н 4,60; фолинилацетил)-дибензо(с1, 8)(1,3,6) Cl 10,35; И 8,01. диоксазоцин малеинат. Б. 11,4 г (0,033 моль) 2 — хлор-12НСмесь 25, Q г (Q, 0 7 7 моль) 2- 1 2-С2 — (циклопропиламино) -ацетил -диор-12Н вЂ” 12 — (хлорацетил) -дибензо(й, g) бензо(о, -) (1,3,6) диоксазоцина обРа (1,3 6)диоксазоцина, 30 4 г (Q 35моль) батывают 3,9 r (0,034 моль) малеиноморфолина и 250 см безводного бензо- вой кислоты описанным в примере 1В ла кипятят с обратным холодильником образом. Образовавшийся малеинат лев течение 3 ч. Реакционную смесь раз- 40 рекристаллизуют из этанола. Таким обделяют описанным в примере 4А обра- разом, получают 11,9 г соединения с

0 зом, затем кристаллизуют из гексана т.пл. 176-18 1 С. Выход составляет и перекристаллизуют из изопропанола. 78,3Х от теории. таким образом, получают 24,9 г . Рассчитано, Х: С 57,34: Н 4,59;

2-хлор-12Н-12-(морфолинилацетил)-дибензо(с1,<,)(1,3,6)диоксазоцина с т.пл. С Н „С1ИО„(460, 072), 123-125 С. Выход составляет 86,2Х Найдено, Х: С 57 70; Н 5 00; от теории. Cl 7,91; N 6,15.

Рассчитано, Х: С 60 88; Н 5, 11; Пример 11, 2 — Хлор — 12H-12-(3С1 9,46; N 7 47 . 50 (4-метилпиперазинил) -пропионил j-дпбенC „ C1N<0< (374,827) . > ao(d,8)(1,3,6)диоксазоцин дималеинат.

Найдено, 7: 59,70; Н 5,70; . A. Смесь 24,8 г (О, 10 моль) 2-хлор-, Cl 9,52; N 7,21. 12Н-дибензо-(d, g) (1,3,6)дпоксазоБ. 20,0 r (0,053 моль) 2-хлор-12Н- ., цина. 150 см безводного бензола

12-(морфолинилацетил)-дибензо(й,g) и 25 4 г (0,20 моль) 3-хлорпро(1,3,6)диоксазоцина обрабатывают 6,2 г пионилхлорида кипятят с обратным (0,053 моль) малеиновой кислоты опи- холодильником в течение 5 ч. санным в примере 1В образом. Образо- Растворитель,удаляют при пониженном вавшийся малеинат перекристаллизуют давлении, остаток растворяют в 150 смэ

38

11 15759 бензола и полученный раствор выливают, на размельченный лед. Смесь перемеши, вают в течение 1 ч, органическую фазу отделяют, промывают четырехкратно по 100 см 5%-ным водным раствором бикарбоната натрия, затем один раз

100 см воды, сушат над безводным сульфатом магния и выпаривают при пониженном давлении. Остаток кристаллиэуют иэ изопропанола и перекристаллизуют иэ того же самого растворителя.

Таким образом, получают 26,7 г 2-хлор12П-12-(3-хлорпропионил)-дибензо (d, p)(1,З,6)диоксазоцина с т.пл.

76-81 С. Выход составляет 79,0% от теории.

Рассчитано, %; С 56,82; Н 3,87;, Cl 20,97; N 4,14.

С1дН ) C1 NO (338,193) . 20

Найдено, %: С 56,41; Н 3,30

Сl 21,35; N 4,04.

Б. Смесь 33,8 r (0,10 моль) 2-хлор12Н-12-(3-хлорпропионил)-дибензо(с1,g) (1,3,6)диоксазоцина, 60,0 г (0,60 моль) 2$ 4-метилпипераэина и 250.см безводного бензола кипятят с обратным холодильником в течение 5 ч. Продукт реакции вьщеляют описанным в цримере 4 .А образом. Таким образом, получают

30,0 r сырого 2-хлор-12Н-12-(3-(4метилпиперазинил)-пропионил7-дибензо (d, p)(1,З,6)диоксазоцина в виде ко— ричневой вязкой жидкости.

В. 30,0 г сырого 2-хлор-12Н-12- 3(4-метилпиперазинил)-пропионил7-дибензо(с1, p)(1,3,6)диоксазоцина вводят во взаимрдействие с 18,6 г (0,16 моль) малеиновой кислоты описанным в примере 1В образом. Образовавшуюся соль присоединения кислоты перекристаллизуют из метанола. Таким образом, получают 24,6 r соединения с т.пл. 185187 С. Выход составляет 67,0Х от теории, Рассчитано, Х: С 54,94; Н 5,09;

Сl 5,59; N 6,63.

С зНз С1Н О 44 (634,041) .

Найдено, Х: С 54,74; Н 5,46;

Cl 5,56; N 6,52.

Пример 12. 2-Хлор-12Н-12- З50 (диэтщтамино) -пропионил)-дибензо (d, p) (1, 3,6) диоксазоцин гидрохлорид.

А. Смесь 2-хлор-12Н-12-(3-хлорпропионил)-дибензо (й, p) (1, 3,6) диоксазоцина, 2х29,2 r (2х0,40 моль) диэтиламина и 250 см безводного бензола кипятят с обратным холодильником в -течение в целом 6 ч. Продукт реакции получают и вьщеляют описанным в примере 4 А образом. Сырой продукт кристаллизуют из н-гексана и перекристаллизуют из того же самого растворителя.

Таким образом, получают 30,9 r 2хлор-12Н-12-(3-(диэтиламино)-пропионил7-дибензо(с1,8)(1,3,6)диоксазоцина с т.пл. 68-72 С. Выход составляет

82,5Х от теории.

Рассчитано, Х: С 64,08; Н 6,18;

Cl 9,46; N 7,47.

С,Н С1М оэ (374,870).

Найдено, Х: С 63,52; Н 6,61;

Cl 9,5; N 7,25.

В. 18,7 r (0,05 моль) 2-хлор-12Н12-(3-(диэтиламино) -пропионил 1-дибензо(й, g)(1,3,6)диоксазоцина растворяют в 70 см изопропанола. К перемешиваемому и охлажденному до О С раствору прикалывают содержащий 20Х хлороводорода изопропанол до тех пор, пока рН не достигнет 3. Смесь перемешивают в течение 1 ч, кристаллы отфильтровывают и перекристаллизуют из изопропанола. Таким образом, получают 17,9 r соединения с т.пл. 176-182 С. Выход составляет 81 ОХ от теории.

Рассчитано, Х: С 58,40; Н 5,88;

Cl 17,24; N 6,81; Cl 8,62.

С вН 4С1 М Оз (441, 329) .

Найдено, %: С 58,12; Н 6,07;

Cl 17,12; N 6,68; Cl 8,66.

Пример 13. 2-Хлор-12Н-.12-СЗ(изопропиламино)-пропионил)-дибензо (d, g)(1,З,6)диоксазоцин гидрохлорид.

Смесь 30,0 г (0,089 моль) 2-хлор12Н-12-(З-хлорпропионил)-дибензо(с1,g) (1,3,6)диоксазоцина, 2х21,0 r (2х х0,356 моль) иэопропиламина и 250 см безводного бензола кипятят с обратным холодильником в течение в целом 6 ч.

Продукт реакции получают и выделяют описанным в примере 4А образом. Таким образом, получают 28,5 r 2-хлор12Н-12- ((3-изопропиламино)-пропиоиил7— дибензо(й, p)(1,3,6)диоксазоцина в форме вязкой жидкости.

Полученное основание описанным в примере ЗБ образом переводят в гидрохлорид. После перекристаллизации иэ этанола получают 25,8 г соединения с т.пл. 240-243 С. Выход составляет

73,0% от теории.

Рассчитано, Ж: С 57,44; Н 5,58;

Cl 17,86; N 7,05; Сl 8,93.

С )g Н 4С1 И40 g (397,301) .

Найдено, %: С 57,66; Н 5,45;

Сl 17,86; N 6,98; Сl 8,92.

5938 14

45

5р хлор-12Н-дибензо(й, g) (1,3,6) диокса13 157

Пример 14. 2-Хлор-12Н-12-(3пирролидинилпропионил) -дибензо(й,g) (1,3,6)диоксазоцин малеинат ° .А. Смесь 25,0 r (0,074.моль) 2хлор-12Н-12-(3-хлорпропионил)-дибензо (d, g)(1,3,6)диоксазоцина, 21,3 r (0,30 моль) пирролидина и 250 см безводного бензола кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч. Продукт реакции выделяют описанным в примере

4 А образом, кристаллизуют из экстракционного бензина и перекристаллизуют из того же самого растворителя.

Таким образом, получают 21,8 г

2-хлор-12Н-12-(3-пирролидинилпропионил)-дибензо(с1,8)(1,3,6)диоксазоцина с т.пл. 115-118 С. Выход составляет

79,0Х от теории.

Рассчитано, 7.: С 64,43; Н 5,68;

Сl 9,51; N 7,51.

CzoH >C1NzOg (372, 854) .

° Найдено, 7.: С 64,00; Н 5,12;

Cl 9,61; N 7,40.

Б. 20,0 r (0,054 моль) 2-хлор-12Н1 2- (3- пирр олидинлпропионил) -диб енз о (d, g) (1,3,6)диоксазоцина вводят во взаимодействие с 6,4 г (0,055 моль) малеиновой кислоты описанным в примере iB образом. Образовавшуюся соль присоединения кислоты перекристаллизуют из этанола. Таким образом, получают 22,7 г соединения с т.пл. 161о

164 С. Выход составляет 85,9Х от теории.

Рассчитано, Х: С 58 96; Н 5 15;

Cl 7,25; N 5,73.

С Н С10 0 (488, 926) .

Найдено, Х: С 59,52; Н 5,28;

Cl 7,35; N 5,79. .Пример 15. 2-Хлор-12Н-12-(3(циклопропнламино)-пропионил )-дибензо (d,g)(1,3,6)диоксазоцин гидрохлорид.

Смесь 25,0 r (0,074 моль) 2-хлор12Н-12-(3-хлорпропионил)-дибензо(й,g) (1,3,6)диоксазоцина, 2х8,7 г (2х х0, 16 моль) циклопропиламина и 250 см безводного бензола кипятят с обратным холодильником в целом в течение 15 ч.

Продукт реакции получают и выделяют описанным в примере,4А образом. Таким образом, получают 21,7 r 2-хлор12Н-12-(3-(циклопропиламино)-пропионил)-дибензо(й,g)(1,3,6)диоксазоцина в виде вязкой жидкости. Полученное основание описанным в примере ЗБ обра- . зом переводят в гидрохлорид. После перекристаллизации из этанола получа,ют 18,7 r соединения с т.пл. 1965

204ОС. Выход составляет 64,07 от теории.

Рассчитано, 7.: С 57,73; Н 5,10;

Сl 17,94; N 7,09; Сl 8,97 °

С 1 Н оС1 N Оз (395,288) .

Найдено, 7: С 58,34; Н 5,38;

Cl 18,18; N 7,10; Cl 8,89.

Пример 16. 2-Хлор-12Н-12-(3морфолинилпропионил)-дибензо(d, g) (1,3,6)диоксазоцин гидрохлорид.

А. Смесь 25,0 г (0,074 моль) 2хлор-12Н-12-(3-хлорпропионил)-дибензо (й,g)(1,3,6)диоксазоцина, 30,4 г (0,35 моль) морфолина и 250 см безводного бензола кипятят с обратными холодильником в течение 5 ч. Продукт реакции выделяют описанным в примере 4А образом и кристаллизуют из н-гексана. Сырой продукт перекристаллизуют из изопропанола. Таким образом, получают 23,9 r 2-хлор-12Н-12(З-морфолинилпропионил)-дибензо(й,д) (1,3,6)диоксазоцина с т.пл. 122-125 С.

Выход составляет 83,07 от теории.

Рассчитано, 7.: С 61,78;,Н 5,44;

Сl 9,12; N 7,20.

CzoH «C1Nz0< (388, 854) °

Найдено, Х: С 60,98; Н 5,93;

Cl 9,21; N 7,03.

Б. 15,0 r (0,0386 моль) 2-хлор12Н-12-(3-морфолинилпропионил)-дибенso(d, 8)(1,3,6)диоксазоцина описанным в примере 3 Б образом переводят в соответствующий гидрохлорид. После перекристаллизации из этанола получают 13,5 г соединения с т.пл. 225229 С. Выход составляет 82,3Х от теории.

Рассчитано, 7: С 56,48; Н 5,21;

Cl 16,67; N 6,59; Cl 8,34.

С H zzClzNzO g (425,315) .

Найдено, 7: С 56,92; Н 5,35;

Cl 16,77; N 6,55; Сl 8,36.

Пример 17. (+)-2-Хлор-12Н-121.2-(4-метилпиперазинил)-пропионил 1дибензо(й,g)(1,3,6)диоксазоцин малеинат.

А. Смесь 123,9 r (0,50 моль) 2зоцина, 750 см безводного толуолаи

127,0 г (1,00 моль) 2-хлорпропионилхлорида кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч. Продукт реакции выделяют. описанным в примере ЗА образом и перекристаллизуют из изопропанола. Таким образом, получают 131, 1 г (+)-2хлор-12Н-12-(2-хлорпропионил)-дибензо (d, g} (1,3,8)диоксазоцина с т.пл.

15 15

152-155 С. Выход составляет 77,5 . от теории.

Рассчитано, Е: С 56,82; Н 3,87;

Сl 20,97; N 4„14.

16 13 1 3

Найдено, : С 56,32; Н 3,99;

Cl 21, 20; N 4, I 0.

Б. Смесь 20.,0 г (0,059 моль) (t)— хлор-1 2 Н-1 2- (2-хлор пр о пио нил) -дк бе нзо (с1, g) (1, 3, б) диоксазоцина, ?х25, 1 г (2х0,25 моль) 4-метклпиперази:на к

200 смз безводного бензола кипятят с обратным холодил.ьником в течение в целом 11 ч. Реакционную смесь получают и разделяют описанным в примере 4А образом. Сырой продукт обрабатывают экстракционным .бензином, чтобы получить кристаллы, кристаллы пере кристаллизуют из изопропанола. Таким образом, получают 18,8 г (+)-2-хлор12Н-$2-(4.-метклпиперазинкл)-пропионил)-дибензо(й,g)(1,3,6)диоксазоцина с т.пл. 133-136 С. Выход составляет

79 9 2% от теории

Рассчитано, : C 62,.76; Н 6,02;

Сl 8,82; N 10,46.

С „Н С1И,О g (401,896) .

Найдено, .: С 61,,98; Н 6,60;

Cl 8,93; N 10,20.

В. 13,0 г (0„032 моль) (+)-2-хлор. 1 2Н-"„2- (4-метилпиперазкнкл) -пр опио- . нил )-дибензо (с1, g) (1,3, б) дкоксазоцкна вводят во взаимодействие в 7,6 г (0,066 моль) малеиновой кислоты описанным в примере 18 образом. Образо- вавшуюся соответствующую соль присоединения кислоты перекристаллизуют кз этанола. Таким образом, получают

17,1 r соединения с т.пл, 177-182 С.

Выход составляет 84,2 от теории.

Рассчитано, %: С 54,94; Н 5,09;

Сl 5,59; N 6,63.

С П C1N 0,„(634, 041) .

Найдено, .: С 55.,27, Н 4,89;

Сl 5 63 р И 6 уб 1

Пример 18. (+) 2-Хлор-12Н-12(2-пирролидкнилпроппонил) -дкбе 30 (с1 g) (1, 3, 6) диоксазоцин гидрохлорид.

А. Смесь 28,0 r (0,083 моль) (+) -2 хлор-12Н-12-(2-хлорпропионил) -дибан- зо(Й, 8)(1,3,6)дкоксазоцкна, 2 I,З r (0,30 моль) пкрролидина и 250 см безводного бензола ккпятят с обратным холодильником в течение ",0 ч. Продукт реакции выделяют описанным в примере

4А образом, затем обрабатывают экстракционьым с ензкном для ускорения кристаллизации. Кристаллы перекрис75938

16 гал ткз ъп кз того ке самого раствори теля. Таким образом, получают 24,9 г (+) -2-хлор-12Н-12-(2-пирролидинилпро- пконил) -дкбензо(с1, g)(1,3,6)диоксазо" цкна с т.пл. 98-102 С. Выход составляет 80,3% от теории.

Рассчитано, %: С 64,43; Н 5,68;

2- Сl 9,51; N 7,51.

CzoH«ClNzOa (37?, 854).

Найдено, : С 63,89; Н 6,03;

Сl 9,60; N 7,43.

Б. 16,0 г (0,043 моль) (+) -2-хлор12Н-12-(2-пирролидинилпропионил) -дибензо(й, р)(1,3,6)диоксазоцина описанным в примере ЗБ образом переводят в соответствующий гидрохлорпд, кэторыи перекркста - !!!" у. е! .3 1(3опро" панола. Таким образо, о" учают 14 2 г соединения с т.пл. 223-225ОС. Выход составляет 80,7% от теории.

Рассчитано, : С 58,69," Н 5.42;

Cl 17,32; И 6,84; Сl 8,66.

С - Н С1.,ИzOз (409, 315) .

Найдено, : С 59,03; H 5,88;

Ci i6,93; N 6,91; Cl 8,47.

П р к м е р 19. +) — 2-Хлор-12Н-12(2-изопропиламкнопроппонкл)-дкбензо (d,g)(1,З,б)диоксазоцин гидрохлоркд.

30 А. Смесь 23,7 г (0,070 моль) (4) 2хлор- l2II-12-(2-хлорпропионкл) -дибензо (d, g)(1,З,б)диоксазоцкна, 17,7 г (0,21 моль) изопропиламина и 250 см безводного бензола кипятят с обратным холодильником в течение 6 ч. Продукт реакции выделяют описанным в примере 4А образом. . Сырой продукт обрабатывают экстракцконным бензином и выделившиеся кристаллы перекристалли 0 зуют из того же самого растворителя.

Таким образом, получают 18,2 г (+) -2хлор-12Н-12-(2-изопропиламинопропионкл)-дибензо(с1, я)(1,3,6)дкоксазоцина о с т„пл. 10?-105 С. Вьгход составляет

72,1 . от теории.

Рассчитано, : С 63,24„ Н 5,87;

Cl 9,83; N 7„76.

С g Н z! C1NzOg (360, 843) .

Найдено, /: С 62 85; Н 6 13; — 50 Cl 9 „98; N 7,61. и 10 0 г (0 0277 моль) (+) 2 хлор12Н-12-(2-изопропиламинопропконил) -дибензо(й, g)(1,3 6)диоксазопина описанным z примере ЗБ образом переводят в соответствующий гидрохлоркд, который ке кз изопрспанола.

Таким образом, получают 9,6 г соединения с т.пл,. 224-227 С. Бь::: од сос-= тавляет 87,3 от теории.

160

15759

Рассчитано, %: С 57,44; Н 5,58;

С1 17,85; N 7,05; Cl 8,92.

Н2 Cl N О (397, 304).

Найдено, %: С 57 44; Н 5 70;

Сl 17,63; N 6,94; Cl 8,90.

Пример 20. (+)-2-Хлор-12Н-12(2-метил-3- (4-метилпипер а зинил) -пропионил 7-дибенэо(й, g) (1,3,6) диоксазоцин дималеинат. 1О

А. Смесь 26,1 r (0,11 моль) 2-хлор12Н-дибенэо(d,g)(1,3,6)диоксазоцина, 300 см безводного толуола и 39,0 г (0,21 моль) 3-бром-2-метилпропионилхлорида кипятят с обратным холодильником в течение 8 ч, затем охлаждают до 25 С и выливают на размельченный лед при перемешивании. Смесь перемешивают в течение 2 ч, органическую фазу отделяют, промывают трижды по 100 см 20

5%-ным водным раствором бикарбоната натрия и один раз 100 см воды и сушат над безводным сульфатом магния.

Растворитель удаляют при пониженном давлении, остаток обрабатывают изо- 25 пропанолом и образовавшиеся кристаллы перекристаллизуют из того же самого растворителя. Таким образом, получают

33,2 г (+)-2-.хлор-12Н-12-(3-бром-2метилпропионил)-дибенэо(й, g)(1,3,6) 30 диоксазоцина с т.пл. 115-119 С. Выход .составляет 76,1% от теории.

Рассчитано, %: С 51,47; Н 3,81

Br 20, 15; Cl 8,94; N 3,53.

С Н BrClNO (396, 688) .

Найдено, %: С 51,35; Н 3,98;

Br 20,20; Cl 8,90; N 3,52.

Б. Смесь 28,6 г (0,072 моль) (+)-2хлор-12Н-12-(3-бром-2-метилпропионил)дибензо(й, 8)(1,3,6)диоксазоцина, 2х 40 х30,0 r (2х0,295 моль) 4-метилпиперазина и 250 см безводного бензола кипятят с обратным холодильником в целом в течение 7 ч. Продукт реакции получают и выделяют описанным в приме- 45 ре 4 А образом. Сырой продукт обрабатывают экстракционным бензином и образовавшиеся кристаллы перекристаллизуют иэ н-гексана. Таким образом, получают 25,3 r (+)-2-хлор-12Н-12-P-. метил-3-(4-метилпиперазинил)-пропио- нил)-дибензо(й, g)(1,3,6)диоксазоцина с т.пл. 128-131 С. Выход составляет

84,6% от теории.

Рассчитано,%: С 63,53; Н 6,30;

Cl 9,52; 0 10,10.

С Н С10 03 (415, 921).

Найдено, %: С 62,80; Н 6,75;

Cl 8,63; N 9,87.

18

В. 9,0 г (0,022 моль) (+)-2-хлор12- 2-метил-3-(4-метилпиперазинил)пропионил -дибензо(d, g)(1,3,6)диоксазоцина вводят во взаимодействие с

5,2 г (0,045 моль) малеиновой кислоты описанным в примере 1В образом. Образовавшуюся соль присоединения кислоты перекристаллизуют из ацетонитрила.

Таким, образом, получают 11,8 r соединения с т.пл. 152-157 С. Выход составляет 82,5% от теории.

Рассчитано, %: С 55,60; Н 5,29;

Cl 5,47; N 6,48.

С э, Н, С1Яз 0 „(648, 068) .

Найдено, %: С 55,78; Н 5,52;

С1 5,42; N 6,42.

Получаемые по предпагаемому способу соединения обладают ценными фармакологическими свойствами, в особеннос-. ти локально анестезирующими, транквиллоседативными и/или антидепрессивными, антипаркинсоновскими, антиаритмическими и антиангипозными свойствами.

Изучение острой токсичности у мышей.

Острую токсичность получаемых по предлагаемому способу соединений определяли на белых мьппах штампа CFLP.

Используемые подопытные группы, каждая, состояли из 10 мышей обоего пола, масса животных составляла 18-22 г.

Животным давали. перорально соединения в объеме 20 мг/кг. После введения наблюдали в течение 7 дней мышей, содержащихся при комнатной температуре в пластмассовых коробках на древесных стружках, в то время как они по желанию могли поедать обычный корм для мышей и пить водопроводную воду. Значения LD o рассчитывали по Litchfiåld и Milcoxon exp.Ther. 96,99 (1949).

Полученные значения LD, представлены ниже.

Соединение LD р, мг/кг примера

2

4

l

7

9

11

12

19

157593.14 2 550

15 250

16 650

17 250

18 370

19 220

20 300

Изучение локально анестезирующего действия. 10

0,5 мл 0,25 или 0,50Х-ного раствоpа предлагаемого соединения инъекцировали около седалищного нерва в среднюю точку бедра мьш(ей.Отсутствие двигательного регулирования мышц лап l5 рассматривали как критерий анестезии.

Длительность достигнутого действия регистрировали и определяли концентрацию, при которой была достигнута активность 507, т.е. значение ЕС . о

В качестве сравнительного вещества ! использовали Лидокаин (2-дизтиламино/

2.,6 -ацетоксиксилидид) такого же на.— правления действия.

Полученные результаты приведены 25 в табл. 1.

Из данных табл..1 видно, что большйнство получаемых по предлагаемому способу соединений эффективно в более низкой концентрации, чем Лидокаин. 30

Длительность действия всех испытанных предлагаемых соединений при обеих концентрациях значительно продолжи. тельнее; чем длительность действия

Лидокаина.

Изучение влияния соединений на вызнанный с помощью гексобарбитала сон у мышей.

Состоящие, каждая, из 6 мышей группы животных обрабатывали перораль- 4 на испытуемыми соединениями. Спустя

1 ч внутривенно в дозе 40 мг/кг инъекцировали гексобарбитал (5-(1-циклогексенил)-i 5-диметилбарбитуровую кислотуj, Контрольную группу обрабатывали только гексобарбиталом. Длительность по времени сна регистрировали в случае каждого животного ° В качестве положительного противодействия pac— сматривали то, когда длительность по времени сна животного была в 2,5 раза продолжительнее, чем средняя длительность сна контрольной группы. Иэ данных, которые относятся к показывающим положительное противодействие мышам, рассчитывали значение ЭД //.

В качестве сравнительного вещества испольэовали Мепробамат (2-метил-2пропилпропандиол-1,3-дикарбамат) и

8 20 лордиаз:эпоксид (7-хлор-2-метиламино5-вменил-ЗН-1,4 — бензодиазепин-4 -оксид) такого же направления действия.

Полученные результаты представлены в табл. 2, в которой указаны как значения ЭД, так и терапевтические индексы.

Из данных табл. 2 видно, что терапевтический индекс самого активного соединения по предлагаемому способу (т.е. полученного согласно примеру 4 соединения) на порядок величины выше, чем терапевтический индекс Хлордиаззпоксида. Одновременно получаемые по предлагаемому способу соединения

4 превосходят сравнительное вещество

Мепробамат.

Изучение влияния соединений на антагонизм к тетрабеназиновым птозам у мышей, Состоящие из 10 мышей, каждая, группы животных обрабатывали перо- рально различными дозами испытуемых соединений. Мышам контрольной группы вводили лишь соответствующий носитель, Спустя 30 мин животным интраперитонеально вводили в дозе 50 мг/кг Тетрабеназин (З-изобутил-9,10-диметокси1,2,3,4,6,7-гексагидробенэо(а)хинолиэин-2-он) . Число животных с закрытыми главными щелями в каждой группе животных определяли спустя 30,60,90 и

120 мин. Затем рассчитывали среднюю величину птоза в каждой группе и выражали в процентах отклонение от среднего значения контрольной группы (т.е ° подавление) . Из полученных данных определяли ЭД для каждого испытанного нового соединения и сравнительного вещества Амитриптилина (3-(3-диметиламинопропилиден)-10, 11-дигидро-5Ндибензо (а,d J-циклогептен-гидрохлорид) такого же направления действия.

Полученные результаты представлены в табл. 3, в которой указаны как ЭД

54 значения, так и терапевтические индексы.

Изучение подавления летальности от никотина у мышей.

Испытания осуществляли на белых мышах. Животных обрабатывали перорально испытуемыми соединениями. Спустя,1 ч инъекцировали никотин в дозе 1,4 кг/мг внутривенно. Наблюдаемые в течение

1 ч судороги и возможную летальность регистрировали, для каждого предлагаемого соединения и сравнительного вещества ТригексиАенидила (af-циклогек30

21 15759 сил-о(-фенилпиперидинпропанол гидрохлорид) рассчитывали ЭД . Полученные результаты представлены в табл. 4, в которой указаны как ЭД -значения

5 так и терапевтические индексы.

Изучение подавления вызванного Треморином дрожания у мышей.

Дрожание вызывали путем интраперитонеального введения 20 мг/кг Треморина. Испытуемые соединения вводили животным за 1 ч до обработки Тремо- рином, и развившееся дрожание оценивали спустя 45 мин после введения Треморина. В качестве сравнительного вещества использовали Тригексифенидил.

Полученные результаты представлены в табл. 5, в которой указаны как

ЭД -значения, так и терапевтические

5о индексы. 20

Принимая во внимание то, что антипаркинсоновское действие соединения характеризуется подавлением леталь- ности за счет никотина и вызванного

Треморином дрожания, на основании 25 результатов табл. 4 и 5 можно судить, о превосходстве антипаркинсоновского

l действия получаемых по предлагаемому способу соединений по сравнению со сравнительными веществами.

Изучение антиаритмической активности на крысах.

Антиаритмическую активность предлагаемых соединений и сравнительных веществ Лидокаина и Хинидина испытывали путем оказывания влияния на вызванную с помощью Аконитина у крыс аритмию. Крыс массой до 160-200 г наркотизировали за счет интраперитонеального введения 1,2 г/кг этилуретана. Затем внутривенно инъекцировали

Аконитин в дозе 75 мг/кг. 3а 30 мин до обработки Аконитином перорально вводили испытуемые соединения.

Наблюдаемые подавления представлены в табл. 6.

Из данных табл. 6 видно, что получаемые по предлагаемому способу соединения превзошли сравнительные вещества по антиаритмической активности.

Изучение антиангинозной активности у крыс.

Антиангинозную активность соединений изучали на наркотизованных самцах крыс массой по 1И)-220 г. Экспериментальную коронарную недостаточность вызывали путем внутривенного введения

4 IU/êã Гландуитрина — экстракт гипофизов задних лап. Определяли высоту

38 22 пика волны Т в ЭКГ до и после введения Гландуитрина в случае контрольной группы и обработанных групп животных, и в процентах рассчитывали ускоренное испытанными соединениями подавление.

В качестве сравнительного вещества использовали Прениламин (3,3-дифенилпропил-1-метилфенилэтиламин лактат).

Полученные результаты представлены в табл. 7.

Приведенные данные биологических испытаний показывают, что получаемые по предлагаемому способу соединения можно использовать в терапии в качестве биологически активных веществ, в особенности с местно анестезирующим, транквиллоседативным и/или антидепрессивным, антипаркинсоновским и, кроме того, антиаритмическим и антиангинозным действием.

Эти соединения можно применять для получения лекарственных средств.

Лекарственные средства могут быть предпочтительно в виде перорально вводимых композиций, например в форме таблеток, капсул, драже, растворов или суспензий, или парентерально вво" димых композиций, например стерилыпих растворов или суспензий.

Перорально вводимые твердые лекарственный средства в качестве носите-. лей могут содержать, например, различные связующие — желатина, сорбит, поливинилпирролидон, наполнители — молочный сахар, глюкоза, крахмалы, фосфат кальция, вспомогательные вещества— стеарат магния, тальк, полиэтиленгликоли, диоксид кремния, и/или средства сшивки — лаурилсульфат натрия.

Жидкие лекарственные средства в качестве разбавителей могут содержать различные суспендирующие агенты — сорбит, раствор сахара, желатина, карбо-. ксометилцеллюлоза, эмульгаторы — сорбитан-моноолеат, растворители — масла, маслянистые сложные эфиры, глицерин, пропиленгликоль, этанол, и/или конI серванты - метиловый эфир п-оксибензойной кислоты.

Лекарственное средство может содержать 0,1-957 биологически активного вещества. Типичная суточная доза для взрослых составляет 0 1-20 мг соединения общей формулы I или его соли присоединения кислоты.

23

15759

Формула из обре те ния

Способ получения производных аминоалканоилдибензо(й, g)(1,3,6)диоксазо-, цийа общей формулы I

СО

1 К1

А-N

В

2 где Х - водород или галоген;

R — водород или С -С -алкил;

R - С -С -алкил или С -С -цикло1 4 6 аклил„ или К, и К вместе с 20 азотом, с которым они связаны, Ъ: образуют пирролидиновый, пиперидиновый, пиперазиновый или морфолиновый радикал, возможно замещенный метиль- 25 ной группой;

А — прямой или разветвленный

С -С g-алкилен, йли их фармацевтйчески приемлемых аддитивных солей с кислотами, о т л и — 30 ч а ю шийся тем, что дибензо (d,g) (1,3,6)диоксазоцин общей формулы II где Х, А и Гал имеют указанные значения, вводят во взаимодействие с амином обшей формулы V гК

HN

2 где R u R имеют указанные значения, L также в среде ароматического углево- . дорода, и при желании полученное соединение общей формулы Х переводят в фармацевтически приемлемую аддитивную соль с кислотой или соединение общей формулы Х выделяют из его фар мацевтически приемлемой аддитивной соли с кислотой.

Т а б л и ц а 1 анестезирующего дейДанные по изучению локально ствия

Длительность действия, мин, при концентрации, %

Соедине ние примера

55,8

51,1

54,1

122, 1

83,2

52,4 . 80,0

85,7

43,7

53,5

93,1

23,9

8

11

12

13

14

17

18

19

Лидокаин

0,21

0,25

0 15

0,14

0,19

0,16

0,25

0,10

0,22

0,11

0,08

0,17 где Х имеет указанные значения, ацилируют с помощью соединения общей формулы Ш.

Гал — СΠ— А — Гал где А имеет указанное значение;

Гал и Гал независимо друг от дру

/ га каждый — галоген, в среде ароматического углеводорода и полученный алканоилдибензо(й,p) (1, 3,6)диоксазоцин общей формулы IV

97,7

98,8

107,3

217„3

160,0

113,8

114,6

146,4

73,8

67,8

93,1

40„1

26

1575938

Таблица 2

Эффективные дозы соединений, удлиняющих в 2,5 раза сон под действием гексобарбитала

Соединение примера Перорально ЭД, Терапевтический

50 мг/кг индекс, LD /ЭД

260, 0

62,0

10,0

Т а б л и ц а 3

Эффективные дозы соединений, подавляющих птоз у мышей

Соединение примера ЭД o, мг/кг

Терапевтический индекс, ?,В,/ЭД

13 i 0

13,5

12,0

53,9

13,6

18,7

19

Амитриптилин

Таблица4

Эффективные дозы соединений,. подавляющих летальо .ность от никотина у мышей

Соединение примера ЭД, мг/кг Терапевтический индекс, LD yo ЭЛ 5о

Таблица5

Эффективные дозы соединений, подавляющих дрожание у мышей

Соединение примера ЭД, мг/кг

Терапевтический индекс LD о/ЭД

16,0

15,0

125,0

52,0

3

6

11

14

18

Мепробамат (Щ

5о

=1100 мг/кг)

Хлордиазэпоксид (3Щ =620 мг/кг) 1

4

6

8

Тригексифенидил

72

13

17

21

21,0

25,0

8,5

15,0

30,0

9,8

15,0

95,2

31,2

235,0

16,7

8,7

25,5

24,7

27,8

111,0

5 7, 0

154,0

50,0

66,7

30,0

52,9

42,9

18,25

28

Продо тсн-..е табл. 5

1575938 т

Таблицаб

Подавление аконитиновой аритмии у крыс

Соединение Доза, примера мг/кг

Подавление, Ж

Таблица 7

Подавление гландуитриновой коронарной недостаточности у крыс

Соединение Доза, примера мг/кг

Подавление, 7

55,4

83,6

41,3

14 2

20 3

Прениламин 2

Составитель З.Латыпова

Редактор Н. Киштулинец Техред м.Моргентал . Корректор Э.Лончакова

Тираж 326

Заказ 1793

Подписное

ИНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж 35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент", r.Óæãîðîä, ул. Гагарина, 101

7

12

13

Тригексифенидил

14

Лидокаин

Хинидин

42,0

37,5

4,0

8,1

15,0

4

4

45,5

54,2

62,9

23,4

27,3

47,6

26,7

75,0

19,8

24,3