Способ получения лактона нафталиновой кислоты

 

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению лактона нафталиновой кислоты фор-лы @ где каждый из R 1 и R 2 - низший алкокси

кольцо А - незамещенное или замещенное бензольное кольцо, одним низшим алкилендиокси или одним-тремя заместителями, такими как низший алкил, низший алкокси, гидрокси, фенил-низший алкокси или атом галогена, при условии, что при А -бензольное кольцо ф-лы а)или б)каждый из R 1 и R 2 - низший алкокси по меньшей мере с 2-мя углеродными атомами или же один из R 1 и R 2 - H, а другой - низший алкокси, которые могут быть использованы в качестве гиполипидемических агентов. Цель - разработка способа получения новых более активных соединений. Получение ведут восстановительной лактонизацией соединения ф-лы II, где R 1, R 2 и А указаны выше, каждый R 3 и R 4 - низший алкил, или его соли щелочного металла с последующей, в случае необходимости, когда кольцо А - бензольное кольцо, замещенное фенил-низшим алкокси радикалом, каталитической гидрогенизацией. 4 табл.

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

09) (11! ($l)5 С 07 П 307/80

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К IlATEHTY

ОН

0@ 3 соотг (и) @

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР! (21 ) 4028493/23-04 (62) 40131 37/23-04 (22) 13 .11 .86 (23) 09.01.86 .(31) 3060/85 (32) 10.01.85 (33) JP (46) 07.07.90. Бюл. 11 25 (71) Танабе Сейяку Ко,, Лтд (JP) (72) Тамео Ивасаки и Кохки Такасима (ЛР) (53) 547.314.07 (088.8) (56) Sinthetic. Studies on Lignans

and Related Compounds. .СЬев.,Pharm

Bull. !9(3), !971, 535-537. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЛАКТОНА НАФТА ЛИНОВОИ КИСЛОТЫ (57) Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению лактона нафталиновой кис-! лоты ф-лы

1 де каждый из R и R, — низший алкокси; кольцо А — незамещенное или замещенное бензольное кольцо, одним низшим алкилендиокси или одним — тремя заместителями, такими как.низший ал. !.кил,низший алкокси,гидрокси,фенил-ыизi ,ший алкокси или атом галогена при услоФ вии, что при А — бенэольное кольцо ф-лы а или б каждый из R u R низший алкокси ло меньшей мере с 2-мя углеродными атомами или же один иэ

R и R — Й, а другой — низший алкокси, которые могут быть использованы в качестве гиполипидемических агентов.

Цель — разработка способа получения новых более активных соединений. Получение ведут восстановительной лактонизацией соединения ф-лы II,ãäå Й!, RиА указаны выше,,каждый R > и Р, — низший алкил, или его соли щелочного металла с последующей, в случае необходимости, когда кольцо А — бензольное кольцо, замещенное фенил †низш алкокси радикалом, каталитической гидрогенизацией. 4 табл .

Изобретение относится к способу получения новых нафталиновых произ.водных, а именно лактона нафталиновой кислоты общей формулы

1577697 Температура плавления 234-236 С.

ЯМР-спектрограмма (И!СО-d6) 9

2,4 (с, ÇH), 3,75 (c,ЗН), 3,89 (с., 3H), 5,40 (с.,2Н), 6,7-8,4 (м, 6Н), 1 0,2-10,7 (широкий, ° IH).

ИК-спектрограмма, макс, . см : 3500, 1730, 1660, 16?О, l5 90, 1515.

Масс-спектрограмма !тп/eJ: 350 (М ).

Приме ры 2 — 6, ОН

СООСНз

COOCH

15 ., е R< и R> — каждый низший алкокси; кольцо А — незамещенное или замещенное бензольное- кольцо, одним низшим алкилендиокси или одним — тремя заместител".ми, такими как низший алкил

20 низший алкокси, гидрокси, фенил .изший алкокси или атом галогена, при

А — бензольное кольцо одной из формул

R < и R — каждый низший алкокси с по меньшей мере 2 — мя углеродными атома — 30 ми или же Р и R< —. один — атом водорода, а другой — низший алкокси; которые могут быть использованы в качестве гиполипидемических агентов.

Цель изобретения — способ получе — 35 ния новых производных нафталина, обладающих улучшенным гиполипидемичес.ким действием.

Пример l. 0,7 r 1 †(3,4-Диметоксифенил)-2,3-бис-(метоксикарбо- 40 нил)-4-гидрокси-7-метилнафталена растворяют в 30 мл тетрагидрофурана. В приготовленный раствор добавляют

0,24 мп боранметилсульфидного комплекса. Далее смесь кипятят с обратным холодильником в течение 4 ч. После охлаждения реакционную смесь выпаривают досуха под пониженным давлением.

Остаток растворяют в 300 мл метанола, содержащего трифторуксусную кислоту.

Раствору дают постоять при комнатной температуре в течение 12 ч и кристаллические осадки собирают фильтрованием, в результате чего в виде бесцветных иглоподобных кристаллов получают 450 мг 1-(3, 4-диметоксифенил)—

3-гидроксиметил-4-гидрокси-7-метил2-нафтойной кислоты (лактона) с до- стижением 767- ro выхода.

ОС! 3

ОСг13

ОС!13 (А) Для соединений, приведенных в табл.. 1, получены нижеследующие данные ЯМР-спектрограмм.

2 (11ИСО-d ), У: 3,77 (с.,ÇH), 3,90 (с.,ÇH), 5,46 (с., 2Н), 6,8-7,3 (м., ЗН), 7,4-7.,9 (м., ÇH), 8,3-8,5 (м., IН).

3 (DMC0 d6) Р: 3,69 (с, ÇH), 3,90 (с., ÇH), 4,00 (с., ÇH), 5,45 (с., 2Н), 6,8-7,3 (м., 4Н), 7,6-7,9 (м, 2Н) .

4 (DMC0- d6) 1: 3 22 (с., ÇH), 3,71 (с., ÇH), 3,80 (с., ÇH), 3,82 (с., ÇH), 4,00 (с., ЗН), 5,35 (c., 2Н), 6,6-7,1 (м., ÇH), 7,55 (c., 1Н)„

10,45 (с., 1Н).

5 (DMCO-d ), 8: 3,75 (с., ЗН), 3,85 (с., ÇH)., 5,35 (с., 2Н), 5,91 (с,, 2Н), 6, 0-7, 1 (м, ÇH), 7, 40 (д, IН, J =8 Гц), 8,00 (д, IH J =8 Гц), 10-11 (широкий, 1Н) .

6 (ПМСО-d6), !): 3,75 (с., ÇH), 3,9! .(с., ЗН), 4,00 (с., ÇH), 5,00 (с., 2Н), 5,38 (с., 2Н), 6,6 — 7,1 (м., 4Н), 7,30 (с., 5H), 7,65 Гс., IН), 10,0-10,6 (широкий, IН).

Приме ры 7 — 8.

0Н 0Н соосн, о соосн, о

"г

-Кг (В) Соединения, приведенные в табл. 1, получают обработкой соответствующих исходных соединений аналогично примеру °

5 157

Соединения, приведенные в табл, 2, получают обработкой соответствующих исходных соединений аналогично примеру 1 ° !

7697 6 рокси-б, 7,8-триметоксинафталин обрабатывают аналогично примеру 1, в результате чего в виде бесцветных кристаллов получают лактон I †(3,4-дипролоты.

Для соединений, приведенных в табл. 2, получены следующие данные

ЯМР-спектрограммы, 7 (ЭМСО-dg), 3: 1,31 ; ЭН), 1,40 (т., ЗН), 4,05 (к.,2Н), 4,!О (к.,2Н)., 5,35 (с.,2Н), 6,1 5 (с.,2Н), 6,89 {с., 1Н), 6,6-7,2 (м.,3H)» 7,6 (с.,lН), l0.31 (с °,IH).

8 (DMCO-d ), о: 3, 89 (с.,ÇH), 5,39 (с,, 2Н), 6,18 (с.,2Н), 6,85 (с.,IH), 7,0-7,4 (м.,4Н), 7,65 (с., 1Н).

П р и м. е р 9. 1-(3,4-Диэтоксифенил) — 2,3-бис-(метоксикарбонил)-4окси-6,7,8-триметоксинафталин обраба— тывают аналогично примеру I, в результате чего с достижением 847-го выхода в виде бесцветных кристаллов получают лактон I †(3,4.-диэтоксифенил)-З-гидроксиметил-4-гидрокси-б,7,8-триметокси-2-нафтойной кислоты. о

Температура плавления 219 С (с разл.) .

ЯМР-спектрограмма (ВМСО-Й ),о:

1,32 (т., ЗН), 1,40 (т., ЗН), 3,22 (с., ЗН), 3,81 (с,,ЗН), 4,01 (с.,ÇH), 4,03 (к., 2Н)., 4,11 (к., 2Н), 5,35 (с., 2Н), 6,6-7,0 (н., ЗН), 7,56 (с., I Н), I 0,4 (широкий с.,I H) .

ИК-спектрограмма вазелиновое масло макс Э см : 3300, 1760, 1605, 1500.

Масс-спектрограмма (m/е): 454 (М ).

Пример 10. 1 — (3,4-Диметоксифенил) -2, 3-бис-(метоксикарбонил) — 4гидрокси-7,8-дихлорнафталин обрабатывают аналогично примеру 1, в результате чего с достижением 627-го выхода в виде бледно-желтых кристаллов получают лактон 1 †(3,4-диметоксифенил)-3.гидроксиметил-4-гидрокси-7,8-дихлор 2-нафтойной кислоты.

Температура плавления 260 С (c о разложением) . .ЯМР-спектрограмма (DMCO -d )!! :

3,64 (с.,ЗН), 3,79 (с.,ЗН), 5, 30 (с.,2Н), 6,5-7,0 (M.,ÇH), 7,65 (д., IH, J = 9 Гц), 8,25 (д., IH, J =9 Гц), 10,85 (широкий с., 1Щ . ваЭелииовое масло

ИК-спектрограмма, g макс см" : 3200, 1725, 1620, 1595, 1510.

Пример 11.(-(3,4-Дипропоксифенил)-2,3-бис-(метоксикарбонил)-4-гид— поксифенил) — 3 — гидроксиметил-4-гидрокси-б,7,8 — триметокси-2-нафтойной кисТемпература плавления 123-132 С. о

ЯМР-спектрограмма (CDC1> + DMCO-Й.)

3: 0,99 (т., ЗН), I 04 (т.,ЗН), 1,62,1 (м., 4Н), 3,26 (с.,ÇH),.3,85 (с., . ЗН), 3,95 (с.,ЗН), 3,7-4,2 (м., 4Н), 5,25 (с.,2Н), 6,75 (с.,2Н), 6,80 (с., IН), 7,49 (с.,IH), 8,50 (широкий с., IН).

Пример 12. 1-(Э-Метоксифенил)-2,3-бис-(метоксикарбонил)-4-гидрокси-б,7-метилендиоксинафталин обра20 батывают аналогично примеру I, в результате чего с достижением 907-ro выхода получают лактон 1 †(3-метоксифенил)-3-гидроксиметил-4 †гидрокси6,7-метилендиокси-2-нафтойной кислоты о

Температура плавления 275 С (с разложением). вавелиновое масло

ИК-спектрограмма, ч

Э см : 3200, 1740, 1720, 1620, 1600, ЗО

Масс-спек трограмма (m/е) и 350 (M+).

ЯМР-спектро грамма (DMCO-d g j о::

3,80 (с.,ÇH), 5,40 (с.,

Пример 13. 1-(3,4-Диизопропоксифенил)-2,3 †б-(этоксикарбонил)-4-гидрокси-б,7-метилендиоксинафталин обрабатывают аналогично примеру

1, в результате чего с достижением

827.-ro выхода получают лактон 1-(3,4диизопропоксифенил)-3-гидроксиметил-4-гидрокси — 6,7-метилендиокси-2-наф-. тойной кислоты.

Температура плавления 223 С. а

ЯМР-спектрограмма {СВС1э) 8: 1,33 (д., 6Н), 1,40 (д., 6Н), 4,3-4,8 (м., 2Н), 5,33 (с., 2Н), 6,02 (с., ЗН), 6,7-7,1 (м., 4Н), 7,64 {c., 1Н), 50 8-)0 (широкий, !Н).

Пример !4. 4,5 г лактона !— (3,4-диметоксифенил)-Э-гидроксиметил4-гидрокси-6 — метокси-7-бензилоксинафтойной кислоты, полученного в примере 6, растворяют в смеси 200 мл тетрагидрофурана с 200 мл метанола, Приготовленный раствор перемешивают в присутствии 3 г !07.-ного палладия

1577697 на древесном угле в атмосфере водорода под давлением 40 фунтов/KB.äþérr

° ф

2,81 кг/см в течение 2 ч. После за вершения реакции катализатор" уда-. ляют фильтровнием и фильтрат выпари5 вают досуха под пониженным давлением. Полученные сырые кристаллы перекристаллизовывают из метанола 1,5 г и получают 3,2 г лактона 1-(3,4-диметоксифенил)-3-гидроксиметил-4,r-дигидрокси-б-метокси-2-нафтойной кислоты в ниде бесцветных микроскопических кристаллов. о

Температура плавления 270 С.

МК-спектрограмма, „„с,„с вазевиноьое мас о см: 3420, 750, 1620, 16/0, 1580 (острый пик), 1510о

Масс-спектрограмма 1ш/ej 382 (М ).

Ч.

RMP-спектрограмма (DIICO-dr,) F:

3,77 (с., ЗН), 3,89 (с., ЗН), 3,99 (с., ЗН), 5, 35 (с., 2Н), 6, 7-7, 3 (м,, 4Н), 7;6 (с., IН), 9,0-11,5 (широкий, 2Н).

П р и м e p 15. 62,5Е гидрид нат- 25 рия суспендируют в тетрагидрофуране, добавляют при перемешивании раствор эксимолярного количества !†(3,4-. диметоксифенил) †. 2,3-бис(метоксикарбонил)—

4-гидрокси-6,7,8-триметокси нефталена в тетрагидрофуране при комнатной температуре. Смесь перемешивают при той же температуре в течение 1 ч для получения натриевой соли 1-(3,4-диметоксифенил)-2,3-бис(метоксикарбонил)4-гидрокси-б,7,8-триметоксинафталена.

35 . Реакционную смесь обрабатывают по примеру 1 с получением лактона 1-(3,4диметоксифенил)-3-гидроксиметил-4гидрокси-б,7,8-триметокси-2-нафтено- 4 вой кислоты в форме бесцветных кристаллов, r:„„ 261 С (разл.):

Ссылочный пример 1. 1. Раствор

l,55 М н-бутиллития в 430 мл гексана по каплям добавляют в раствор 204,0 r

2-бром-3,4,5-триметоксибензальдегиддиметилацеталя в 800 мл тетрагидрофурана. Указанную реакцию добавления проводят при температуре (-70)-(-50) С с одновременным перемешиванием в течение приблизительно 15 мин. Смесь

50 далее перемешивают при Температуре (-70)-(-60) С в течение еще 15 мин, Затем в указанную смесь при температуре (-70)-(-50) С в течение

15 мин добавляют раствор 105,5 r

3,4-диметоксибензальдегида в 300 мл тетрагидрофурана.Смесь перемеши- . вают при той же температуре в течение 15 мин, а затем ее

1 выливают в 2 л воды. В водную смесь добавляют 4 л зтилацетата. После встряхивания органический слой отделяют от остальной смеси, промывают водой, сушат и фильтруют для удаления неорганических материалов. Далее органический слой выпаривают под пониженным, давлением для удаления растворителя, в результате чего в виде желтого сиропа получают 266 г 2-(3,4диметокси-альфагидроксибензил)-3,4,5триметоксибенэальдегиддиметилацеталя.

ЯМР-спектрограмма (CDC1 )о : 3,25 (с., 6Н), 3,80 (с., 6Н), 3,89 (с., ЗН), 4,05 (д., IH) 5,35 (с., IH)

ИК-спектрограмма .! wave

rrayeaAo eo у осло см : 3450, 1600.

Масс-спектрограмма (m/s): 376 (М -СН ОН).

2. 266 г 2-(3,4-диметокси-альфаоксибензил)-3,4,5-триметоксибенэальдегиддиметилацеталя растворяют в

95 мл бензола. В этот раствор добавляют 95 мл диметилацетилендикарбоксилата и 300 мг моногидрата и-толуолсульфокислоты, После кипячения в течение 2 ч с обратным холодильником смесь охлаждают, а затем выпаривают под пониженным давлением для удаления растворителя. В остаток добавляют 600 мл метанола и смеси дают постоять при температуре -30 С в течение ночи. Кристаллические осадки со-. бирают фильтрованием .и перекристаллизовывают из этилацетата, в результате чего в виде бесцветных призматических кристаллов получают 202 r 1(3,4-диметоксифенил)-2,3-бис-метоксикарбонил — 4-гидрокси-б,7,8-триметоксинафталина.

Температура плавления 178-179 С.. о

ЯМР-спек трограмма (DMCO-d < ) о

3,21 (с., ЗН), 3,45 (с., ЗН), 3,73 (с., ЗН), 3,74 (с., ЗН), 3,82 (с., ЗН), 3, 92 (с., ЗН), 4, 0 (с, ЗН), 6,6-7,1 (с., ЗН), 7,6 (с,, 1Н), 11l2,5 (широкий,lH). (ИК-спектрограмма, 4

sake

Ъ см": 1730, 1660, 1595, 1510 °

ОН соосн, СООСН

ОСН, С1 ОСНОВ

1577697

Соединения, приведенные н табл. 3 получают обработкой соответствующих исходных соединений аналогично ссылочному примеру I.I и 1.2.

Для соединений, приведенных в табл. 3, получены следую»цие данные

ЯМР-спектрограммы.

2. (СВС1 ) о : 3,58 (с.,ЗН), 3,76 (с., ЗН), 3,90 (с., ЗН), 3;99 (с., 3H), 6,7-7,2 (м., ÇH), 7,4-7,9 (м., ЗН), 8,3-8,6 (м., !Н),.11-13 (широкий, IH).

3. (DNC0-dg+ CF C0OD) 3: 2,4 О (с,, ЗН), 3, 55 (с., ÇH), 3, 88 (с., ÇH), 3,95 (с., ÇH), 6,7-7,2 (м., ЗН), 7,27,6 (м., ÇH), 8, 35 (д., 1Н, J. =9 Гц) .

4. (DMCO-d, 0МСО-d6) 3: 3,55 (с., ЗН), 3,75 (с,, ÇH), 3,85 (с., ЗН), 3,95 (с., 6Н), 6,7-7,8 (м., 6Н).

5. (CDC1 >) б: 3,55 (с, ÇH), 3,79 (с., ÇH), 3,90 (с., ÇH), 4,00 (с., 3H), 4,05 (с., ÇH), 5,0! (с., 2Н), 6,65 (с., !Н), 6,75 (с., 1Н), 6,72 (д., IН, .Х 8 Гц), 6,90 (д., IH, 8 Гц), 7,20 (с., 5H) 7,70 (с.,lН).

Ссылочный пример 6. 2-Бром-4,5метилендиокси бензальдегиддиметилацеталь, 3,4-диэтоксибензальдегид и диметилацетилендикарбоксилат подверг ают взаимодействию по методике ссы- лочного примера 1.1 и 1.2, получая

1-(3,4-диэтокси-фенил)-2,3-(бис)-(йетоксикарбонил)-4 — гидрокси-б,7-метилендиоксинафталин в виде бесцветных кристаллов.

Т.пл. 158-159 С.

g вавел»»»»овое масло -» макс см: 1 750, 1660, 1620, 1600, 1595.

Масс (m/е): 468 (M ) .

ЯМР (CDCl >) б : 1,40 (т.,ЗН), 1,48 . (т.,ÇH), 3,50 (с., ЗН), 3,91 (с., ÇH), 4 10 (к ° ü 2Н) в 4э15 (к ° э 2Н) э бэ00 (с °, 2Н), 6,72 (с., IН), 6,78 {д., IН, J = 9 Гц), 6,80 (с., 1Н), 6,95 (д., I Н, J = 9 Гц), 7 70 (с., 1H), I 2 12 (с., 1Н) .

Ссылочный пример 7. 2-Бром-3,4,5.,триметоксибензальдегиддиметилацеталь, 3,4-диэтоксибензальдегид и диметилацетиленцикарбоксилат обрабатывают аналогично ссыпочному примеру 1.1 и

1.2, в результате чего в виде бесцветных кристаллов получают †(3,455 диэтоксифенил)-2,3-бис(метоксикарбонил)-4-гидрокси-б,7,8-триметоксинафталин.!

О

Температура планления 138-140 C. б

ЯИР-спек тро грамма (CDC1 >)»»: 1, 05 (т., ЗН), 1,40 (т., ЗН), 3,3! {c., ЗН), 3, 90 (с., ЗН), 3, 95 (с., ЗН), 3,97 (с., ЗН), 4,10 (с., ЗН), 4,15 (к., 2Н), 4, 20 (к., 2Н), б, 7-7, О (;».

3H), 7,69 (с., 1Н), 12,36 (с. 1Н). а Ьаъел»»чаевое масЛО

ИК-спектрограмма, ч

Э см : 1740, 1660,,1590, 1510.

Масс-спек трограмма п/e J: 5, 14 (И ) .

Ссылочный пример 8. 2 — Бром-4,5-метилендиоксибенз альде гиддиметилацеталь, 4-метоксибенэальдегид и диметилацетилендик ар бок силат обрабатыв ают аналогично ссылочному примеру 1.1-2, н результате чего в виде бесцветных кристаллов с достижением 63 — го выхода получают !†(4-метоксифенил)-2,3бис-(метоксикарбонил)-4-гидрокси-б,7метилендиоксинафталин. о

Температура плавления 169-171 С.

ЯМР-спектрограмма {CDC1 ) 8: 3,55 (с., ÇH), 3, 88 (c. ЗН), 3, 95 (с., 3H), 6,03 (с., 2Н), 6,72 (с., !Н), 6,9-7,4 (м., 4Н), 7,75 (с., IH), 12,20 (с., 1Н). евое масло

HK — спектрограмма 1 см : 1740, 1660, !б!О,. 1520. »

Масс-спектрограмма (m/е): 4! О (И ) .

Ссылочный пример 9. l . Раствор

7 r 3,4-диоксибензальдегида н 20 мл диметилформамида по каплям в течение

l5 мин при охлаждении льдом добавляют в смесь 4,8 r 60%-ного гидрида . натрия н 70 мл диметилформамида. Эту смесь перемешивают при той же температуре в течение 15 мин. Затем в смесь добавляют 50 r н-пропилиодида. После еремешивания в течение

12 ч смесь выпаривают для удаления растворителя. Остаток подвергают экстракционной обработке диэтилоным эфиром и экстракт промывают водой, сушат, фильтруют для .удаления неорганических материалов, а затем выпаривают для удаления растворителя, в результате чего в виде бледно-желтого маслоподобного продукта получают

8,5 г 3,4-дипропоксибензальдегида.

Температура кипения 130-!36 С (под остаточным давлением 0,2 мм рт.ст.}.

2. 2-Бром-3,4,5 †триметоксибензальдегиддиметилацеталь, 3,4-дипропоксибензальдегид и диметилацетиленкарбоксилат обрабатывают по ссылочному примеру 1.1 и !.2, в результате чего н виде бесцветных иглоподобных кристаллов получают l-(3,4-дипропоксифенил)1,577697

2, 3-бис (метоксикарбонил)-4-гидрокси6,7,8-триметоксинафталина.

Температура плавления 132 С. о, ЯМР-спектрограмма (CDC1 ) о : 0 99

5 (т., ЗН), 1,05 (т., ЗН), 6-2,1 (м., 4Н), 3,21 (с., ÇH), 3,42 (с., ÇH), 3,73 (с., ЗН), 3,77 (с., ÇH), 3,89 (с., ЗН), 3,8-4,2 (м., 4Н), 6,74 (с., 1Н), 6,76 (с., 2Н), 7,59 (с., IН), l2,25 (с., IH). ваъелиноеое масло рограмма ) макс см : 1740, 1660, 1570, 1510.

Ссылочный пример 10. 1. Раствор

l,55 М н-бутиллития в 20 мл гексана по каплям добавляют в раствор 9,24 г

N-(З,4-метилендиоксибензилиден)-циклогексиламина в 100 мл тетрагидрофурана. Указанную операцию добавления проводят при температуре (-70)-(-60) С перемешиванием в течение 15 мин. ю

Далее смесь перемешивают при той же температуре в течение дополнительных

15 .мин и в эту смесь при той же тем- 25 пературе в течение 15-минутного периода времени по каплям добавляют раствор 6,65 г 3,4-диметоксибензальдегида в 15 мл тетрагидрофурана. Затем смесь подвергают дополнительному пе- 30 ремешиванию при той же температуре в течение 15 мин, после чего ее выливают в смесь 300 мл воды с 300 мл диэтилового эфира. Из смеси выделяют органический слой, промывают его водой, сушат и выпаривают под пониженным давлением с целью удалить растворитель, Полученный таким образом желтый сироп подвергают хроматографической обработке в колонке с силика40 гелем растворитель:смесь бензола с диэтиловым эфиром в соотношении 4:1, насыщенная водой, и элюат выпаривают. под пониженным давлением для удаления растворителя, Полученные бесцветные

45 кристаллы перекристаллизовывают из смеси. этилацетата с гексаном, в результате чего в виде бесцветных иглоподобных кристаллов получают 8,7 г

3,4-метилендиокси-2-(3,4-диметоксиальфагидроксибензил)-бензальдегида.

Выход 69 .

Температура плавления 129-!30 С. о

Я 1Р-спектрограмма (CDC1 ) о : :3,55 (дл., 0 ЗН, J 9 Гц), 3 70 (d., 0,4Н, J = 9 Гц), 5,45 (д., О,ЗН, Х

10 Гц), 3,85 (с., ЗН), 3,86 (с., ЗН), 5,90 (узкий м., 2Н), 6,0-7,5 (м., 6,7Н), 9,70 (c. О,ÇH). цаъеличоеое масло ма кс

ИК-спектрограмма

Р см : 3410, 3300, 1610, 1600, 1520 °

Масс-спектрограмма (m/е): 316 (M ).

2. 6,5 г 3,4-метилендиокси-2-(3,4диметокси-альфа-гидроксибензил)-бензальдегида растворяют с подогревом в

10, 5 мл бензола. В этот раствор добавляют 3 мг и-толуолсульфокислоты (моногидрата). Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 30 мин.

После охлаждения до комнатной температуры смеси дают постоять в течение ночи при температуре -30 С. Фильтроо ванием собирают кристаллические осадки и затем перекристаллизовывают их из смеси .тетрагидрофурана с метанолом, в результате чего в виде бледножелтых призматических кристаллов с достижением 83 -го выхода получают

7,5 r 1-(3,4-диметоксифенил)-2,3-бис(метоксикарбонил)-4-гидро †ок-7,8метилендиоксинафталина. о

Температура плавления 228-229 С.

ЯМР-спектрограмма (РМСО-d ) 8 б

3,50 (с., ÇH), 3,74 (с., ЗН), 3,82 (с., ЗН), 3,91 (с., ЗН), 5,92 (с., 2Н), 6,7-7,05 (м., ÇH), 7,40 (д., IH, J = 9 Гц), 8,05 (д., IH, J = 9 Гц).

Во елиновое масло

ИК-спектрограмма, см : 1 730, !659, 1630, 1590, 1510 (широкая полоса).

Масс-спектрограмма (m/е): 440 (М ).

Ссылочный пример 11. I. 2-Бром3,4-дихлорбенэальдегида и 3,4-диметоксибензальдегид подвергают обработке по методике примера 1.1, получая

2-(3,4-диметокси-К-гидроксибензил)—

3,4-дихлорбензальдегид. ваъелииовое масло

Ик м с см: 3350, 1605, 1600; 1520.

2, 2-(3,4-Диметокси-Ы-гидроксибензил)-3,4-дихлорбенэальдегид и диметилацетилендикарбоксилат подвергают вэаимоцействию по методике ссылочного примера 1.2, получая 1-(3,4-диметоксифенил)-2,3-бис †метоксикарбонил4-окси-7,8-дихлорнафталин в виде бесцветных призм.

Температура плавления 209-210 С °

ЯМР-спектрограмма (DNCO-d ) g б

3,50 (с., ÇH), 3,75 (с., ÇH), 3,85 (с., ЗН), 3,95 (с., ÇH), 6,6-7,1 (м., ЗН), 7,8 (д., 1Н, J = 9 Гц), 8,4 (д., 1H„ J = 9 Гц), 11,98 (с., !Н).

1577697

ВазелиноВое масло

ИК-спектрограмма, g,ìàêñ I см : 1730, 1660, !605, 1580, 1510.

Ссылочный пример 12. 2-Бром-4,55 метилендиок сибенэ альдегиддиметилацеталь, 3-метоксибензальдегид и диметилацетилендикарбоксилат обрабатывают аналогично по ссылочному примеру 1, в результате чеrо получают !†(3-ме10 токсифенил) -2, 3-бис- (метоксикарбонил) -4-ок си-6, 7-метилендиок синафталин.

Температура плавления 152 — 154 С. ва зенкина во е ма с с

ИК-спектрограмма, Q, 15 см: 1 730, 1 660, 1610, 1 600 °

Ф

Масс-спектрограмма (m/e): 410 (М ). ЯМР-спектрограмма (DMCO-d 6) Р: 3,5 (с., ЗН), 3,80 (с., ЗН) „3,90 (с

ЗН), 6,15 (с., 2Н), 6,60. (с., 1Н), 6,7-6,9 (м., 2Н), 6,9-7,2 (м., 1Н), 7,.4 (д., IH), 7,57 (с., 1Н), 11-12 (широкий, 1Н).

Ссыпочный пример 13. 2-Бром-4,5- 25 метилендиоксибензальдегиддиметилацеталь, 3,4-диизопропоксибензальдегид и диэтилацетилендикарбоксилат обрабатывают аналогично ссылочному примеру 1, в результате чего с достижением 30

51%-ro выхода получают !†(3,4-диизопропоксифенил)-2,3-бис(этоксикарбо- ° нил)-4-окси-6,7-метилендиоксинафталин.

Температура плавления 123-124 С. о

Масс-спектрограмма т/eg: 524 (М ) . 35

ЯМР-спектрограмма (DMCO dS) о

0,94 (т., ЗН), 1,35 (т., ЗН), 1,30 (д., 6Н), 1,36 (д., 6Н), 3,96 (к.,2Н), 4,35 (к., 2Н), 4,3-4,7 (м., 2Н), 6,09 (с., 2Н), 6,6-7,1 (и.-, 4Н), 7,55 (с., 1Н), 12 19 (с., 1Н), Нафталиновые производные (I) характеризуются .тем, что они способны снижать общий уровень холестерина в сыворотке и одновременно с этим повышать уровень ЛВП-холестерина. Таким образом, нафталиновые производные (I) могут быть использованы для лече—

Ф ния или профилактики гиперлипидемии (например, гиперхолестеринемии) или артериосклероза (атеросклероза, склероза "Менкеберга", артериолосклероза) у теплокровных животных, включая человека.

Ежедневная дозировка нафталинового производного (I) может изменяться в широком интервале в зависимости от серьезности заболевания, возраста, веса, и состояния пациента и т.п., однако предпочтительная ежедневная дозировка обычно может изменяться в интервале 1,5-35 мг, в особенности

5-25 мг/1 кг живого веса.

Нафталиновые производные (I) можно вводить в организм теплокровных животных, включая человека, либо пероральным, либо парентеральными путями, хотя обычно предпочтительнее их вводить в организм через рот. Нафталиновые производные (I) можно ислольэовать в форме фармацевтической композиции в смеси с фармацевтически приемлемыми добавками и носителями для них. Так, например, фармацевтическая композиция для введения через рот может быть приготовлена в форме дозированных таблеток, пилюль, порошков, капсул или гранул и может включать фармацевтически приемлемые добавки или носители, в частности карбонат кальция, фосфат кальция, кукурузный крахмал, картофельный крахмал, сахар, лактозу, тальк, стеарат магния и т.п.

Упомянутая фармацевтическая композиция в твердом виде может дополнительно содержать связующие компоненты, разбавители, добавки, придающие рассыпчатость, смачивающие агенты и тому подобное. По другому варианту фармацевтическая композиция Для введения в организм через рот может быть приготовлена в жидкой дозированной форме, в частности в форме водных или масляных суспензий, растворов, сиропов, эликсиров и тому подобного. Приемлемые добавки для таких композиций в форме дозированных жидкостей могут включать жидкие носители, (основы), суспендирующие агенты, поверхностно— активные вещества, нежидкие основы и т.д. С другой стороны, фармацевтическая композиция для парептерального введения в организм может быть приготовлена в форме препаратов для инъекций или суппозиториев. Препараты для инъекций могут быть приготовлены в форме либо растворов, либо суспензий, которые могут включать фармацевтически приемлемый носитель (наполнитель), в частности эфирное масло (например, арахисовое масло, кукурузное масло) или апротонный растворитель (например, полиэтилепгликоль, лолипропиленгликоль, ланолин, кокосовое масло).

Во всем тексте термины низший ал- кил, "низшая алкоксигруппа и низ1577697

Средний общин уровень холестерина в сыворотке крови животных той гр ппы которая подвергалась лечению

Z т

Средний общий уровень холестерина в сыворотке крови .животных контрольной группы.

Процентная степень повышения уров- ня ЛВП-холестерина в сыворотке.

Средний уровень ЛВП-холестерина в сыворотке крови животных той группы которая подвергалась лечению

° 100

Средний уровень ЛВП-холестерина в сыворотке крови животных контрольной группы.

Относительный вес печени =

0Н шая алкилендиоксигруппа следует интерпретировать как ссылку на алкил, содержащий 1-4 углеродных атомов, и алкилендиоксигруппу с .1-2 углеродными атомами соответственно.

Эксперимент. Влияние на общий уровень холестерина в сыворотке крови и на уровень ЛВП-холестерина в сыворотке.

1О

Самцов крыс D (вес тела 110

170 r,. по пяти особей в каждой группе) в любых условиях держат в течение

4 дней на диете, в состав которой вводят 2 мас.% холестерина и 0,5 мас.% 5 холата натрия. Затем крыс дополнительно содержат в любых условиях на той же самой диете, но включавшей

100 мг.% или. 20 мг.% испытываемого соединения. С другой стороны, живот— ных контрольной группы в этот допол.нительный.период содержат на диете, которая не включает испытываемого соединения. Спустя 3 дня крыс анестеСредний общий уровень холестерина в сыворотке крови животных контрольной группы составляет 152-230 мг/мл; 40 средний уровень ЛВП-холестерина в сыворотке крови животных контрольной . группы составляет 13,6- 27,6 мг/дл, Полученные результаты сведены s табл. 4. 45

Кроме того, немедленно после сбора крови в каждом из экспериментов у каждбго лз.животных удалили печень и измерили вес каждого животного. Затем 0 в соответствии с следующей формулой проверили относительный вес печени, после чего средний относительный вес печени сравнили со средним весом печени животных контрольной группы. Испытываемые соединения, которые ис. 1 пользовали в ходе экспериментов, не вызывали существенного увеличения относительного веса печени. зировали диэтиловым эфиром. После измерения веса тела у крыс из брюшной аорты собрали кровь. Крови дали отстояться при комнатной температуре н течение 1 ч и подвергли ее центрифугированию. Затем в полученной таким образом сыворотке. измерили энзиматическим путем общий уровень холестерина. С другой стороны, сывороточный

ЛВП-холестерин отделили от холистерина других типов согласно методике липопротеиновой седиментации с использованием сульфата декстрана, после чего в соответствии с описанной методикой энзиматическим путем измерили

его уровень. На основании полученных результатов в соответствии с приведенными формулами вычисляют действие испытываемого соединения на общий уровень холестерина в сыворотке и на уровень ЛВП-холестерина в сыворотке.

Степень снижения общего уровня холестерина в сыворотке крови. вес печени

° 100 вес тела

Таким образом, предлагаемые соединения, как это следует из табл. 4, обладают улучшенными по сравнению с аналогом-дифиллином, свойствами.

Формула изобретения

Способ получения лактона нафталиновой кислоты общей формулы

l7

1577697

ОН

<0OR3 соотг

10 l

Таблица

Соединение (А кольцо А

Пример

Физические свойства

C(4 снзо

f снзО н30 о

0 где R < и R< — каждый низший алкокси;

А — .незамещенное или замещенное бензольное кольцо, одним низшим алкилендиокси или одним— тремя заместителями, такими как низший алкил,. низший алкокси, гидрокси, фенил, низший-алкокси или галоген, при условии, что, когда А — бензольное кольцо одной иэ формул

R (и R каждый низший алкокси с по меньшей мере 2-мя углеродными атомами или же Р и

R — один — водород, а другой — низший алкокси, отличающийся тем,чтс соединение общей формулы где R,,R и А — имеют указанные значения;

R u R — каждый низший алкил, или его соль щелочного металла, подвергают восстановительной лактонизации с последующей, в случае необходимости, когда А — бензольное кольцо, замещенное фенил-низшим алкокси радикалом, каталитической гидрогениза;.

25 цией.

Выход: 98%

Бесцветные кристаллы,т.пл.

260 С (разл.) ц...Е

HK 3 ммаккс о, ссмм: 1740,,1630, 1600, )520.

Масс (m/е): 336 (М )

Выход 927.

Бесцветные кристаллы, т.пл.

254 С (разл.)

Nu1об

HK 4 мако, см: 3200, 1 740, 1620, 1580, 1520.

Масс (m/е): 366 (М ) Выход 927.

Бесцветные кристаллы т.пл.

261 С (разл.)

Милое

HK 4 „, см : 3200, 1740, 1720, 1620, 1600, 1590, 1540

Масс (m/е): 426 (М ) Выход 917

Желтые кристаллы

Т.пл. 273 С (разл.)

HK 0 макс, см : 3420., 1730, Ии40е

19

1577697

Продолжение табл.l

Таблица 2

При- Соединение В1 Физические свойства мер R I/R

7 К,=Rл:

=ОС !

R H (R =ÎÑÍ

1620, 1540, 1520

Масс (m/å): 350 (М ) Таблица 3

Ссылоч- Соединение !С) Физические свойства ный кольцо А пример

Бесцветные кристаллы

Т.пл. 199-200 С

Масс (m/å): 410 (М )

СН30 . ! сн,о

3 сн,СНЗО

S (:н о !

Q ñH,î

1620, 1590, 1540, 1510, Масс (m/е): 380 (II ) Выход 85%

Бесцветные кристаллы

Т.пл. 243 С (разл.)

Масс (m/е): 472 (H+) Выход, 62%

Бесцветные кристаллы

Т. пл.. 251 С

„Nujok

ИК цакс, см: 3300, 1760, 1630, 1580, 1540, 1520, 1500.

Масс, (н/е): 408 (М+) Выход 87%

Бесцветные кристаллы, HK ),.е, см: 3150, 1720, Бесцветные кристаллы

T.ïë. 182-184 С

1 д1о Г

ИК 1 цвак, см: 1740, 1660, 1 620, масс (m/е): 396 (М )

Бесцветные кристаллы

Т. пл. 178-1 79 С

HK 4 gyq, см : 1725, 1660, 1595, 1580, 1510

Масс (m/е): 426 (М ) Выход: 53%

Бесцветные кристаллы

Т.пл. 72-1740С

ИК Я д„„, см : 1730 1660, 1620, 1590, 1510.

N."ññ m е: 532 "f

1577697

Таблица

Пример

Кольцо А

113

-OCH

-ОСН з

-ОСН

-ОСН

С 30 !

-ОСН

-ОСН 37 39

-ОСН

-ОСН з

81

-ОС И вЂ” ОС Н 60 (, 91

-ОС Н

-OC

54

121

-OCFI

-ОСН Ю

Н0

41 снбо снбо

Дифил— лин

-О-СН -О

Составитель P.Ìàðãîëèíà

Редактор С.Патрушева Техред H.Ходаннч Корректор Т.Палий

Заказ 1857

Тираж 319

Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент", г.Ужгород, ул. Гагарина,101

Испытываемое соединение (среднее содержание в диете — 20 мг Е) СН30 сн,о

СН 0

Снижение общего уровня холестерина в сыворотке, 2

Повышение уровня ЛВП холестерина в сыворотке, 7