Способ получения правовращающей 3-(3-пиридил)-1н, 3н-пиррол- [1,2-с]-7-тиазолкарбоновой кислоты

 

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению правовращающей 3-(3-пиридил)-1H, 3H-пиррол-[1,2-C]-7-тиазолкарбоновой кислоты, используемой при получении лекарственных средств. Цель - увеличение выхода целевого продукта. Получение ведут реакцией алкил 2-хлоракрилата общей ф-лы CH 2=C(CL)-COOR, где R-C 1 - C 4-алкил, непосредственно или полученного ин ситу из соответствующего алкил 2,3-дихлорпропионата общей ф-лы CL-CH-CH(CL)-COOR, где R - C 1-C 4-алкил, под действием триэтиламина с органической солью 3-формил-2-(3-пиридил)-4-тиазолидин карбоновой кислоты цис-формы в присутствии хлорангидрида кислоты и триэтиламина. Полученный сложный эфир омыляют водно-спиртовым раствором гидроокиси калия при 25 - 40°С с выделением целевого продукта. Выход до 45,9 - 70%. 5 з.п. ф-лы.

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Н flATEHTV

ГОСУДАРСТ8ЕННЦЙ КОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ

ПРИ ГННТ СССР

1 (21) 4355994/23-04 (22) 01 ° 07. 88 (31) 8709376 (32) 02.07,87 (33) FR (46) 15.07.90. Бюп. М - 26 (71) Рон-Пуленк Санте (FR) (72) Аривело Жерар Ражоаризон (FR) (53) 547.789.4.07(088.8) (56) ЕР N - 115979, кл. С 07 D 513/04, 1984. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРАВОВРАЩАИЩЕЙ

3-(З-ПИРИДИЛ)-1Н, ЗН-ПИРРОЛ-(1,2-C)—

-7-ТИАЗОЛКАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ (57) Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению правовращающей 3-(3-пиридил)"1Н, ЗН-пиррол- (1,2-с) -7-тиазолИзобретение относится к способу получения 3- (3-пиридил-) 1Н, ЗН-пиррол— (1,2-cj-.7-тиазолкарбоновой кислоты, используемой в качестве промежуточного продукта при приготовлении лекарственных средств, предназначенных для лечения заболеваний, в которых физиI. ологическую роль играет PAF-acether, а именно для лечения аллергий, воспаления и предотвращения агрегации тромбоцитов крови.

Целью изобретения является увели,чение выхода целевого продукта.

Поставленная цель достигается тем, что сложный эфир 2-хлоракриловой кислоты, непосредственно или полученный

„.Я0„„1579463 А 3 (51)5 С 07 D 513/04//A 61 К 31/44, 31/415 (С 07 D 513/04, 209:00, .213: 00 177: 00) 2 карбоновой кислоты, используемой при получении лекарственных средств.

Цель — увеличение выхода целевого продукта. Получение ведут реакцией алкил 2-хлоракрилата общей ф-лы СН =.

=C(Cl)-COOR, где R — С <-С -алкил непосредственно или полученного ин ситу из соответствующего алкил 2,3-дихлорпропионата общей ф-лы Cl-СН-СН(С1)COOR,где К вЂ” С1-С -алкил, под действием триэтиламина с органической солью 3-формил-2-(3-пиридил)-4-тиазолидин карбоновой кислоты цис-формы в присутствии хлорангидрида кислоты и триэтиламина. Полученный сложный эфир омыляют водно-спиртовым раствором.гид- а

D (O роокиси калия при 25-40 С с выделением целевого продукта, Выход до 45,970/. 5 з.п. ф-лы.

Сд ин ситу из соответствующего сложного ИВ ф эфира 1,2-дихлорпропионовой кислоты под действием триэтиламина подвергают взаимодействию с органической солью 3-формил-2-(3-пиридил)-4-тиазо- лидинкарбоновой кислоты в присутствии хлорангидрида кислоты и триэтиламина с последующим омылением полученного сложного эфира 3-(3-пиридил)-1Н, ЗН- пиррол- (1,2-c) -7-тиазолилкарбоновой кислоты водно-спиртовым раствором гид- Q4 о роокиси калия при 25-40 С.

Пример 1, а) Получение сло> ;ного эфира формулы IV (R t, È ) в присутствии тозилхлорида.

1579463

В реактор емкостью 100 л загружают

8169 г тозилхлорида, 16,5 л дихлорметана и 7731 r этил 2,3-дихлорпропионата. Доводят эту смесь до кипения с обо

5 ратным холодильником (40-42 С), затем добавляют в течение 1 ч 45 мин предварительно приготовленный раствор

9350 г цис-диастереоизомера 3-формил-2-(3-пиридил)-4-тиазолидинкарбоновой 1р кислоты в 13,8 л дихлорметана и 4375 r триэтиламина. После дополнительного перемешивания в течение 20 мин в течение 1 ч 15 мин добавляют 12326 r триэтиламина. Продолжают перемешивать при температуре кипения с обратным холодильником (40-42 С) в течение

1,5 ч. Реакционную смесь охлаждают до 20 С и обрабатывают 12 л дистиллированной воды. Органическую фазу де-20 кантируют, промывают 3 раза дистиллированной водой (в целом 20 л), затем сушат над 6 кг сульфата натрия. После фильтрации и выпаривания растворителя получают 14030 I сырой смеси, содержа- 5 щей 8135 г (количественный анализ

CLHP — жидкостная .хроматография высокого давления, титр 58X) этил 3-(З-пи-, ридил)-1Н, ЗН-пиррол-(192-cJ 7-тиазолкарбоксилата, выход = 75,6Х в расчете 3р на взятый тиазолидин.

Знантиомерная чистота полученного продукта выше 99,4Х для d — энантиомера (CLHP-анализ на хиральной колонке Pirkle тип 1-А элюент гексан/изо9

35 пропанол 9/1.0, дебит 0,3 мл/мин, давление = 4 бара). б) Получение кислоты формулы "I".

84,35 г полученного ранее сырого сложного эфира растворяют в 134 см э .этанола и при 25 С в течение 20 мин добавляют раствор, содержащий 35,3 г э гидроксида калия в таблетках и 214 см воды. Смесь доводят до 40 С и выдеро живают нри этой температуре в течение 45

18 ч. Затем добавляют 8,34 г расти-" тельной сажи и продолжают нагревание

Ф при 40 С в течение дополнительных

2 ч, фильтруют горячим в присутствии диатомовой земли. После охлаждения до

20 С фильтрат доводят до рН 4 добавэ лением 40 см концентрированной соля ной кислоты. Появившиеся кристаллы отфильтровывают, промывают три раза водой, после чего высушивают при IIoниженном давлении (20 мм рт.ст., 2,7 кПа) при 20 С. Получают 41,9 г (Выход = 9593Х) 3 (3-пириднл)-1Н9

ЗН-пиррол (1,2-с1-7-тиазолкарбоновой кислоты (тич р 93%) в виде кристаллов охрового цвета, плавящейся при 214 С и имеющей вращательную способность

1 = +151 (с = 2, 1н. NaOH). Общий выход составляет 70Х по отношению к используемой 3-формил-2-(3-пиридил)-4-тиазолидинкарбоновой кислоте.

Н-ЯМР-анализ в присутствии 1(-)Ы-метилбензиламина позволяет только наблюдать соль энантиомера d описанной кислоты (энантиомерная чистота более 95X).

Пример 2. а) Получение сложного эфира (форMQJIbl VI (R Ñ Н ) B присутствии и-Толуолсульфонилхлорида.

В реактор емкостью 100 л загружают 9562 г п -толуолсульфонилхлорида, 20 л дихлорметана и 9108 г этил-2,3-дихлор-пропионата 95%-ной чистоты.

Смесь нагревают с обратным холодильником до температуры кипения дихлорметана (40 С), затем в течение 1 ч при этой температуре добавляют предварительно полученную смесь 10990 r цис-3-формил-2-(3-пиридил)-4-тиазолидинкарбоновой кислоты, 5120 г триэтиламина и 16,2 л дихлорметана. Оставляют при перемешивании еще в течение 15 мин, затем в течение 1,5 ч добавляют 21,306 л триэтиламина при температуре кипения дихлорметана. Реакцию. продолжают еще в течение

1 ч при этой температуре. После охлаждения.до комнатной температуры, реакционную смесь обрабатывают 15 л воды, органическую фазу декантируют и водную фазу экстрагируют 2 раза

6 л дихлорметана.. Органические экстракты объединяют, затем промывают

3 раза в целом 24 л воды. После выпаривания растворителя получают .15028 r масла коричневого цвета, которое при стоянии кристаллизуется. Анализ с помощью жидкостной хроматографии высокого давления этого продукта позволяет дозировать 10670 г этил-3-(3-пиридил)-1Н, ÇH-пиррол- 192-cj -тиазолкарбоксилата, т.е. выход составляет 84,6Х по отношению к взятой кислоте. б) Очистка полученного сложного эфира, 114 г полученного ранее сырого сложного эфира растворяют в 470 мл этанола. Смесь доводят до температуры кипения с обратным холодильником, затем добавляют 10 r растительной 63 6 ние 35 мин при 20 С добавляют раствор, содержащий 6 21 r этил-2-хлоракрилата, 13 мл триэтиламина и 21 мл дихлорметана. Перемешивают в течение 30 мин, затем кипятят с обратным холодильни ком в течение 30 мин (40 С).. Затем реакционную смесь охлаждают до 20 С и о обрабатывают 100 мл дистиллированной воды. Водную фазу экстрагируют 25 мл дихлорметана, органический слой промывают полунасыщенным водным раствором хлорида натрия. После высушива- ния над сульфатом натрия, фильтрации и выпаривания растворителя получают

10,75 r сырого продукта. Последний очищают жидкостной хроматографией на колонке диаметром 50 мм, содержащей

100 г диоксида кремния (0,063-0,2 мм), элюируя этилацетатом. Получают 7 г чистого этил-3-(3-пиридил)-1Н, ÇH-пиррол (1,2-с -7-тиазолкарбоксилата в виде желтого масла, которое при стоянии кристаллизуется (выход 60,8% по отношению к взятой кислоте). б) Получение кислоты формулы Т.

К раствору 6,13 г полученного раннее сложного эфира в 17 см этанопа з добавляют в течение 10 мин раствор. содержащий 4,43 г гидроксида калия и

27 см дистиллированной воды. Смесь нагревают при 40 С в течение 18 ч, затем добавляют 0,617 г- растительной сажи. После выдержива в течение ч при 40 С охлаждают до 20 С, затем фильтруют. Смесь доводят до рН 4 добавлением концентрированной соляной кислоты. Появившиеся кристаллы стфильтровывают, затем промывают три раза водой и высушивают при пониженном давлении (20 мм рт.cT., 2,7 кПа) при 20 С. Таким образом получают

4,55 г 3 †(3-пириднл) — 1Н, ЗН-пиррол (1, 2-с -7-тиазолкарбоновой кислоты v виде кристаллов кремового цвета, т.пл. о

214 С, вращательная способность

+ 158 (с=2, 1н. NaOH) общий выход

50,3% по отношению к использованной

3-формил — 2-(3-пиридил) — 4-тиазолидинкарбоновой" кислоте.

Пример 4 . а) Получение сложного эфира формулы IV . (К вЂ” С Н5) в присутствии оксалилхлорида, В четырехгорлую колбу емкостью

250 мл, снабженную механической мешалкой, капельной воронкой, термометром и связанным с газометром холодильником, загружают 10 г цис-диастереоизо5 1579 сажи. Продолжают перемешивать в течение 1,5 ч при температуре кипения с обратным холодильником. После охлаждения до комнатной температуры фипьт— руют через диатомовую землю. Растворитель выпаривают и остаток обрабаты— вают 275 г диоксида кремния (0,0630,2 мм) в присутствии 600 мл дихлорметана. После выпаривания растворителя остаток перемешивают в присутствии

100 мл пентана. Осаждается продукт.

Таким образом получают 69 3 г этил-3†(З-пиридил)-1Н, ÇH-пиррол 1,2-с)-тиазолкарбоксилата в виде порошка светло-желтого цвета, т.пл. 64 С (титр по CL HP = 95,5%). в) Получение кислоты формулы I.

К раствору 40 г очищенного сложного эфира в 110 мл этанола в течение 20

10 мин добавляют раствор 29 r гидроксида калия в 175 мл дистиллированной воды. Смесь нагревают при 40 С в тег чение 17 ч, затем добавляют 4 r растительной сажи. После дополнительных 25

2 ч нагрева при 40 С охлаждают до

20 С, после чего фильтруют через диатомовую землю. Смесь доводят до рН 4добавлением 30 см концентрированной (37%-ной) соляной кислоты. Появившие- 30 ся кристаллы отфильтровывают, промывают три раза водой, затем высушивают при пониженном давлении (20 мм рт.ст., 2,7 кПа) при 20 С. Получают 31,4 г

3-(З-пиридил)-1Н, ÇH-пиррол (1,2-cj -7- .

-тиазолкарбоновой кислоты в виде кристаллов кремового цвета, т.пл. 215 С.

Н-ЯМР-анализ полученного продукта в присутствии 1(-)-d-метилбензиламина позволяет наблюдать только соль d4С энантиомера описанной кислоты (энантиомерная чистота более 95%). Выход

88% по отношению к взятому сложному эфиру, т.е. общий выход 63,6% по оТношению к 3-формил-4 — тиазолидинкарбо- 45 новой кислоте.

ПримерЗ. а) Получение сложного эфира формулы IV (R-С Н ) в присутствии метансульфонилхлорида. 50

К перемешиваемому раствору 3 54. мл метансульфонилхлорида в 47 мл дихлорметана в течение 1 ч при температуре, близкой к 20 С, добавляют раствор, содержащии 10 г цис-.диастереоизомера

3-формил-2-(3-пиридил)-4-тиазолидинкарбоновой кислоты, 6,45 мл триэтиламина и 38,5 мл дихлорметана. Перемешивают в течение 15 мин, затем в тече1579463 мера 3-формил-2-(3-пиридил)-4-тиазолидинкарбоновой кислоты и 63,5 мл дихлорметана. Затем в течение 14 мин при комнатной температуре прикапывают 6,45 мл триэтиламина. Среда ста5 новится гомогенной после перемешивания в течение 10 мин. Затем добавляют в течение 48 мин при 24 С раствор

5,90 r оксалилхлорида .в 22 мл дихлор- 10 метана. В процессе добавления среда становится гетерогенной, желто-оран" жевого цвета,. выделяются газы: монооксид и диоксид углерода. Перемешивают еще 15 мин при комнатной температу

15 ре, затем в течение. 34 мин добавляют раствор, содержащий 6,20 r этил-2-хлоракрилата, 9,44 г триэтиламина и 21 мл дихлорметана. Снова наблюдают выделение диоксида углерода, среда становится постепенно гомогенной, каштанового цвета. Затем реакционную смесь греют при 40 С .в течение 30 мин, охлаждают до 20 С и. обрабатывают

100 мл воды. Органическую фазу декан- 25 тируют, а водную фазу экстрагируют

100 см дихлорметана и органические экстракты высушивают над сульфатом натрия. После выпаривания растворителя при пониженном давлении (20 мм рт.ст., 2,7 кПа) при 20 С, получают 11 г сырого продукта. Последний очищают. жидкостной хроматографией на колонке диаметром 50 мм, содержащей 100 r диоксида кремния (О 063—

0,2 мм), элюируя этилацетатом. Получают 5,78 г чистого этил-3-(3-пиридил)"1Н,ЗН-пиррол(1,2-с -7-тиаэолкарбоксилата в виде желтого масла, которое при стоянии кристаллизуется (вы- рр ход 50,2Х по отношению к взятой кислоте). б) Получение кислоты формулы Т.

М ° Ф

К раствору 5,26 r полученного ра 45 нее сложного эфира в 14,0 мл этанола в течение 10 мин добавляют раствор, содержащий 3,8 r гидроксида калия и

25 мл дистиллированной воды. Смесь нагревают при 40 С в течение 18 ч.

Затем добавляют 0,526 г растительной сажи. После дополнительного нагрева-. с ния при 40 С в течение 1 ч охлаждают до 20 С, затем фильтруют. После этого смесь доводят до рН 4 добавлением кон5 центрнрованной соляной кислоты. Появившиеся кристаллы отфильтровывают, затем промывают 3 раза водой и высупивают при пониженном давлении (20 мм рт.ст., 2,7 кПа) при 20 0. Получают 4,32 r 3-(3-пиридил)-1Н,ЗН-пиррол (1,2-cJ -7-.тиазолкарбоновой кислоты в виде кристаллов кремового цвета, .о т.йл. 215 С, вращательная способность

+159,7 {c=2., 1н. NaOH), общий выход составляет 45,9Х по отношению к используемой 3-формил-2-(3-пиридил)-4тиазолидинкарбоновой кислоте.

Таким образом, по сравнению с известным способом получения соединения формулы Т предлагаемый способ позволяет проводить весь процесс в мягких не рацемизирующих, условиях, при этом выход целевого продукта увеличивается с 10 до 45,9-70Х.

Формула изобретения

1. Способ получения правовращающей

3-.(3-пиридил)-1Н, ЗН-пиррол- (1,2-с(-7-тиаэолкарбоновой кислоты формулы 1 СООН ( (+) ,з т л и ч а ю шийся тем, что, с целью увеличения выхода целевого продукта, алкил-2-хлоракрилат общей формулы II

СН2=С- COOR

С1 где R — С, -С -алкил, непосредственно или полученный ин ситу из соответствующего алкил 2,3-дихлорпропионата общей формулы III

©t CH-CH-CQQ<

Ct где R - С,-С -алкил, под действием триэтиламина подвергают взаимодействию с органической солью 3-фор мил-2— (3-пиридил) -4-тиазолидин кар боновой кислоты цис-формы формулы IV соон

0- -N-СНО в присутствии хлорангидрида кислоты и триэтнламина и полученный сложный эфир общей формулы Ч

CQ0R

N где К вЂ” С -С -алкил, омыляют водно-спиртовым раствором гид10

1579463

Корректор М. Шевкун

Редактор M. Недолуженко

Техред П,Олийнык

Заказ 1925 Тираж 327 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент", г.ужгород, ул . Гагарина, 101 роакиси калия при 25-40ОС с выделением целевого продукта.

2. Способ по п. 1, о т л и ч а юшийся . тем, что в качестве хлор-! ангидрида кислоты используется пара,толуолсульфонил хлорид.

3. Способ по п. 1, о т л и ч а ющ.и и с я тем, что в качестве хлорангидрида кислоты используется метилсульфонилхлорид.

4. Способ по и. 1, о т л и ч а юшийся тем, что в качестве хлорангидрида кислоты используется оксалил хлорид.

5. Способ по и. 1, о т л и ч а юшийся тем, что основанием, используемым для получения органической соли кислоты формулы IV является триэтиламин.

10 6. Способ по и. 1, о тл ич а юшийся тем, что сложным эфиром

2-хлоракриловой кислоты является . этил 2-хлоракрилат.