Способ получения пропиленгликолевого эфира замещенной 1,4- дигидропиридил-5-фосфоновой кислоты или его фармацевтически приемлемой соли, или сольвата
Изобретение касается фосфорорганических соединений, в частности получения 2,2-диметилпропиленгликолевого эфира 3-[ 2 (N-бензил-N-фениламино)этоксикарбонил]-4-(3-нитрофенил)-2,6-диметил-1,4-дигидро-5-пиридилфосфоновой кислоты или его фармацевтически приемлемой соли, или сольвата, которые могут быть использованы в медицине для лечения мозга, сердечных заболеваний, гипертонии или аритмии. Цель - создание нового способа получения новых активных веществ указанного класса. Синтез ведут реакцией 2,2-диметилпропилен-α-(3-нитробензилиден)ацетонилфосфоната с 2-(N-бензил-N-фениламино)этил-3-аминокротонатом с последующим выделением целевого продукта в виде эфира или переводом его в необходимую соль или сольват. Выход 45%, т.пл. 155 - 156°С, брутто-ф-ла C 34H 38N 3O 7P, не вызывает смертности мышей при дозе 60 мг/кг (0:3) против полной смертности для хлоргидрата никардипина (3:3), оказывает пролонгированное антигипертензивное действие в течение 8 ч, а с известным аналогом оно значительно падает при одной и той же дозе (20 мг/кг), оказывает влияние на гладкие мышцы сосудов, причем сила негативного инотропного эффекта в 10 раз меньше, чем с известным аналогом, а также проявляет диуретическое действие сильнее, чем фуросемид. 6 табл.
СОЮЗ СОВЕТСНИХ
СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ
РЕСПУБЛИК
С)9) (11) (51)5 С 07 ) 9/409 9/547
ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
К rIATEHTY
""H3- 0 сс
xI ) с;Н, сн i
С6Н, СО,СН „(;Н,Н
СН,-Г.„,Н,„
ГОСУДАРСТ8ЕННЫЙ НОМИТЕТ
Il0 ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТНРЫТИЯМ
ПРИ ГКНТ СССР
1 (21) 4203193/23-04 (86) РСТ/JP 87/00032 (20.01 ° 87) (22) 14.08. 87 (31) 61 —; 61-280159 (32) 23. 01. 86; 25. 11. 86 (33) JP (46) 15.08.90. Бюл. Р 30 (71) Ниссан Кемикал Индастриз, Лтд (JP) (72) Сето Киетомо, Танака Сакуя, Сакода Риозо, Сакаи Тазинори и Иасуда
Юкинори (JP) (53) 547.26 )118.241.07(088.8) (56) еР )с 0141221, кл. С 07 F 9/65, опублик. 1985.
EP Р 0159040, кл. С 07 F 9/65, опублик. 1985. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОПИЛЕНГЛИКОЛЕВОГО ЭФИРА ЗАИЕЩЕННОЙ 1,4-ДИГИДРОПИРИДИЛ-5-ФОСФОНОВОЙ КИСЛОТЫ ИЛИ ЕГО
ФАРИАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕИПЕИОЙ СОЛИ, ИЛИ
СОПЬВАТА (57) Изобретение касается фосфорорганических соединений, в частности получения 2,2-диметилпропиленгликолевого эфира 3-t2(N-бензил-N-фениламино)этоксикарбонил)-4-(3-нитрофенил)-2,6-диИзобретение относится к химии фосфорорганических соединений с С-P-связью, а именно к способу получения нового пропиленгликолевого эфира заме енной 1,4-дигидропиридил-5-фосфоноой кислоты формулы
2 метил-1,4-дигидро-5-пиридилфосфоновой кислоты или его фармацевтически приемлемой соли, или сольвата, которые могут быть использованы в медицине для лечения мозга, сердечных заболеваний, гипертонии или аритмии. Цель изобретения — создание нового способа получения новых активных веществ указанного класса. Синтез ведут реакцией
2,2-диметилпропилен-p(-(3-нитробензилиден)ацетонилфосфоната с 2-(N-бензил-N-фениламино)этил-3-аминокротонатом с последующим выделением целевого продукта в виде эфира или переводом его в необходимую соль или сольват. Выход Ü57., т,пл, 155-156 С, брутто-ф-ла
С < Н МзО„Р, не вызывает смертности мышей при дозе 60 мг/кг (О:3) против полной смерности для хлоргидрата никардипина (3: 3), оказывает пролонгированное антигипертензивное действие в течение 8 ч, а с известным аналогом оно значительно падает при одной и той же дозе (20 мг/кг), оказывает влияние на гладкие мышцы сосудов, причем сила негативного инотропного эффекта в 10 раз меньше, чем с известным аналогом, а также проявляет ди ретическое действие сильнее чем фуросемид.
6 табл.
1586519 или его соли, или сольвата, которые могут быть использованы в медицине . для лечения коронарных сердечных заболеваний заболеваний головного мозМ
ra, гипертонии или аритмии.
Цель изобретения — разработка доступного способа получения соединения формулы Х или его соли, или сольвата, которые обладают ценными фармацевтическими свойствами.
Поставленная цель достигается предлагаемым способом получения соединения формулы I или его соли, или сольвата, который заключается в том, что пропиленгликолевый эфир замещенной этенфосфоновой киспоты формулы
О 113 ((о, ;Р-C=си !!i
СН3 О (С(01С113
20 подвергают взаимодействию с замещенным эфиром 3-аминокротоновой кислоты формулы 25
2.. С51 1
С С11 СО С11 С11 1(СН3 сн2-Сбц5
30 (и выделяют целевой продукт в виде эфи(ра или переводят его в фармацевтически приемлемую соль или сольват, Процесс можно вести в среде инертного органического растворителя: напУ
35 ример в среде спирта, простого эфира, ароматического углеводорода, нитрила, амцца, сульфоксидного растворителя или пиридина при температуре от комнатной до 200 С, предпочтительно при 40, 60-140 С в течение 5-20 ч, Соль соединения формулы I может бьггь получена путем химического взаи-. модействия эфира формулы 1 с кислотой в присутствии инертного растворителя. 45
В качестве кислоты может быть использована, например, соляная, серная, азотная, янтарная, уксусная или молочная кислоты.
Соединение формулы I может образовывать с растворителем сольват„ В качестве растворителя такого сольвата могут быть использованы, например, бензол, толуол или ксилолы.
Сольват соединения формулы I с толуолом представляет собой продукт при55 соединения 1 моль соединения I c
1 моль толуола. Растворимость данного сольвата в толуоле черезвычайно низка и составляет 0,02 мас.Х при 20 С В соответствии с этим можно легко удалять растворимые в толуоле примеси путем осаждения сольвата из толуольного реакционного раствора с последующей промывкой толуолом.
Кроме того, соединение формулы I может бьггь получено путем перекристаллизации сольвата, например, из этилацетата или этанола. Хлоргидрат соеди(нения 1 имеет три типа кристаллических форм, а именно о(вЂ, д- и р -Формы, однако между формами фармакологического различия не обнаружено.
Пример 1. Получение 2,2-диметилпропиленгликолевого эфира 3-1 2-(N-бензил-N-фениламино)этоксикарбонил7-4-(3-нитрофенил)-2,6-диметил-1,4-дигидро-5-пиридилфосфоновой кислоты I.
14,7 r 2,2-диметилпропилен-at-(3-нитробензилиден)ацетонилфосфоната и
13,4 r 2-(N-бензил-N-фениламино)этил-3-аминокротоната растворяют в 50 мп толуола и раствор нагревают с обратным холодильником в течение 10 ч. Затем полученный осадок извлекают путем фильтрации и перекристаллизовывают из этилацетата. В результате получают указанное соединение I в виде желтых кристаллов (т. пл . 155-156 ) в количестве 12,3 г, выход 45Х.
Найдено, Х: С 64,3; Н 5,96;
N 6,72; Р 4,88.
Сз4Н ЗВАЛ Р -,Р Вычислено, Х: С 64,65,: H 6,06.;
N 6,65; Р 4,91.
Масс-спектр, NS /е (отношение инП1 тенсивностей): 196 (61); 209 (100);
631 (7М ) (М сопоставим с теоретичес+ ф ким значением).
Пример 2. Получение сольвата
1-Толуол.
13 г 2,2-диметилпропилен-a(-(3-нитробензилиден) ацетонилфосфоната и
11,9 r 2-(М-бензил-N-фениламино) этил-3-аминокротоната растворяют в 100 г толуола и раствор нагревают с обратным холодильником в течение 2 ч с одновременным удалением образующейся воды путем азеотропной дегидратации. Реакционный раствор охлаждают до комнатной температуры. В результате получают сольват соединения 1 с одной молекулой толуола (1-Толуол) в виде кристаллического продукта.
Получают желтые кристаллы в количестве 23,6 г, выход 85Х.
158651
Соединение формулы I образует также сольват с бензолом.
При перекристаллизации данных сольватов из этилацетата или этанола полу- 5 чают соединения, свободные от растворителя (толуола или бензола). Точка плавления и ЯМР-спектр данного соединения следующие.
Т.пл. 156-158 С. 10
ЯИР-спектр (CDC1>), 5 0,66(ЗН,с.);
0 99 (ЗН,с.); 2,25 (ЗН, с.); 2,3 (ЗН,д., Л = 2,5 Гц)", 3,5-3,7 (4Н, м.); 4,1-4,4 (4Н, м.); 4,51 (2Н, с.); 4,9 (1Н, д., J 10 9 Гц); 6,47 (1Н, д., 3=4,2 Гц); 15
6,67 (ЗН,м.); 7,1-7,35 (8Н, м.) «р 7,58 (1Н, д., J = 6,6 Гц); 7,96 (1Н,м.)1
8,07 (1Н, т., J = 1,9 Гц).
Пример 3. 193,1 г толуолсоль- 20 вата (1-Толуол), полученного по примеру 2, растворяют при нагреванииев
996 г этанола и в раствор вводят
51 r .21X-ного НС1-этанольного раствора. Смесь охлаждают до комнатной тем- 25 пературы. В результате получают
185,2 г (выход 97,2X) сольвата хлоргидрата с 1 моль этанола (1-НС1-С,я ОН).
Получают желтый кристаллический 3р
- продукт с т.пл. 149-155 С (с разложением) °
Найдено, Х: С 60,59; Н 6,57;
N 5,83; P 4,3.
Зс + С 35
Вычислено, Х: С 60, 54; Н 6, 35;
N 5,88; Р 4,34.
Пример 4. 135 г толуолсольвата (1-Толуол), полученного по примеру
2, растворяют при нагревании в,783 r ацетона и к этому раствору медленно по каплям добавляют 21,4. r 35X-ной соляной кислоты. После прекращения добавления реакционный раствор охлаждают до комнатной температуры. В результате получают 121,6 г (выход
97,6X) хлоргидрата (у-форма соединения
1-НС1).
Зеленовато-желтые игольчатые кристаллы (у-форма). 50
Т.пл. 149-156 С (с разложением) .
Данное соединение (1-НС1) растворяют в смеси этанол и хлороформ
1/9 (об/об) и растворитель отгоняют..
Остаточный продукт отгонки растворяют 55 в ацетоне и оставляют при комнатной температуре, в результате чего получают хлоргидрат формулы 1-НС1, имеющий иную кристаллическую форму (g-форму).
9 б
Эта 1-форма способна перемещаться в другую кристаллическую форму (р-форму) при нагревании (при 70 С). Содержание HCl — 54,? мг.
С з Н ззС1МзО 7Р/НС1 — соль соединения примера 1, Вычислено 54,57 мг.
П р и и е р 5, 7,24 r толуолсольвата (1-Толуол), полученного по примеру 2, растворяют при нагревании в
30 r ацетонитрила и в раствор вводят
2 г 35Х-ной соляной кислоты. Смесь охлаждают до комнатной температуры и оставляют на 5 ч, В результате получают 4,52 г (выход 63,8X) сольвата хлоргидрата соединения формулы 1-НС1 с 1 моль ацетонитрила. (1-НС1-СНзСиЯ).
Получают желтые кристаллы, т.пл.
149-156 С (с разложением).
Прн нагревании данного соединения при 70 С ацетонитрил удаляется и в результате получают кристаллы р-формы.
Пример 6. Получение (1-НС1-C 200 г соединения (1-НС1) растворяют при нагревании в 800 г этанола, а затем раствор охлаждают до комнатной температуры. Выпавшие в осадок кристаллы собирают фильтрованием и промывают 80 г этанола. Кристаллы сушат в вакууме при 60 С в течение 4 ч. Получают 205,4 r (выход 96,3Х) соединения (1-НС1-С Н OH) . Пример 7. Получение (f-НС1-С Н ОН) из 168,6 г соединения I растворяют при нагревании в 2,500 r этанола, а затем к раствору добавляют 51 г 21Хного раствора НС1-С НЕОН. Реакционный раствор охлаждают до комнатной температуры. Затем выпавшие в осадок кристаллы собирают с помощью фильтрования и сушат в вакууме при 60 С в течение 4 ч и получают 183 r (выход 96Х) соединения (1-НС1-С Н ОН). Испытания на фармакологическую ак.тивность« 1. Испытание на антигипертензивное действие соединения I, его солей или сольватов было проведено в сравнении с антигипертензивным действием известного соединения формулы о 1 О 3 с.н 3>, v со,сн,сн,н СН3 O - СН2-С6 5 CHq CH 1586519 После орального ввода испытуемого соединения, растворенного в смеси растворителей Н О и ПЭГ-400 (полиэтил нгликоль-400) (об/об) 1:3, в орган юзм крыс самцов со спонтанной гипер1 тонией измеряли систолическое кровян6е давление через 2, 4, 6 и 8 ч после ввода испытуемых соединений метод м, использующим сфигмоманометр 10 (-210-1). /fan проведения измерений к ыс нагревали при 50 С в течение 5 мин. Эффективное противогипертонич ское действие наблюдали также через 8 ч после ввода испытуемого соединеРеэультаты представлены в табл.1. При сравнении антигипертензивного д йствия спустя 8 ч после введения п епарата было отмечено, что действие препарата сохраняется в случае соеди- 20 н ния I, в то время как оно значит ьно снижается в случае сравниваемог соединения II. Преимущества длит ьного действия активного соедине-! я заключаются в следующем. 25 ! Иожет быть снижена кратность введЕния лекарства со снижениемтравмирования больного в связи с приемомлекарства, м жно также избежать введения избыточног лекарства в большейдозе,чем необхо- 30 д мо,с поддержаниемактивной концентраи, эффективной в течение длительного п риода времени. Таким образом, соединение I облад ет неожиданно длительным действием. При сравнении антигипертензивного действия спустя 2 ч после введения препарата степень уменьшения кровяногО давления в случае соединения I н1 же, чем в случае сравниваемого сое- 40 д нения II. Иными словами, антигипертенэивное действие I является относительно медленным или не быстрым на начальной стадии. Такое свойство желательно, поскольку на больного не вли- 45 яЕт быстрое изменение кровяного давлЕния после введения лекарства. Таким образом, соединение I показывает неожиданное и полезное постепфнное проявление активности. 2. Острая токсичность. Испытание на острую токсичность п)>оводят следующим образом. В испытании на острую токсичность в качестве испытуемых животных используют мышей в возрасте 6 недель (муж- . 55 сяие особи линии Crj, CD-1) весом. 26,1-32,8 г„ Каждое испытуемое соединение суспендируют в 0,5Х-ном растворе метилцеллюлозы, дозировочные количества каждого соединения, вводимого перорально, приведены в табл. 2. В табл. 2 приведены данные по смертности мышей (мужские особи) через 7 дней после введения лекарства и значения JP« для соединений I u II. При сравнении острой токсичности (LD ) получено, что токсичность соединения (I) в 2,5-4 раза ниже токсичности известного соединения II. 3, Сосудистая избирательность действия. Начало сосудорасширяющего действия соединения I (у-форма 1-НС1) на вызванное КС1 (50 мИол) сокращение полосок грудной аорты кролика было намного медленнее, чем начало действия нифедипина или хлоргидрата никардипина, и дапее восстановление состояния от сосудорасширения полос под действием соединения I после промывки богатым -К раствором было также очень медленным .. В то же время вызванное СаС1 сокращение полос в богатом К растворе + подавлялось за счет предварительной инкубации с соединением I нифедипином или хлоргидратом никардипина. Продолжительность предварительной инкубации с соединением I повышала подавляющее действие. Величина рА показана в табл. 3. На основе результатов, приведенных в табл. 3, можно сделать следующий вывод. Соединение I обладает сильной антагонистической кальцию активностью действия на сосудистую гладкую мышцу. Очень медленное начало действия и восстановление сосудорасширяющего действия соединения I приводит в результате к медленному началу и длительному противогипертоническому действию. Действие на миокард. При испытании использовали предсердие морской свинки. Правое предсердие было свободным, левое подвергалось электрической стимуляции. В табл. 4 показан процент снижения от начальной частоты сердцебиений (НК) правого предсердия и сила сокращения (CF) левого предсердия через 3 ч после ввода испытуемого соединения. Иэ полученных данных следует, что сила негативного хромотропного эффек1586519 10 сн ply О К,р-с=си-Q С*г1 О е, Таблица 1 Доза, Антигипертензивное действие, мг/кг понижение (%) через, ч Испытуемое соединение 1 J НС1-соль (соединения I) НС1 -соль (соединения II) 20 27,8 41,2 42 30,6 40, 7 41,2 32,9 12,3 та соединения I почти такая же, как хлоргндрата никардипина, но с другой стороны, сила негативного инотропного эффекта соединения I более чем в 10 раз меньше, чем хлоргидрата никардипина, Кроме того, соединение.I имеет высокую сосудоизбирательность действия и почти не оказывает влияния на CF сердца. 4 ° Острая токсичность. Использовались самцы мышей штамма ddY 4-нецельного возраста и самцы крыс Sprague-DawLey 6-недельного воз- 15 раста (крысы штамма SD). Испытуемое соединение, суспендированное в 0,5%ном метилцеллюлозном растворе, вводилось в организм мышей и крыс оральным путем. Животных исследовали через 20 семь дней после ввода препарата, Результаты представлены в табл. 5. Как показано в. табл. 5, соединение I менее токсично по сравнению с хлор- 25 гидратом никардипина. 5. Диуретический эффект, Использовались крысы-самцы SHR (10-11-недельного возраста), которых не кормили в течение 18 ч. Сразу же 30 после орального ввода испытуемых соединений они получали орально 25 мл/кг 0,9%-ного раствора NaC1. Затем каждую крысу помещали в метаболическую оболочку (для сбора продуктов 35 обмена) и в течение 10 ч собирали мочу. Мочевые электролиты (Na ) измерялись с помощью плазменного нромото-, ра (FPF-3A), Результаты испытаний представлены в табл.6. 40 Как показано в табл. 6, диуретические и натрийдиуретические эффекты со-. единения 1 сильнее фуросемида, являющегося диуретическим средством. формула и з о б р е т е н и я Способ получения пропиленгликолевого эфира замещенной 1 4-дигидропиридил-5-фосфоновой кислоты формулы о О 3 С6, К р со,сн,сн, ч С14 О g .- Сн Сбиь Cn> t С".4 Н или его фармацевтически приемлемой соли, или сольвата, заключающийся в том, что пропиленгликолевый эфир замещенной этенфосфоновой кислоты формулы подвергают взаимодействию с замещенHbpf эфиром 3-аминокротоновой кислоты формулы Ni ig СБ) l 5 ,C=CIl — С01 — C! i (11 w, С113 СН2 С6Н5 и выделяют целевой продукт в виде эфира или переводят его в фармацевтически приемлемую соль или сольват. Приоритет по приз накам: 23.01.86 при получении эфира или его фармацевтически приемлемой соли. 25. 11.86 при получении сольвата. 1586519 Таблица 2 Испытуемое Доза, Смертность ЛД -, мг/кг соединение мг/кг 504 ЛД р (800 318 504 318 504 800 НС1-соль (соединение 1) Лдко (200 НС1-соль (соединение II) Та блица 3 Действие на гладкие мышцы сосудов Соединение Время предварительной инкубации с испытуемым соединением рА, ч ) 3 j б НС1-соль (соединение I) Нифедипин Хлоргидрат никардипина 8,63 8,60 9,17 9,33 9,68 9,70 Таблица 4 Соединение Частота сердцебиений Сила сокращения Доза, М Снижение, Х Доза, М Снижение, Я 1Q > Q 8 10-9 10 8 10 8 11,6 60,4 11,3 50 0 23,1 1Q 6 43,5 80,2 НС1-соль (соедине-. ние I) Хл ор гидр ат никардипина О/5 О/5 2/5 4./5 5/5 5/5 5/5 5/5 13 1586519 Та блица 5 Испытуемые. Доза, животные мг/кг Испытуемые соединения НС1-соль (соедин ние I) Хлоргидрат никардипнна айве ФФ ю Мертвые животные/ (испытуемые животL ные Мертвые животные/ испытуемые животные Мьппи штамма ddY Та блица 6 Испытуемое сое- Доза, Объем мочи, динение мг/кг мл/крыса Составитель Л. Карунина Техред Л.Серд акова Корректор М. Самборская Редактор M. Петрова Заказ 2333 Тираж 312 Подписное ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР 113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5 Производственно-издательский комбинат "Патент", r.ужгород, ул. Гагарина, 101 424 600 Крысы штамма SD 600 2400 Контрольное НС1-соль (соединение I) Фуросемид О/3 О/3 . О/3 О/5 О/5 О/5 4,7 7,9 15 3 7,7 О/3 1/3 3/3 2/5 2/5 2/5 Содержание Na в моче, мЭкв/крыса 0,73 1,02 1,25 1,02