Способ получения (4,2,0)-бициклооктановых производных или их фармацевтически приемлемых нетоксичных солей

 

Изобретение касается замещенных кислот, в частности получения /4,2.0/-бициклооктановых производных общих ф-л I, II или III @ где R 1 = C(O)OR или C(O)OH

R 2 = H, CH 3

R 3 = CH(CH 2) M

M= 4 или 5,R = низший алкил, замещенный NH-C(O)-CH 3 или NH-C(O)-C 6H 5 фенил, или их фармацевтически приемлемых солей, обладающих антиагрегационной активностью к тромбоцитам и антигипертензивным действием, что может быть использовано в медицине. Цель - создание новых более активных веществ указанного класса. Синтез ведут снятием с гидроксильных групп триалкилсилиловых защитных групп в соответствующих соединениях с помощью тетрабутиламмонийфторида в органическом растворителе при 0 - 40°С. В случае, когда R 1 = карбоксил, то его превращают в R 1 - производное или переводят в нужную соль. Новые соединения активнее известных. 3 табл.

СОЮЗ СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ

РЕСПУБЛИН

В

t н (сs<)„R< с =.с-ск, он !

R он

Ri(c ч7)л н и 5

К1(с Н2)„Н

=-C-CP.e" 0Н

Rg

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТНРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР (21) 4202298/23-04 (62) 4027261/23-04 (22) 08.04.87 (23) 26,03,86 (31) 716872 (32) 27.03.85 (33) US (46) 23 ° 08.90. Бюл. N 31 (71) Синтекс (Ю.С.А.) Инк, (ЦБ) (72) Артур Ф. Клюге (US), Знтони Л.

Виллис (GB) и Каунд О Янг (TW) (53) 547.39 26.07 (088 8) (56) Physicians Dosk Reference. 1987, 4 изд. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ (4,2,0)-БИЦИКЛООКТАНОВЫХ ПРОИЗВОДНЫХ ИЛИ ИХ АРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫХ НЕТОКСИЧНЫХ

СОЛЕЙ (57) Изобретение касается замешенных кислот, в частности получения (4,2,0) бициклооктановых производных общих ф-л

Изо бр» ."ение относится к биологически активным соединениям, в частности к способу получения (4,2,0)-б. (У1) С 07 С 53/ 36, 69/02 где R, — С(О)ОН или С(О)ОН; R, — Н, СН, R СН(Ch, m 4 или 5, низший алкил, замещенныи . Н-С(О)-CH > или NH — С(О)-С К > фенил., или их фармацевтически приемлемых солей, обладающих антиагрегационной активностью к тромбоцитам и ачтигипертензивным действием, что может быть использовано в медицине. Цель — создание новых более активных веществ указанного класса. Синтез ведут снятием с гидроксильных групп триалкилсилиловых защитных групп в соответствующих соединениях с помощью тетрабутиламмонийфторида в органическом растворителе о при 0 — 40 С. В с",ó÷àå, когда R, — карбоксил, то его превращают в К вЂ” производное или переводят в нужную соль.

Новые соединения активнее известных.

4 табл . цикло — октановых производных общих формул!

58Н275

t!p 1 23(>с t()!It: «

13ор 260 мг )

oKcH — 3 — ци;JI< гс око ибицик!I(> (<, 2 .<еиме тип(. У)< ьф<) K() 0 С с ме с ь !»ь(п!! (як>т <)и

Н «11<

PliHl«1 j;/> Г« —

S ) — 2 —, .

Htl гl ) 3 (нл:! мл

R(сМn, 3R,6

/ ((— 1 к (и. l и р ,О) — i к-.

11гi :(с

1 53 и )и «

5 — 1!: о

83 ц; ОН

Bg влк)т !3

Оту смесь

ЗС> м! I0! (<2 И 1!

8) он »3

V,I(CHg) !1 Н

//„И

ОН Г-ОН

1 которые являются полезными г: е!»Ине— ниями дпя лечения сердечно-с(>cупистых заболеваний, в частности обплпак)т ин— гиб;!рующей активностью лгрег,п!и« тромбоцитов и лнтигипертен»tilt»OI лктивностью.

Целью изобретения я«ляется рлзрлч бо ткл способа по:!учения 1»о!Эь!)с с о епине(»ий, обладающих бо:!ее ни(сохой с)ио— логической активностью по ср(!Внснию

С ИСЭВЕСТНЬГ)!И ананогЛми.

Пример 1. Попу.-с лис ((3.! †. (3 S,1S,2S,ЗК,68)-ч — (2-(3 -(к()и-3 /цикл о г ек сил про пил — 1 — и !»И)I ) — 3 — к с и бп— цикло (4, 2,0) -окт-7-и !13!Iet! g — бутлновой

/ кислоты и (E) — (3 S, 1 8, - 6, 3R, 68 ) -4/ С-2- -(3 -окси-3 -цикпогекгиi! (lpo(!

А. Готовят раствор димсила натрия для хранения путем растворения 1,56 г гидрида натрия в 65 мл диме-.-HJIcóëьo фоксида при 65 С в атмосфер» а-эота.

К перемее((иваемой пасте 2,06 г 3 — клр—

55 боксипропилтрифенилфосфонийбромида и

10 мл диметилсульфоксида в атмосфере азота прибавляют 9,4 мл хранящегося раствора димсила натрия. После 20 мин рс)ст!Зорл клр )онл Г(! Ил »,)ия

1IРОМЫ13ЛК) I Д(3 «МЯ Г:< i Р1 вt >< МИ (! 0

ЗТИ. IЛ ЦЕ Т/» ГЛ j 3;i Т(М (1< > 1 КH ;.((ЯК)Т К > Е!— центрировлнп >й НС I . 3<п(пый г.!Ой )к("!—

p(3t ltp1/t()T I pit pi3 3л ll(>!)(I(t((4!t i!o 50 м)!

;,!! 3 1 илОВ<>1 о )Фира, О;: (,< ;11(!! с ннь(! )кстрлкт коппс нт;)прук)т;и> 20 мл хрлl!ят с>с!;!т )K (l;)lt — 2(С 1! тече«;!е

2 ч. Отфильтро«ын:.»нт .>бр;! 3o!3;It»t(I.йся осадок H отбf)лгыв;!к)т (гс . Р(,(((лр(:.(3(3ние Фильтрл тл дл е". 430 мг млг.(;! . 0 .. т материал oчип!ак>т Ф:I,ÿ ø — хромлтогр;-.Фиг

H(l СИПИK;IÃC JIÑ!, IICI .< (Ii 3УЯ С MÅCli УКГУГной кислотtl, эти;!лцеT !тл H гекслнл (0,25: 75: 25) . Полу !лк Г 337 м!. млглл.

JINNI-II>ItpItIIIcIi o÷H. тк(й <1с!лщ — хромлтогрл—

<1)ис»й на сипикаге»tc исп(>пь.»уH смесь yKc yet»oH i!H(..Р I Û > мс т(ll!()J)л и дихлоl) мс»тлнл (О, 2: 5: 3; 9, )! р;< 3 ñпяк)т гм >сь

1lPOJ> «КТOH I»Л H11„.11!1!HJI IJ!«1(1 IС C ОЕ.! ИНЕ— ния (1>орму)I (, Г1) и (I ) с.о;>тветс т«ен((о.

Первой —.(оируется (.) — (3 S, :-:, 2S, 3R,6S) — - —;6- (3 — окси — 3 — I!HKJ:(гексип— прон-1 -!ittHJI) — 3-(;кгиб!»цпкпс) (ч, 2, О)— о К - 7 — HJIH, I(. 11 ) — бут;11» O «;!H (H (.! о Т л

138 мг. ((< („+ 113 " (С =- 0,5, СНСI,) .

Вь(чис JIB!»o 7.: 0 7?,80, 11 8,73.

Найдено, 7: С 72.,58, Н 8,44.

Вторс)й зпюирует«)я (2) — (3 S, 18, 2

ЗК,6S) 4-(2--(3 -окси-. 3 -циклоге си!—

< проп — 1 -ини(!) — 3-оксибипикло (ч,2,0)— окт-7 — илидс.:» (-бутлновая кис лота

", 38 мг. (g,! 1)5 С (С = О,- -, СНС1 !.

Вычислен, 7-.: С 72,80 Н 8, 7 3.

В, Аналог(« t» злменH!J (3 S, 1R,?S, Зк > 68 ) — 2- (3 -о к си-3 — ци к,-(Р (!к сил пp <> ..—.—

1 — !»ни:!) — 3 — < ксибицикло (4, ?,О) — oKт;! и—

/ (! Н ДР«««Г<-. М(1 ПОДХОДЯ с(ИМИ Г O 8 JI(tH Е НИ 5! ! (И, ПО!1; ЧЕННЬ(МИ, КЛ К СПИСЛНО Г ((РИ ",— товлении А, получают сосдинени) ф() рмул (I) и (I I) и разделяют их. (7.) — (3 8 1S 2S ЗК 68)-4 — с2 — (3 — к— сиокт-1 -иьил)-3-оксибицикло (4,3,0)— окт-7-илидеп 3-бутановая кислотл. Г„!1

+114 С (СНСI ); !IS m/z 352 (? . +

+ ХН ) . !

Вь(числено, 7: С 71,82; Н 9,04.

Найдено, 7,: С 7 1,94, Н 8,97.

Вычислено, 7.: С 72,80; Н 8, 73.

Найдено, 7: С 72,52, h 8,72. (Z) — (3 S «,1$»«, S»,3R",6$ «)-5-(2(3(-Оксиокт-1 -и»ил)-3-оксибицикло (4,2,0)-окт-7-илиден j-пента новая кислота. (Z) — (3 S,1$,2S,3R,6S)-4-(2-(З -Окси-4 -фенилбут-1 -инил) -3-оксибицик— ло (4,2,0)-окт-7-»лиден)-оутановая кислота. (Z) †(3 S,1S,2S,ЗР.,6S) -4 — (2-(3 -Окси-5 -фенилпент-1 -ипил)-3-оксибицик5Q

158827 (F)-(3 S, t 5,25,35,65)-6- (2- (3 -п-сиокт-1 -ипил) -3-оксибицикло (4,2,0)— окт-7-илиден 7-бутановая кислота.(с(, =

+81,2 (CHC1 ); MS m/z 352 (M +

+ NH )..

Вычислено, Ж: С 71,80; Н 9,04.

Найдено, 7: С 71,81; H 8,83.

С.,Аналогично получают типичные соединения формул (Z) и (ZZ). 1O (Z)-(3 S 1S 2S,3R,6S)-4- С2-(3 -Оксиден-1 -инил)-3-оксибяцикло (4,2,0)— окт-7-илиден )-бутановая кислота. (Z) †(3 S,1S,2S,3R,6S) -5-(2-(3 -Окситридец-1 -инил)-3-оксибицикло !5 (4,2,0)-окт-7-илиден}-пентановая кислота. (Z) (3 $,5R,1S,2S,3R,6S) -4-Г2-(3

Оксинон-1 -инил)-3-оксибицикло (4, 2,0)-окт-7-илиден j-бутановая кислота. (Z) †(3 S,1S,2S,3R,6$)-5- (2-(3 -Оксиокт-! -инил)-3-оксибицикло (4,2,0)— окт-7-илиден 1-пентановая .кислота. (Z) †(3 S,1S,2S,3R,6S)-4-L2-(З -Оксиокт-1 -илил) — 3-оксибицикло (4,2,0)— окт-7-илиден — бутановая кислота. (Z) — (3 S",1$,2S «,ÇR",6$") — 4-! 2-! (3 -Оксидец-1 -инил) — 3 — оксибицикло (4,2,0)-окт-7-»лиден)-бутановая к»с— лота.,Q, (Z) — (3! S +, S ",2$ ",ЗЕ,6S ") — 5- 2(3 -Окситридец-1 -инил)-3 — оксибицик.ло (4,2,0)-окт-7-илиден g-пентановая кислота. (2) †(3 S «,1$«,2$ «,ЗЕ «,6$ ")-4-Е2- З5 (3 -Окси-5 -метилнон-1-инил)-3-окси-! бицикло (4, 2, 0) -окт-7-илиден (-бутановая кислота. (Z) — (3 S» 5R*, 1S*,2S «,3R",6$")-4-(2-(33-Оксинон-1 -инил-3-оксигэицикло 40 (4,2,0) -окт-7-илиден j-бутановая кислота. (Z) — (3 S,1S 2S 3R 6!3")-4 — (2 (3 -Оксигексилпроп-1 -инил) — 3 — оксибицикло (4,2, 0) -окт-7-илиден !-бута новая 45 кислота . MS m/z 364 (М + NH Q

5 6 ло (4,2,0) -окт-7-илиден/-бута нова я кислота. (Z) — (3 S, $,2S, ÇR,6$) -5-(2-(3 -Окси-3 -метил-4 -фенилбут-f -инил)-3-! ! оксибицикло (4,2,0)-окт-, 7-илиден -пен-! тановая кислота . (Z) — (3 S, 1$, 2S, ÇR, 6S } -5-(2- (3 -Окси-4 -м-трифторметилфенилбут-1 -инил)—

3-оксибицикло (4,2,0)-окт-7-илиден}пентановая кислота. (Z) (3($«!$«2$ ÇR" 6$5} 4 г2 (3 -Оксифенилбут-1 -инил) -3-оксибицикло (4,2,0)-окт 7-илиден -бутановая кислота, (7-) — (3 S 1SF,2S «,ЗН «,6$ ") -4-(2(3 -Окси-5 -фенилпент-1 -инил) -3-оксибиц»кло (4,2.0}-окт-7 -илиден г -бутановая кислота . (Z) — (3 S 1$,2$«,ÇR «,6$ )-5-Г2— (3! — Окси-3 метил-4-фенилбут-1 -инил)—

3-окс и бициклс (4, 2, О) -окт-7-ил иден (пентановая кис"".îòà. (Z) — (3 S ", 1S", 2S ", ЗК«, 6S") -5- Г2(3 -Окси-4-м-трифторметилфенилбут1 -инил) — 3-оксибицикло (4,2,0) -с кт7 †»лид($-пентан(вая кислота, (7) — (3 $,1$,2$,3R,6$} — 4 — "2 — (3 — Окси-4 — эндn » .(икл(о (3, 1,0)-гекс-6-ил-! бут-1 -и)((гл — 3-оксибицггкло (4,2,0)— окт — 7-ил»цен ) — бутанов":я кислота, (Z) — (3 S, 1S,2S,3R,6S) — 5-(2-(3 -Октил — 4 -эндобицикло (3, 1,О)-гекс-6-илбут-1 -ин (л ) — 3-(Зксибицикло (4,2,0)— окт-7-илиден t,— пентановая кислота. (Z) — (3 S, i S,2S,3R,6S)-4-(2- P -Окси-4 -экзобицикло (3, 1,0)-гекс-6 — илбут-1 -инил)-3-оксобицик то (4,2,0)— окт-7-идиден 1-бутановая кислота. (Z) †(3 S,1S,2S,3R,6S) 4-(2-(3 -Окси-3 -метил-3 -ц»клобутилпроп-1 — (( инил) — 3-оксиб»цикло (4,2,0)-окт-7илиден J--бута новая кислота . (Z) †(3 S,1S,2S,ÇR,6$)-4-(2-(3 -Окl си-3 -Me-ил-3 -циклопентилпроп-1 инил } -3-оксибицикло (4, 2, 0) -окт-7илиде н — бутанова я ки слота .

J ! (Z) — (3 S, 1$,2S,ÇR,6$) -5-(2-(3 — Окси-3 -циклопентилпроп — 1 -ипил) -3-оксибицикло (4,2,0)-окт-7-»л»ден )-пентановая кислота. (Z) †(3 S,1$,2S,3R,6S) -4-! 2-(3 -Окси-3 -циклопентилгтроп-! — инил)-3-оксибицикло (4,2,0)-окт-7-»лиден -бутановая кис.лота. (Z) — (3 S, 1S,2S,ÇR,6S) -4 — (2- (3 -Окси-4 -циклопентилбут- -инил)-3-оксибицикло (4,2,0)-окт-7-илиден 1-бутановая кислота .

1?88 7 ? (7) — (3 5,15,2S ÇR f?S)-5-Р 2 — (3 -ОкI l

:и-3 -циклогексилпроп — 1 -ишиi ) — 3 — ок—, ибициклс. (4,2, О) -окт — 7 — Ir;IH,»vr! ) — ripilгановая кислота. (,с) D =+143" (СНс I ! !5 1!?/z 378 (! ч- МН+) . ,1

Эычисг?е»о, %: С 73, ЗС., Н 8,86.

Найдено, %: С 72,43; Н 8,86. (Z) †(3 S, 1 S, 2S, 3)?., 6S) -4- (2-(3 -О«си-4 -циклогексилбут — -1111»л) — 3-1 кси—

10 бицикло (4, Z,О) — окт — 7 — илиден|-бутанс— вая кислота. (Z) †(3 S 1S 25,3)с,65)-4 — (2-(3 — 0«вЂ” си-4 -циклогексилбут-I -и»ил) †окси-! бИПИКЛ С! (4 2 0)-ОКт — 7-IIJIH»eil g-L? y T;I »v— ! 15 вая кислота. (Z) †(3 S,1 S,25,3RÄ 65) — 4- (2? †(3 -0!в си — 4 -циклогексилбут- 1 -ини?л ) †.! — окс.ибицикло (4,2,0)-окт-7-илипен 1 — rierr T,»вЂ”

»овая кислота.

20 (7.) — (3 S, I S, 2S +, ЗК, 65

3 1 — Окси — 4-эндобицикло (3, ),О) — r скс—

6 и»буT — 1 — ИIIHл ) — 3 окси(?Höèê "о

О)-окт- 7 — илиден } — бутановая кис I5+ — 5 — 2- 25 (3 -Окси-ч — эн?1обиц?1«лс? (3, 1, 0) — гекс.—

6-и:1бут-1 — HiiHJi ) — 3-оксибицикло (4, 2, 0) -окт-7-илицен -?1с нта l !?лая 1сис-»1? та . (7.) — (3 S,15*,25,ЗГР, 65 )-4 — -12(3 -Окси-4 -экзс?би1ц1к» . (3, О) — 30 гекс-6-илбут-1 -ипил!-3-:? кс ибипик:1 (4, 2, 0)-окт-7-илияv» ) — бута»r?11ая киев лота. (7.) — (3 S*, 1S:", 25, 6, .) — ч — 2 — (3 ! !

О«си-3 -мети..1-3 -пиклобути:!»p or!-

35 инил) — 3-оксибпцикло (4,, 2, Q) -гкт — 7?1лиден",-бута новая кислота, (7.) — (3 S>< 15, 2S ", 3R"<,6S:") -4 —, / (3 -Окси-3 -метил-3 -сц1клоге»ти)1»ро 11 -и»ил)-3-оксибицикло (4, 2, ()) -(3« r — д !

7-и?лиде», -бута новая кисл ота . (Z) — (3 S», 15 ", 25,3!с",65 - )-3 — 2— (3 -Окси-3 -цикл ori e»-.илпр оп- I -111»сr )—

3-о кси би цикл о (4, 2, 0) - о кт- 7-»лиц е»,— пента»овая кислота . (7. ) — (3 S, 1 S !,, 2 S,", 3 Е, 6 S ) -- l - I2— (3 — Окси-3 — цикло?1ен тип»ро и — I -ини i )

3-оксибицикло (4, 2, О)-окт — 7 — 11.111»е В 1— бутановая кислота. (Z) — (3 S+,1S <,25 ", 35,6S«) 4- (2(3 -О кси-4 - цикл опентилбут-1 -пни?r )—

3-оксибицикло (4, 2, 0)-окт-))-или»e» ")бутановая кислота. (Z) — (3 S «,15» 25,3R",6" ) — 5-) 2(3 -Окси-3 — циклогексилпроп — 1 — ини:i)-! )

3-оксибицикло (4, 2, О) — окт — 7-ил»лен)— пентановая кислота. MS m/z 378 (!. +

Вычислено, %: С 73, 30.

Найдено, %: Г 73,37; Н 9,00. (Z) — (3 5 "; !S" 25" ! l

l e:«и!f?yT 1 — и)

3 — окс ибицикл1? (ч, 3, 0)-окт — 7 — и 1И,;1? н )б;та»с?вая (7-) — (3 S +, 15+ 2S ?! >!?,к 65") — S-"2— (3 — Окси-4 — Пик)1о? ексил бут — 1 — и»ил)—

3 — оксибицик)1э (4, 2, О) -окт — 7 — и«»H:. PI!g— пента»оная к rcJIoTà. (Е) — (! 5, I S, 25, ЗК, bS) — 4 — (2 — r — Ок1.»лец-1 -Hi и?1) — 3 — оксибицикло (-, 2 0)-! окт-7-или;;ен)-бутановая ки; ло а

< 4 (Е) — (3 S, 15, 25, ЗК, 6S) — 1(3 — Окси—

r p Hд е П вЂ” 1 — l r: l l i Ji ) — 3 — о к с и б и ?;и кл о (4, .", 0 )о«ò — ) илипен Ilpнта»оная кислотс (Е)- (3 S, 3 S, 15 ZS, 3!?., 65) -4- t 2(3 Окси — э мети?1»О» 1 ини 1) 3 11«си

I бипикло (4, 2, 0) — окт — 7-илиде» 1 — бу i; и.?вая кисл та. (Е) †(3 5,1S,2S,ÇR 65) — 4 — 1 2 †(3 1-О«с.и»он — 1 -ипил) — 3 — оксибицик:1о I4, 2, О)— о«T I и?1ицен бутановая ки сiT;i (Е}-(3 S,IS,25,3R,6S)-5- (2-(3 -Окс иокт-11 — и»и Jl ) — 3 — окси би никло (4 „2, 0)— акт — 7-ил»неk ) — пентановая кис.1ота, (F) — (3 S, 1S, 2S, 3R, 6S) 4-! 2- (3 -Оксиокт — 1 — иш.- ») — 3 — око ибицик 1о (4, 3, 0

ОКТ / И IHJIP?I j 3«1 а»C Вав ?-Иг-1РТЯ (Е) — (3 S ", 15?с, 25", 3R + 65 ") — --)21 (3 -Оксидец-1 -иш1л) — — о«сибицикло ., ч, 2> О) -окт — 7 — и)1иден) — "=утановая кислота

4 (! .) — (3 5+ IS*, 25,3R",6S*j— - 5-.(3 - )?1 ситрицеп-1 -инил)-3-оксибипикло (4, 2, О) — окт-7-илиде?1)-пентановая кислота. (Е) — (3 5 ", 55+, 1S 25, ЗР.,65 ) - 1

2 — 1 3 — Окси-э — метил»он — 1 — ипил ) — 3око ибицикло (4, 2, О) — окт — 7-или «е» J- бу— т а»овая кис Jio TB (Е} — (3 S, 1S -, 25, ЗЕ-", 65 ) — - —

1 (! -Оксинен--1 -и»ил)-3-оксибицикло (4, l

2, 0) -окт-7-илиден! — f:утаи вая кислота . (Е)- (3 S, I S, 25:<, ЗК "<, 65*) — =-P— - (3—

\ !

)к синен-1 — инил) — 3-окc»5H II»«ë D, 4, 2, О) -окт-7-и»иден)-пентановая кислота. (Е)- (3 5, I S, 2S, ?К, 6S ) — 4 — 2 — 3 -Ок-! l .-и-ч — ф>»и:;бут — 1 — и»ил — 3-окс?101 П?1?;— (ч, 2,0)--окт-7 — и:1ипен )-бутановая

? и с J!с? т а, (Е) - (3, 1 S, ZS, ЗР., 65) — 4 — 12- (3 -Г к«1 с и-э -фенилпент-1 -инил) — 3 — оксиби11ик— ло (4,2,0)-окт-7-илиден )-бута»овая кислота. (Е)-(3 S,1S,ZS,Ю,65) — 5-)2 †(3 -Окс и-3 -метил-4 -фенилбут-1 †ин) †.3— оксибицикло (4,2,0) — окт-7 — и)»1пенj11ентановая кислота. (Е)- (3 S, 15,:S, ЗР! 65) — 5 — 2- (3 с и-4 -м-трифторметилфенил.- бут-1 —

1э8827з инил) -3-оксибицикло (4, 2, О)-скт-7илиден 1-пентановая кислота. (Ei — (3 / S, 1.". 1!, 2S, R+,6S «, -4- ( (3 -Окси-4 -фенилбут-1 -инил)-3-скси5 бицикло (4, 2, О) -окт-7-илиден 1-бутановая кислота. (Е)-(3 S,1$«>25« ÇR к 6$к)-4- f2 (3 -Окси-3 -фенилпент-1 инил) -3-окси/ бицикло (4,2, 0)-окт-7-илиден -бута> — p вая кислота.

t E) — (3 5 S ", 2S «, 3R", 6S ) -5- 2(3 -Окси-3 -метил-4-фенилбут-1 -инил)/

3-оксибицикло (4, 2, О)-окт-7-илиденJ(J пентановая кислота. ( (F) - (3 S ", 1 $, 2S «, 5/, 6$ к)-5-!2(3 -Окси-4-м-трифтс рмтк: гилфенилбут-1 — инил)-3-оксибицикло (4, 2, 0) -окт-7илиде н)-пентанов ая кислота . (Е) — (3 S,1$,2$,3R,6$)-4-(2/3 -Ок- 20 си-4 -эндобицикло (3, 1, 0)-гекс-6 — ил/ бут-1 -инил 1-3-оксибицикло (4, 2, О)— окт-7-илиден 1 — бутановая кислота. (F) — (3 S,1S,25,3R,6S)-з-(2-(З вЂ” Окси-4 -эндобицикло (3, 1, 0) — гекс-6-ил- 2з бут- / -инил )-3-оксибицикло (4, 2,0)— окт-7-илиден)-пентановая кис.rста. (Е) — (3 S, 1S, 2$, 3R, 6S) — 4 — 12- (3 -Окси-4-эндобицикло (3, 1, 0) — гекс-6 — ил/ бут-1/ -инил 1-3-оксибицикло (4,2,0) — 3P окт-7-илиден )-пентановая кислота. (Е) — (ÇS, 1 S, 2S, ÇR, 6$ ) -4 — (2- (3 -Ок( си-4 — экзобицикло (3, 1,0) — гекс — 6-илбут-1 -HHHJI j-3-оксибицикло (4, 2, 0)— окт-7-илиден )-бутановая кислота. (Е) — (3 S > 1 S > 25 > 3R> CS) 4 Г2 — (3 -Ок/ / си-3 -метил-3 -циклобутилпроп-1-инил)

3-оксибицикло (4, 2, О) -окт-7-илиден )бутаноаая кислота. (Е) †(3 S,1$,2$,3R,6S) — 4- (2-(З -Ок- 4О си-3 -метил-3 -циклопентилпроп-1 — инил)-3-оксибицикло (4,2,0)-окт — 7— илиден1-бутановая кислота. (Е) †(3 S,1S,2$,3R,6$)-5-j2 (3 — Ок— си-3 -циклопентилпроп-1 -инил)-3-ок/

45 сибицикло (4,2, 0) — окт-7-илиден 1-пентановая кислота. (Е)-(3 $,1S 2$,3Е,6$)-4-(2-(3/-Окси-3 -циклооктилпроп-1 -инил)-3-оксие бицикло (4,2,0)-окт-7-илиден 1-бутановая кислота. (E) (3 S,1S,2S,3R,6S)-4- 2-(3 -Окси-3 циклопентилпроп-1 -инил)-3-оксибицикло (4,2,0)-окт-7-илиден)-бутановая кислота. (Е) †(з S 1$,2S ÇR,CS) -4- (2-(3 -Ок( ( си-4 -циклопентилбут-1 -инил) -3-оксибицикло (4,2,0) -окт-7-илиден 1-бутановая кислота. (Е) †(3 S,1S,2S,3Р., 6$) — э- 2-(3 -Окси-3 -циклсгексил/(рсп-1 -инил)-3-ок/ сибицикло (4, 2, 0) -скт-7-инил-3-оксибициклс (4, 2, 0) -ск т-7-илиден 1-пентановая кислота. ((>r 7g +97,4 (СНС1 ), 1 !$ m/z 378 (М + 1/Н /), (F) — (3 S, 1$, 2S, зК,6S) -4-(2- (3 --Осси — 4 — никло гексилбут-1 -инил) — 3-окси/ /

"ициклс (4,2, 0) -окт-7-илиден 1-бутановая кислота. (Е) †(3 S,1S,2S,3R,6$) -5 †-(3 -Окси-4 -циклnr ексилбут-1 -инил)-3-оксибициклс (4, 2, 0) -окт — 7-илиден )-пентановая кисло;,à . (F ) — (3 S, 1 S ", 2$, ÇR +, 6$ «) -4- (2(3 -Окси-4 — эндссицик/то (3, 1,О)-гекс6-илбут-1 -инил L-3 — сксибицикло (4,2, 0!-пкт-(-itëíäåít-о>тя ювая кис lo(l. (Е) — (3 S +, 1S, S ", зК к, 6S ")-з-(2 (3 -Окси-4 — эп,;сбициклс (3, 1, 0) — гекс—

6-илбут-1/ -r>rrrr j -3-с êñèá/röèêëo (4, 2, 0)-скт-7-или.-сен1-пентановая кислота. (F)-(3 S+,1$,2S, -Н "6$*)-4-(2(3 -Окси-4 — экэсбициклс (3, 1, 0) -гекс—

6-илбут-1 — ипил 1-3-сксибициклс (4,2, О)-окт 7-илиден) — бутансвая кислота. (F ) — (3 S «, 1 S +, 2 $ ", ÇR +, 65 ) -4- !2(- / (3 -Окси-3 -мс тил-3 — циклобутилпрсп1 -ипил)-3 — сксибициклс (4,2, О)-октI

7 - и .r l .:I (è r ) - б у т а (/ с В а я K rr Г: с т а . (! ) — (3 S 15+ 25 к ЗЕ» 6S )-4- 2i-/ . /,. / (,3 -Окси — 3 -мети.,-3 -циклопентилпрсп1 -//нил) — 3-скс и би/!иклс (4, 2, 0) — с к т7-rr тиден! — бута нов » я кислота . (Е) — (3 S 1$ "5,3К, 65 к)-5- 2(3 — Окcè — 3 — ..ик:;спенTè.:ïðоп-1 -инил)—

3-оксибицик-rn (», 2, 0) -окт-7-илиден 7пе тановая кислота. (Е ) — (3 S, 1 S,,2 $», "R ", 6 $ +) -44- 2(/ (3 -Окси-3 -цикттспентичпрсп-1 -инил)3-оксибициклс (4, 2, О) -окт-7-илиден )бутановая кислота. (Е) — (3$+, 15+, S ЗЕ,6$ ()-4- 2(3 — Окси-4 -цикanrrентилбут-1 -инил)—

3-о кс ибицикло (4, 2, О) -окт-7-илиде н) бутановая кислота. (Е) †(3 $к,15 «,25,3-R,6S ) — 5-(2(3 -Окси-3 -циклсгексилпроп-1 - инил)3-оксибициклс (4,2,0)-скт-7-rr(IHj?eHg= пентановая кислота. HS m/z 378 ((! +

NH ).

Вычислено, 7: С 73,30; Н 8,95.

Найдено, /: С 73 32, Н 8 98. (E) — (3 S 1$ >2S «>ЗК+>6$к)-4-(2(3 -Окси-3 -циклсгсксилпроп-1 -инил)3-оксибициклс (4, 2, О)-скт-7 — илиден бутановая кислота, Вычислено, Е: С 72,80; Н 8,73.

1з88275

Найдено,, %: С 73,05; Н 8,6з. (Е ) — (3 Б, 1 Б "; 2 Б ", 3 К ((, 6 S +) — 4(— (?(3 -Окси-4 -цикпоксипбут-1 -инип)- 3зксибицикло (4, 2, 0)-окт-7-ипиден /бутановая кис",ота. (Е) — (3 S,,1S,2S +,ЗК (, 6Б ) — з- „2(3/ — Окси-4 -цикпогексипбут-1 — ипип)—

3-оксибицикло (4, 2, О) — окт--7-ипиден J— пентановая кислота. 1Î

D, Аналогично, исполь уя conòIJåтствующие соединения, полученные как описано в приготовлении С, попучают соединения Формулы (III). (Z) — (3 :,, 1S,2S, ЗР., 6S)-4-(2- (3 -Окси-3 -цикпогексиппроп-1 -инип)- 3-ок— ( сибипикпо (4,2,0)-скт-7-ипиден (-бут .— новая кислота. g)g = — 107 (СРС1З) .

Вычислено, %.: С,72 80, Il 8, 3.

Найдено, %: C 72,96,; Н 8,82. М (Z) (3 S)1R,2R,ЗБ,6К)-5 — (2-,3 -Ок— си-3 -цикпогексилпроп-1 -инип)-3-ок— сибицикпо (4, 2, 0)-с кт-7-иниден ) — пентановая кислота. I g J = -96, 7 (СНС1 ), tlS m/z 378 (ll + !(Н ) . 25 (." I (3 5, I R, 21, 3 Б, (R -. — 2- (3 — Оксиокт — 1(-инип) -3-оксибицикпо (-4,, 2, ОТ-окт-7-ипиден /-бутановая кислота, Е. Аналогично получают соединения формулы (III.) . (Z) — (3 S, 1$, 2S, ÇR, 6S) -4 — (2- (3 -оксидец-1 -инип)-3-оксис1ицикпо (ч(, 2, 0)— окт-7-илиден )-бут; . овая кисло" а. (Z) — (3 ($, 1 S, 2 S, ÇR, 6S) -5- (2- (3 -Окг

5 ситридец-1 -инип) — 3 — оксибицикпс. (О) -окт-7-ипиден) -IIIII тан(зная кис.пота. (Z) — (3 S 1S 2$ „3R, 6$) — 4(— (2- (3 — - Ок— синон-1 -инил) — 3-оксиби никло (4, 2, О)— окт-7-ипиден 3-бутанов ая кисло т а. (Z) — (3 ñS, 1R, 2R, 3S, 6К) -4 — (2- (3 -Окси-5 (-метипнон-1 -инип) — 3-оксибипикl по (4, 2, О)-оКТ 7-HJIHJIcH J — бутановая кислота. (Z) — l,3 Б,1S,2$,3R,6$) — з-(" .†(3 †Оксискт-1 -инип) — 3-оксибицик Io (4,2,Г)— окт-7-илиден !-пентановая кисJloòp., (Z)-(3S,1Б,2Б,3R,6Б)-4- (2-(3 (-Оксиокт-1(-инип) — 3-оксибицикло (4,2,С)— окт-7-илиден)-бутановая кислота.((()1(= п

104 (СНС1 ) . IS m/к 352 (М + !!Н ) . э

Вычислено, %: С 71,82, Н 9,04.

Найдено, %: С 71 85, Н 9 /I.. (Z)- (3 S",1R+, 2R <, 3$, 6P ) — 4- (2(3 -Оксиокт-1 -инип)-3-оксибицикпо

55 (4, 2, 0)-окт-7-ипиден 3-бутановая ки(— лота. (Z)- (3 S ", 1R", 2R +, 3S, 6S+)-4- (2i (3 -Окс идец-1 -инип) — 3-ок си би цикл о (4, 2, 0) -окт —,— IJ H;I pн ) — бутанс на;-:;и лота. (((. ) — (3 Б +, 1 К, 2 R, 3 Б, 6 R ) — 5 — (2(( (3 -Окситридец-1 -инил)-3-оксибицикпо (4,2,0) — окт-7 — ипипсн j-пе(тановая кислста. (7) — (3 S ", 5К, 1R, 2R +, 3$", 6К" )-4— (2- (3 /-Окси — з -метипнон-1 -инип — 1оксибицикпо (4, 2, 0) — окт — 7 — илиден1— бутановая киспота. (Z) — (3 (S «; 1К,2R, 3$*,6К()-4 — (2— (3 -Оксинон-1 -инип) — 3 — оксибицикп .. (4,2, 0)-с кт — 7-HJIH/IPI» J-бутановая к(-с— пота. (Z) — (3 Б+, К, 2К, 3$", 6К") — 5 — !(.— с 3 -ОксHокт — 1 — Ilни.(I) — 3 — (1ксибиц,ик.1

l (4,2, 0)-окт-7-HJIHJTes) -пен-; ановля ТНспота. (Z)- (3 S, i R, 2Р >, 3$(, 6К ) -4- (2(3 -Окси-." -ф:нилбут †-инип) — 3-окси"( бицикпо (4,2, 3)-окт-7-ипипен J bутановая кислота, (Z) — (3 S, 1 К, 2R, ÇS, 6К) — 4 — (2- (3 -ОксН-з -фенилпент-1 -инип) — 3-окси ся цикпо (4, 2, О) — окт-7-ипиде IJ-by-. ановая кислота. (7) †(3 S„1 R,2R,3$,6К) †5 †„2 †(3 — Ок— сH-3 -метил-4 — фе»ипс ут-1 — ини:1) — 3— оксибицикпо (4,2,0) — скт-7 †ипиден —

lIpHTà IcâàH кислота, (Z,) †(3 S,i R, 2R, ÇS, 6R)- - (2- (3 -О:си-4 -м-трифторметипфенипбут-.1 — инип)—

3-оксибициклс (4, 2, О()-окт-7 — HJTHпен /пентановая кислота. (7 ) — (3 S «, 1R+, 2К+, 3$ ", 6R ) — 4- Г 2— (3 -Окси-4/ — фенилбут-1 -инип) — Зс оксибицикпо (4,2,0) — окт-7 — ипиде:g — бусановая кислота. (Е ) — (3 Б «, 1 К, 2К, 3$, 6К« ) — - —, 2(3 -Окси--5 — фениппент — 1 -инип) — .— оксибицикпо (4, 2, 0) -окт-7 — ипиден)- буя,-:— новая кислота. (Z ) — (3 (S "",,! R», 2 R «, 3 S, 6 !™ ) - 5- (2(3 — Окси-4-ь -трифторметипфенипбут— — инил) — 3 — сксибицикпо (4, 2, О) —. кт7-илиден 3-пс/нтановая кислота. з (7) — (3 S, 1R, ZR, 3S, 6Р) -4- 2- !3 -РксН-4-эндобицикпо (3,1,0)-гекс-6-H/I бут-1 -инип ) — 3-оксибицикпо (4, 2, 0)—

/ окт-7-ипиден /-бутановая киспс а. (Z)-(З S,1Р.,2К,3S,6К)-5- 2 — (3 -Окси-4 — эндобицикпо (3,1,0)-гекс-6-ип— бут-1 -инип )- 3-оксибицикпо (4, 2, О)— окт-7-илиден -пентановая кислота. (Z)-(З S,1К,2К,ЗБ,6Р)-4-)T2- ГЗ -Окси-4 — экэобицикло (3,1,0)-гекс-6 — ип— бут-1(-инип3-3-оксибицикпо (4,2,0)окт-7-илиден -бутановая кислота, !

3 !58 (7.) - (3 S 1R,2R 3$ 6R) -4-(2- (3 -Окси-3 -метил-.3 -циклобутилпроп-1

1 / I инил) -3-аксибицикло (4, 2,0)-окт-7илиден1-бутановая кислота. (Z) — (3 S,1R,2R,3S,6R) 4-(2-(З -ОкI си-3 -метил-3 -циклопентилпрап-! — инил)-3-оксибицикло (4,2, С)-окт-7илиден 3-бутановая кислота . (Z) — (3 S, 1R, 2R,3S, 6К) -4-(2- (3 -Окси-3 -циклопентилпроп-t -инил) — 3-сксибицикло (4,2,0)-окт-7-»лиден J-бутановая кислота. (Z)-(З S,1R,2R,3S,6Е)-4-(2-(3 -Окси-3 -циклопентилпроп-1 -инил)-3-акI сибицикло {4,2, 0) -окт-7-илиден )-Сутлновая кислота. (Z) — (3 S,1R>2R. 3S 6К)-4-(2 — (3 -Окси-4 -циклo»å»òèë»ðoï — 1 -инил) — 3 — ск— сибицикла (4, 2, 0) — окт-7 — илиден J — бу— тановая кислота. (Z) †(3 S,1R,2R,3$,6R)-4-02-(З -Окси-4-циклапентилбут — 1 -инилj-3-«ксибицикло (4,2,0) †а-7-илиден 3 †бутлнавая кислота. (-) (3 S,1R 2R ÇS 6Е) 4/ (2 ("; — GK—

> си-4 -циклогексилбут-1 -инил) — 3 — r.ксибицикла (4,2, О) -акт-7-ил»де»7 — бутл 1свая кислота. (Z) — (3 S,1R 2R 3$6R) — 5 — (2-(— Ок— си-4 -циклогексилбут — 1 -инил) — 3 — «кси/ бицикло (4, 2, О) -окт-7-»лиде» 1-пентлновая кислота. (Z ) — (3 / $», 1 R I, 2 R, 3 S «; 6 R > ) -4 — (2(3 -Окси-4 -эндабицикло (3, 1,0) — гекс/

6-илбут-1 -»II»II )-3-сксибицикло (4,2,0) -окт-7 — илиден )бутановля кис— лота. (Z) — (3 S ", 1R +, 2R, 3$, 6R )-5-(2(3 -Окси-4 -эндобицикло (1, 1,0) — гекс6-илбут-1 -инил 1- 3-о к си би цикл о (4,2,0)-окт-7-илиден — пентанавая кислота. (Z) — (3$, 1R», R,3$ +,6К >)-4-! 2(3 -Окси-4-экзобицикла (3,1,0) — гекс—

6-илбут-1 — инил j-3 — оксибицикла (4, 2,0)-окт 7-илиден 3-бута новая к»с— лота. (Z) — {3 S ", 1 R, 2R», 3S ", 6R ) -4- (2(3 -Окси-3/-метил-3 -циклобутилпроп1 -инил)-3-оксиби1.:иклс (4,2,0) — скт — 7илиден1-бутановая кислота, (Z) — (3 S I", 1R,2F.", 3$ +,6R «)-4-(2(3 — Окси — 3 -метил-3 -циклапен-.илпрап1 — инил)-3-оксибицикла (4, 2, О) -«ктв

7-и:1иден)-бутаноэая кислота. (/.) — (3 lS, 1R*> 2В " > 3$, 6R" ) — 5-j 2— (3 -Окси-3 -U,HKJIOIIPIITHJIIIpor! — 1 -»II H."I)—

8275!

3 — сксибиц»кл/ (, 2 > 01) — nK T-7-илиден пента»свая К»с >oTл, (Z) (3 S Я 1К 2 ÇS 6Ч ) -4- 2 (3 -Окси-3 -II»K/1 «II r н т»11прап-1 -»II»v)3-сксибиц»клс (ч, 2,0)-окт-/-илиден бутлнавая кислота. (Z) — (3 S +,1R,2R+,3S+,6R )-4-j2(3 -Окси-4 -ц:1клапeнт11лбут — 1 -ипил)—

3-с ксибициклс (4,2 > О) -окт-7-илиден бутлнавля кислота . (Z) — (3 S > 1 R > 2R 3$, 6R )-4-j 2(3 — Окс»-3 -ц»к1«гексилпр".и-1 -инил)3-с кс11бицик 1« (4, 2, 0) -«Kт- /-илиден бутлнавля кислота. (Z) — (3 S >> 1R 2К+> 3S",6R ) -ч-(2(а Окси 3 IHк I«пеIIтIL 111pап — 1 — »н»,,)3 -o K c» ii. » И11 к:1 «(-,;., 0 ) - о к т - / - ил>1д е н j б ут л н с>я л я к1.сл с та, 20 (2) — (э $, 1k, 2R, $,6$ )--4 — (2—

/ (а О K c» — > — 1\» ел с и e II Tè/1 r> à T- 1 » пил )

3 — ск«1 ár".цикла (4,2,0)-акт-7 — »лиден!— бутлн«вля к»с 1«-.., (Z) — (3 S l R 2R, 3$ 6R )-4-(2—

25 (3 -Окси-3 -п»клагек«»л прап — -»нил)— ! /

3 — скс»б» 1;IK.Io (4, 2, О) — «кт-7-».-.«ден JбуTл11«B,Iÿ кислота . !!$ -„ z 364 (М +

+ Nl! >!.

Вычис Ie»c,, -: С, 2, 8i0; Н 8, 73 „

30 !! йден" ": (//" 8> : (Z) — (3 S " ;; Р,2R!, I;+,6R" 1 — 5-!2(— " — — .:: с

3/ — О K с» — s — . »:-: 1« г 1 к с1 ..-. — и Io а и — — » н»л /Г Г > >

3 — а кс и лиц»к/Iс >,-> !! -«Кт- /-1г/1»дEн t1IeI глнавлв к;1слстл. М$ пч/z 378 (! +

+ N! ).

Вь1 »1слен«,,1: (; 73, 30; Н 8,95 °

Нл:"ц1е11с, /: (. /3, 38; Н 9 > 01. (Z ) — (3 S, 1:.!+, 2 R ", 3 S, 6 R — 4- (2(3 -Окс» — 4 -ц»клс гексилбут-1 -инил)З-скс»сипикл«(4,, C!) — «кт — 7-ил»цен!— бутановая к Ioлатл . (Z) — (3 S +,; R, 2R ", ÇS, бЕ )-5- j2/ I -Окс»- — п»кл«1 ексилбут-1 -ипил)—

3 — аксис »цикла (4,, Г)-акт-7-илиден!— пента»свая кис. 1атл. !! р и м е р 2. А, Получение (3 S,1S,2S,3R,6S) — 2-(3 †трет †бутиодимет»1силилокси — 3 - »клагексилпроп-/

1 ин»л) 3 трет б > TII I/Iиметилсилилак

5Q " » сибицикла (4 2 G)-с ктлн-7-онл.

Гереме1цивлют 16 ч пр» комнатной температуре раствор 285 мг (3 S 1S

2S,3К,6S)-" †(3 -Гкс»-3 †цикпогексил-. проп — 1 †»нил) — 3 — аксибицикла (4,2,0)—

55 акта»-7-онл 469 мг трет-бутилдиметилсилилхлсридл и 423 г имидазола в

8 мл N,N — димет»лфармлмидл. Реакционную смесь выливают в воду и несколько раэ экстрагируют эт»:1лцетатам, Объе)6

8275, >S, 3К, >S)

И.-!HJ;(: Г-1 1 > (:

t (4, 2, О)— мл 0Ä5 и. о пользованием смеси атил лцета та и геK сана (5: 95) . Попучлют 385 мг цепевого продукта.

В. Получение (3 S 1S,?8>ЗК,68) — 2— (->1 j (-трет-бутилциметилсилипокси-3

1 циклогексил — 1 -инин) — 3-трет — бу1идци— метиГ1силигокси — 7 — винип-эндо — бипикпо (4, 2, 0) — октл н-7-oJia .

К раствору 0,6 г (3 S, IS,2S,ÇR,6S)2- (3 -трет-бутипциметидсипипокс.иби—

I пикпо (4, 2, 0) — октан-7 — онл в 5 мп тетрагидрофурлна медп енно при блвпяют

1,8 мп 1 M раствора ви»и!1!и(ого релк— тивл Гриньяра в тетрагидрофурлне llри

78 С „с!ер"-э 1 ч релкцио11нуо смесь о выливают в нлсьпценньГЙ pacтвор хпориГIИТИЯ H т при комс 24 ч. т О 5

И Эя ГPI;

БЫГIЛOÈ Б l НИЯ Р I С I Â ОРH СГГГ>I O(1 ТЛ т :- I.> Л с Гворя!от в О, м 1. тет(л гицрофурлня и обраблтыван>т 0„15 "1:«1 р;1стгоря Гетрабутиплммонийфторид . в е I рл1 и(П>офу1>ЛНС1 ПО МЕтОИИК(- рИМ(р,l 3. СЫрэй

i>Q про,п укт B вид сl !еси 1 и !. и !oi .P "1ов за-.ем разделяю". хромлт; графией нл сиПинаГЕПЕ, ИСП .;11, >yS. СМС-ÑÜ УКС-УСНИ(!

K Ис Л С> ТЫ М Е Т Л Н О 7 Л 11; I I т Х- 1 О Р М С T Л и Л (0,2: 5,3: 94,5) . I1 >J!v a>o! 7 мг 1(с.- . во—

25 го Г(>е !иновия.

I! р H м е р 3. Iinll, чс :(ие мс т Гп(Z,> — (3 S, 18 2S, ЗК,6S) — 4 — I — (3 -о-..:и — lI H K JI O I P K C H J I I I p O ; — " — H 11H ) — 3 — O K; H ái»вЂ” ! IH KJio (4, 2, A) — 7-HJ!H !E(т: — б, T !ря та

ЗГ1 других фармяцевти (есни приеус1ГХ!ь:х

С JIO>KHbIX ЭФИР(! В, Л K р, тт ору О 5 г Г7. — i3 S,1S

/.

2S, ЗК, 68) — 4 — 2 — (1 — окси-3 — пик (о гPK(/ с HJ1Ilpo11 1 H l!H Jl ) 3 о к сиби ци к1 о (, 2,0)-окт-7-и (ице!1) —."",:ановой KHO ".оты

10 мп;1иэтипового >фира приблв:1яют избыток эфирного циазометаня;1(и(— чезновения жептогo окрашивяния, Выпаривание растворите,ття дает 0,52 г целевого продукта. (g) =- + 34 (!" !еОН ), 15

1 5> 8 циненные экстракты промывлн>т:.> сс:о."ом и сушат нл д судьфл-.ОМ на 7pHEI . Выпаривают рлстворитель и о IH ц;>ют ос "аток хромато графи е1й на силика геле Г истого аммония и экстрагируют эти.(лпетатом. Объединенные экстракты :lpoHbl вают водой и р(ccодом. Iloспе сушки над сульФатом натрия и выпаривания растворителя оста-ок хромятогрлфируют ня силикагеле, используя смcc.b этиплцетятя и гекслна (7:93), получают два компонента: 190 мп целевого продукта (эпюируе Гся пер вь(м) и оО мг (3S, 1S, 2, >, ЗК> 6S) — 3 — (э — ". рет-б тисп(и— метипси:1H.(о к си- 3 — цикл ос и о к си т — 1

Г... 1 инин)-3- грет-бутиддиметив е:.(JIHI;oKcH7-BHHHJI экзо-бицикло (4 „2, 0) -с>ктлн7-ода (э:1юируется вторым, .

С. По ly lp»He этип — (3 S, 1S, S, ЗК, 68)-4- (2- (3 -трет-бутид;Гимс тиllcHJIIJJ!окси-3 — цикпогексилпроГ: — — инин) — 3-! Г трет-бутилдиметиГГс1или;Гс ксиби цикл о (4,2,0) — окт — 7 — ипи;тен — бутирлтл.

Смесь О, 15 г (3 S, I S,? S, ЗК, 6S) — 2(3 — трет — бутипдиметиттсипипокс и- 3 цикспогексип — 1 — ипил) — 3-т >P T-бут.-сг(циf м етипсидипо кси — 7 — винил- э ндо — би цикл о (4, 2, G) -октав-7-опа, 1 м11 э !!!пор оацс тата и 10 мкл уксусной кис lnты нло гревают при 120 С в те!e«ие 16 ч., Лзбь!Ток этилортолцетя-а и уксусной кислоты отгоняют при понижен!(ом цлвпении. Остаток затем хроматографируют на силикагеле, используя смес.ь этилацетата и гекслна (7:93). Попучя1от

80 мг целевого продукта в виде смеси

Е--и Z-изомеров.

D. Получение (Z) †(Ь S,1S,2S,3R,68)—

4- (2-(3 -Окси-3!-циклогексилпроп-1 — инил) — 3-оксибицикло (4,2,0)-окт-7— илиден )-бутановой кислоты.

Смесь 35 м1 >т1.111 — (3 8, 1S

4-С2 †(3 †трет †бутиГlдиме

Г

-цикпо гекси:I llpoil — 1 — ини:1) бутиддим ети:1с и:1и.Гон Г и би IIH кп окт-7-ипиден ) — бутиратя, 0,4 водного раствора Г и !рокси!1(1

0> 5 м! метанола перемеш>1в;(к нлтной темперл T óðå;1 тp (еlll!

Релк(сионную с есь по;!кис!lян> рлствором бисупьфятл: л>п(я экстрлгирун>т: типацетл1ом. Объец:!!Ген—

НЫЕ ЭКСтРаКтЬ> ПРОМЬД>ЛН>т РЛС СО:Н М К

C yIJIa 1 Ня>)1 С >т. т 1 фя ТОМ 11;!1.рИ >1, !IO C» =

Вычиспено. %; С 73,30; Н 8,95, Найдено, %: С 73„03;, Н 9,15„ с

° г В . Аня110Т и чно и с хо!1я и 1 дру1 1! х

> соединений формул (i), (1i);1 (: 1: >, по1-.учают с.lc>KHb:å эфиры.

Мети — (7.,) (3 с с 2с 1К 6S >, (1> (, l (3 --окси — — ГГИ!слогe.ê:H IHðñ>ï- - 111> 1,)—

3 — оксибицикво (4, 2 > 0)-окт-7-и! и;:еll бутират.

I!етил- (Z,! †(3 S,1 >, 2S, ЗК, 68)-4 — (2— (3 -окси-ÇI †.циклогексиппроп-1 -ини11)—

3-оксибицикпо (4,2,0)-окт-7-идиден (в бутират,MS m/z 378 (M + ь1Н, MH " 361).

Вычислено, %: С 73,30; H 8,95.

Найдено, %1 С 73,54; Н 8,82.

Метил-(Е) †(3 S,18,2S,3К,6Б)-4-52— (3 -окси-3 -циклогексичпроп- — »1!HJI)—

17 158827

3-оксибицикло (4,2,0)-окт-7-илидек — бутират.

Метил-(F)-(3 $,!S,2$,3К26$)-4- Е2(3 -окси-3 -циклопентилпроп-1-инил)— !

3-оксибици кла (4, 2, О) -окт-7-илиден gбутират.

Метил-(Z) †(3 S,1 S, 2S, 3R, 6S) -4- 2(3 -окси-3 -циклапентилпроп-1 -инил)— !

3-оксибицикло (4,2,0)-окт-7-илиден j- 10 бутират, Метил †(Z) †(3 S is 2$,3R,6$)-4- (2— ! / (3 -окси-3 -цикл огексил прап-1 -инил)3-оксибицикло (4, 2, 0)-окт-7--ил иден « бутират. MS m/z 378 (M + NH, МН+ 15

361).

Вычислено, 7: С 73,50; Н 8,95.

Найдека, 7.: С 73,47; Н 8,81.

Пример 4. Соединения, у которых Р— СП ОН.

А, Получение метил- (Z) — (3 S, 1S, 2$, 2

3R, 6S) -4-(2- (3 -трет-bye èë BHìåòèë Hëокси-3-циклогексилпрап-1-ипил)-3трет-бутилдиметилсилилоксибицикло (4,2,0)-окт-7-илиденj- утирата.

Смесь 0,52 г метил-(Z) — (3 S 1S 2S

3R,6$)-4- (2-(3 — окси-3 -циклагексилпроп-1 -инил) -3-оксибицикла (-i 2, 0)— окт-7-илиден 1-бутирата, О, 55 г трет— бутилдиметилсилилхларида, 0,18 г 30

4-диметиламиноп1 ридина, 2 мп тризтиламина, 10 мл дихлорметана перемешивают 24 ч при 23 С. После разбавления

20 мл дихлорметана смесь промыгают

10 мл воды, тремя порциями по 20 мл

1 н. НС1 и IO мл насышенного раствора бикарбоната натрия. После су!аки над сульфатом натрия отгоняют растваритель,получают 0,78 r целевого сое— динения.

5 18

Ме тил — (F ) /. - S,,1 S + 2$ а/ ЗК 2«, 6S «Г4- Р- (3 —; ðåò-бутилдиметилсилнлокси= !

3 -циклагексклпроп-1 -инил)-3-третбутилдиметилсилилокси-би цикла (4, 2,0)— окт-7-илиден1 -бутират.

Метил-(Z) †(3 S,1S,2S23R oS) †4 †(2(3 -трет-бутилдиметилсилилакси-3 циклапентилпроп-1 -икил) — 3-трет-бу1 тилдиметилсидилокси-бицикло (4 2 2, 0)— акт 7-илиден Д-бутират.

;1етил- (Z) — (3 S к, 1 S+, 2$, ÇR, 6$ )—

4-(2 — (3 — трет — бутилдиметилсилилокси3 !-циклапектнлпроп- — инил)-3-третбутилдимети.7си::it 7oêñèátIHèêëo (4, 2, 0)— окт — 7-илиден1 — бутират.

В. Па.".; .ение (Z) — (3 S, 1S, 2$, ÇR,6S)4-(2 — (3 — тре т — бути..i zèbtå тилс илил окси )—

3 -цti K. 2e I B."ic ti« IIpoi7 1 -инил ) -3-трет бути- .димети.7сили.7аксибицикла (4, 2 2 О)— акт †7 †ил 1 — бутакала и акалагичкых ему coe!III: ений.

K перемеюиваемай смеси 0,1 r литийалюминий гHiipH/!а F3 15 мл ди этилаBo го эфипа прибав IBi .т па каплям раствор

0,78 г метил-(3 ч $ ?S R 6$) — 4-(2— (!

3 — т ет-оутил-,имат!.. — силилакси) †3 — ци к-oгексилпрап — 1 — инин) — З--,peò-бутил-! дим от; 7 с и I e lc c и би пи кл о (4, 2, О) -о:< т-7tIлидек .2-бутир;2та -: 5 мд диэтила а "о эфир I . = -. "2 сна -.ь и пятя с абра HbtM хода.п/-,ь:-:иком г течение 2 .:, После охлаждения геакцианную смес ь обрабатывают,,oc:!едагателько прибавляя по каплям О, мл воды, О, 1 мл 15/2-наго гидраксида натрия и 0,3 мл воды, ОтфильтрîBыBàþт абразаBàв://ийся осадок, После выпаривания ф! чьтрата получают

0,7 г пелеваго сае:инения.

Подобным образом, на исходя из

Аналогично, но исходя из соатветствуюпих сложных эфиров ) полу;ают другие соединения .

Метил- {Z) — (3 S 1S 2S ÇR, 6S) -5- 2(3 -трет-бутилдиметилсилилакси-3 ! / циклогексилпроп-1 -инил)-3-трет-by-! тилдиметилсилилоксибицикла (4, 2, О)— окт-7-илиден1-пентаноат.

Метил- (Z) — (3$2, 1 $ +, 2$ +, 3R +2 6S ) -4(2- (3 -трет-.бутилдиметилсипилокси-3 — ци кло прап-1 -инил ) -3-трет-бутилдиме-! тилсилилоксибицикло (4, 2, О) -окт-7-илиден)-бутират.

Метил-(Е) †(3!S,1S,2S,3R,б$)-4-(2(3 -трет-бутилдиметилсилилокси-3-циклогексилпроп-1!-инил)-3-трет-бутилдиметигсилилоксибицикло (4,2,0)-окт7-илиден)-бутират. соединений, приготовленных по способу, аписан. .аму в А, получают другие соедикекия.

2 2 (Z) — (3 S 1S 2$3R 6S) 5-(2 — (3 —

-.ðåò-БутиЛдиме-и.7си7и.чакс i — 3 -циклогексилпро": 1 -инин)-3-трет-бутилдиметилсили. аксибицикло (4,2,0)-окт-7илидекj 1-пектанал. (Z) — {3 S !S 2S ЗН,6S)-4-Г2- (3/— тре--Бутилдиметилсилилокси- -циклопрап — 1 -инил) †3 †-бутилдиметилсилилоксибипикло (4,2,0)-акт-7-илиденJ-.

1-бутанол. (Е) †(3 S,1S 2S, R,6$)-4-(2-(3 —

55 трет-Бутилдиметилси.-.гилакси-З -цикло/ ге ксилпр оп-1 — икил) -3 — тре т-бутилдиметилсилолаксибицикло (4, 2, О)-окт7-илиден — 1 — бутанол.! с) 1588275 (Е) †(3 S,1S 2S 3R 6S) 4 2 (3 трет-Бутилдиметилсилилокси — 3 -цик:!огексилпроп-1 -инил) -3-трет-бути 1диметилсилилоксибицикло (4, 2, 0) -окт-7 с илиден) — 1-бута нол . (Z ) — (3 S >, 1 S+, 2 S, ?3 R ?, î S" ") — 4 — $2 2—

1,3 -трет — Бутилдиметилсилил окси- : !— цикла пентиг прон-1-инил) — 3-трет-6 утHJI— ди!(етилсилилоксибипикло<,4,2,0) — скт-7илиден J — 1-6утянол. (Z) — (3 S >(; 1Б, 2$,3Е",6R;L) -4 — (2—

1,3 1-трет-Т>утилдиметипси>!илокси — . >— циклопенти:!!ipnl! — 1 (-ипил) — 3 — трет- . yTH!1— диметилсилилоксибицикло (4 „2, 0) -окт—

7-илидеп (—" — бутанол.

С. (Толу>!ение (Z) — (3 S,1Б,2S >R, eS)—

4- (2 — (3 -окси- 3-цикл о гекс ип проп — 1 f— инил) — 3-окс ибицикло, <,4, Z, 0) — ov T- 7— илиде и )-1 — бутанола и соединений (pop-, Х! м 5л (Т) (....) и (L;I ),;;f;-. 1с f H <7(1, 1

К раствору 0,15 г (Z) — (3 S,1, >,2Б, 3R,6S) 4-ь2-(3 -трет-бутилд!!метипсилилокси-3 -циклогексилпроп-1 -ипил)—

3-трет-бутилдиметилс ил?!ло!(с1!бицикл(25 (4, 2, ()) — окт — 7 — илиден 7 -1 — бутл нов» в

3 мл тетра гидрофураня Г!риб! в>!яют 5 мл

1 М ряс тво эа тетрабутил;>ммо ийфт(; pif;If! з тетрагидрофуране„ После .2 ч при

23о С раствор разбавляют 20 мл вo,"LLI экстрагируют rlpnflyK T;Iff.:-. !!>!ов1,(м эфиром. Выпарив»и??ем рл("1 орителя и очисткоl. продукта с испоJ! l >овлнием акдаш †хромагогрлфии на с.иликлгел(. Нри элюирс>ванин зтилацетдтом 1. гексдном

3 (1: 1) получают 0.8 г целсвс>!.о соеди— кения.

MS m/z 350 (М -. (".Fl<) . Po(j.(7=: — 123, 3 (в хлороФорме), А?1алоги !но> исходя Н3 1;руг >х !(>о- 4<> ц >KToB приГотовле?!?!е Ko > ооых о li:са но в 3, получают Гоепипе>в«.! ((>ормул (I), (LI) и (I.IT), где R Ä â€” L i 0! . (Z) — (3 $, 1S,2S > ÇR, 65) -5- („2- < 3 — Окси-3 -циклогексил>1роп-1 -пнил)-:> — ок— ( сибицикло (4, 2, 0) -окт — 7 — 1!Пи,.>еп )-1— пентянол. (Z)- (3S, 1Б ; 25"., ÇR, 6! .:") — 4- Г:>(3 -Окси-- l — циклопр(зп — 1 — ини !) —:> — Bi(— сибипикло (4, 2, 0) -окт-7-и.I!if!åí j — !— бутднол, (2.) †(3 $,1Б,2S,ÇR,6S)-4 †(2 †(3 -Окси-циклогексилпр опил-1 -инил ) — 3 — oKñ! è— бицикло (4, 2,0) — окт-7-илиден j-1-бутянол. (Е) — (3 S,1Б>с,2Б,"К,6$ )-4-(2(3 -окси-3 -циклогексилпроп-1 — инин)—

3-оксибицикло (4, 2, 0) -окт — 7 — илиден )—

1-бутанол„

20 (?) — (3 S, 15, 25, З(с, 6$) -4 — 2- (3 — к—

> си — 3 — !LHKJ! ol!elf ги;1прс и — ! — инил ) — 1 —:(".ибицикло (4 2,,0) — окт — 7-илипен — —, »тлнол, (г")- (3 Б (1,(>"" 25 ЗК 65 ") — 4- 29 » (3 -окси — 3 — ци волен" илпроп — -и:-:и.1,—

3-окс обицикло,4, 2, О) — n? т — 7-51!11!Пс !.)—

1-6утанол.

ТТ р и м е р 5. I!OJy«e!IHe (?)— (> iÁ ., 1 Б, 2$, ЗК, -$) — - — 2- !, Зl — .. к(и—

ПИ? 11ОГ Е!ССИЛПР(> . ИНИ :. > (К(H OH llHК

JI(> (4, 2> 0)-окт- (-илидс l> 1-1 — буэ !1нлс>51 соединений фзрмул (Т ) „< I I) и, I "Т ), >le R — СТ!О.

f(5; HPpf «е,1>ивэе«,>й,,«е, H Р 2с ниро. 1инийхчо;>хром»та в > ж! ди::; > !етапл прибав.!яют рдс твор 0,2 г (Z)— (3 5, 1 S, 2S > ЗR, 65) — 4 — Г2 —, 3 — рет — 6>угилдиметилсили .!оксп — 3 i ->!HKJ!огекc! и— про i! — 1 — и ни:- ) — 3 — тре т — 6ути.! JfH«c ги:> (;i—

>1HJ>oy; Н6Н!>НК (4 2 О ) о кт 7 ?1(>и!!е!! .1

1 — бутдноля,, Ilo "ló÷å!! íîão со, .-!асио

«е > > 1>! > В 3 м 1 IHx>!орметдня !Т (4 ч и(>!! 23 С;!ек»lITHp>> 0 р»ГT!>op о, (lc ëJlK» и фильтруют через 10 (!>с!оги—

1?> 1» Г;Д-ИХ 1(>РМ.- Г »11(»! Р.= >. г P.;> К > 15

1! с ii тpH pvf0T до о(тi! т? (1, (о то j>?(и ":>»("— воряют в 3 ã(теэ р 1; и;!р(фурднл, Г; зтс— и у,э ".. Те>о (э у пГ>и о»в.(15!>0T > м.п 1 . ;. с l ворf! тетра бути. Iл»ммо1>ийфтор!., л i> рл?и срофурлне. (Тесле 16 ч и-> 23 г

» оэ раствор >л збл?>(!5!K>- 20 л; >о . „

If 3 Кс т р»Ги > тK>T п(>01?> к "> !!H 3 э ил о вь и эфиром, После вы(.лривания раство;>итс1! я и Ilocf!едую1цей фиаш xpoìä 1 (, I p» :,;: i!

>1я силикагсле с использованием 3-. JI— лцетата и гекслпа (30: 70) .-о-lóчлют

О, 1 г целевого продукта.

Ь. !Ni.a f;» . .1»о > исxo,:!! из,.,,>: . их соединений, приготовление которых опис»но в примере 3, по.гучяют сое,и-!

Г IIII?i формул (1) i (I I) ii (LII > > ..:

Т! — С (-(О.

1 (Е) — (3 Б 1S ?S ЗЕ 6S! — 5 — (2 — (3 -оксH > — HK!>ОГ(l. "и Iп,>oг! — 1 — -i!lц т) — 3 — " — ,"H6lfLIикло (4 > 2 > 0) — окт — > -IJHH, (!i 1>>! ЕП-ДНДЛ1 (Z) — (3 S". !",2S,ЗК .,65 1- - °вЂ” (3 -Окси-3 — циклопроп- 1 -инил > — 3-! >K—

- сибицикло (4, 2, О)-окт-7-илиден ) - j бутаналь, (Е) †(3 $,15 ?Б,ЗК,6$)-4-(".2 †(3 -Окси-3 -циклогексилпроп-1 -инил) — 3-оК

f сибицикло (4, 2, О)-окт-7-илиден.(-, -бутаналь. (Е) — (3 Б >,1$*, 25, ЗЕ+>6$ () — 4- > 2—

„( (3 0КсН 3 l KJIQI "-ксил llpo! — ii :!l! J! ) 21 15

3-оксибицикло (4,2,0)-окт-7-илиден 11-бутаналь. (Z)-(3 S, 1S,2S, 3R,6S)-4-(2- (3 -Окси-3 -циклопентилпроп-1 -инил)-3-ок/ сибицикло (4,2,0)-кот-7-илиден g-1бутаналь. (2)-(3 S»,1Б,2Б+,ÇR «6Б«)-4-(2(3 -Окси-3 -циклопентилпроп-1/ -инил)—

3-оксибицикло (4, 2, 0) -окт-7-илиден J1-бутаналь.

Пример .6. Получение и-бензамидофенил-Z-(3 S,1S,2S,ÇR,6S) 4- 2(3 /-окси-3/-циклогексилпроп-1 -инил)3-оксибицикло (4,2,0)-окт-7-илиден1бутирата и соединений формул (1), (II) и (I II), где R — СО .

А, Раствор (2)- (3 S, 1S, 2S, ÇR, 6$ )—

4- Р- (3 — окси-3 /-циклогексилпроп-1 инил) -3-оксибицикло (4, 2, О) -окт-7илиден /-бутановой кислоты (35 мг, 0,101 ммоль) в 2,7 мл ацетона обрабатывают 28, 1 мкл (0,202 ммоль) триэтиламина. Раствор охлаждают до -5 С о в атмосфере азота и прибавляют

27,3 мкл (0,202 ммоль) — изобутилхлоркарбоната. После 5 мин при -5 С прибавляют раствор 109,2 мг (0,51 ммоль) и-бензамидофенола в

1,1 мл сухого пиридина. После 3 ч при комнатной температуре отгоняют в вакууме растворитель. Остаток экстрагируют дихлорметаном и отфильтровывают твердый избыток н-бензамидофенола. После отгонки растворителя остаток очищают хроматографией на колонке с использованием 307. ацетона в гексане для получения 12 мг целевого соединения.

Масс-спектр: m/z = 541 (М /).

Вычислено, Ж: С 75,39; Н 7,26; N 2,59.

Сз+Н ggosN.

Найдено, Х: С 75 28; Н 7 23;

N 2,48.

Т.пл. 154 — 155 С.

$g) = 86,9 (CHCl ).

В. Аналогично, исходя из соответствующих соединений формул (I), (II) и (III), где R, — СО Н, и заменив п-бензамидофенол другими подходящими замещенными фенолами, получают типичные соединения, где R / — СО.R. и-Ацетилфенил-(Z) †(3/S,1Б,2Б,3R, 6S)-5-/.2-(3 -окси-3 -циклогексилпроп1/-инил)-3-оксибицикло (4,2,0)-окт7-илиденg-пентаноат. п-Ацетиламинофенил-(Z) †(3 S,1S,2S, 3R,6Б)-4-(2-(З -окси-3, -циклогексил88275 22 проп-1 -инил) -3-оксибицикло (4, 2,0)о кт-7-илиден 1-бутират.

Вычислено, X: С 72, 62; Н 7, 78;

N 2,92.

Найдено, Е: С 72,25; Н 7,86;

N 2,56. и-Еензоилфенил-(Z) †(3S+,1Б«,2$ ", ЗЕ»,6Б ")-4-(2-(3 -окси-3 -циклопроп/

1 -инил)-3-оксибицикло (4,2,0)-окт7-илиде н -бутират .

n-N, N -Диметилуреидофенил- (E)— (3 S 1S 2Б; ЗЕ,6S)-4-(2-(3 -окси-3 циклогексилпроп — 1 -инил) -3-оксибицик15 ло (4,2,0)-окт-7-илиден)-бутират, п — Бе нзамидофенил- (Е) — (3/ S +, 1Б, 2Б»,ЗR «,6S+)-4-f 2-(3 -окси-3 -цикло/ гексилпроп-1 — инил)-3-оксибицикло (4,2, О)-окт-7-илиден1-б; тират.

20 и-Бензоилфенил-(Z) — (3 S,1S,2Á,3К, 6S) -4- 2- (3 -окси-3 -циклопен тил про п

1-инил)-3-оксибицикло (4,2,0)-окт-7илиден j-бутират. п-Метилуреидофенил-(Z) — (3 S +, 1S //, 25 2Б+, ЗК+,6Б «) — 4-12 — (3 -окси-3 -цикло/ гептилпроп-1 — инил)-3-оксибицикло (4, 2, О) -окт-7-илиден )-". утират.

Пример 7. Получение (Z)— (3 S iS 2S ЗК,6S)-4-1" 2-(З -окси-3 циклогексилпроп-1 -инил)-3-оксибицикло (4,2,0)-окт — 7 — илиден 1 — бутирата натрия.

Растворяют 58,3 мг 2-этилгексаноата натрия в 0,2 мл смеси диэтилового

35 эфира и тетра гидрофурана (9: 1) . Добавляют по каплям дополнительное количество тетрагидрофурана до тех пор, пока не получат прозрачный раствор.

Растворяют 70 мг (Z) †(3/ S,1$,2S,3R, 40

6S) -4- 2- (3 -окаи-3 -циклогексилпроп1 -инил)-3-оксибицикло (4,2,0)-окси7-илиден)-бутановой кислоты в 5 мл ацетона и смешивают с раствором 2этилгексаноата натрия, Смесь пе45 ремешивают 30 мин и затем выпаривают досуха. Прибавляют 6 мл смеси диэтилового эфира и тетрагидрофурана (9:1) к сухой массе и кипятят смесь с обратным холодильником в течение 30 мин. Отфильтровывают твердый продукт, промывают 2 мл смеси

9:1 диэтилового эфира и тетрагидрофурана и сушат в вакууме, получают

56,0 мг целевого продукта.

Пример S. Получение (Z)-(3 S, 1Б,2Б,ÇR,6Б)-4-(2-(З -окси-3 -циклогексилпроп-1-инил)-3-оксибицикло (4,2,0)-окт-7-илиден 1-бутирата натрия.

23 158827 Растворяют 80 мг (Z) — (3 Б,1$,2Б, ЗК,6$);4-(2-(3 -окси-3 -циклогексилпуоп-1 -инил)-3-оксибицикло (4,2,0)" окт-7--илиден -бутановой кислоты в

1 мл метанола и прибавляют к этому р, створу раствор 18,5 мг бикарбоната н трия, растворенного в 1 мл воды.

С есь перемешивают при комнатной темп ратуре в течение. 1 ч, подвергают а еотропной сушке с двукратным колич ством бензола и сушат в высоком в кууме в течение 3 ч. Перекристаллиз вывают твердый материал из смеси м танола и диэтилового эфира и сушат в вакууме при комнатной температуре.

П лучают 75 мг целевого продукта. (е/ 1= 112,40. Т.пл. 73. — 83 С.

Аналогично получают (Z) — (3 S,.1 $, 2$ 3R 6Б) -4- Е2- (3 -окси-3 -цикло гек- 20

°,I / ! Р 1 с илпроп-1 -инил)-3-оксибицикло (4, 2, С )-окт-7-илиден)-бутират калия. (d )D= 110,З (МеОН). Т.пл. 73

EI3 с.

Пример 9. Получение (Е)- 25 (3 S,1Б,2S ЗК,6S)-4-(2-(3 -Окси-3

Циклог ексилпроп-1 -инил)-3-оксибицикло (4,2,0)-окт-7-илиден )-бутирата

1 ал ьция .

Смешивают 96 мг (Z)-(3 S,1S,2S, 30

1, : К,6$) — 4-(2 — (3 -окси-3 -циклогексил1

1т роп-1 -инил)-3-оксибицикло (4,2,0)— акт-7 — илиден)-бутановой кислоты и

,01 мг оксица кальция в 1,5 мл воды

1,2 мл тетрагидрофурана. Смесь на ревают 30 мин при 50 С и фильтруют.

Остаток растворяют в 1,2 мл тетрагид1 офурана и затем прибавляют 15 мл

:эфира. Осадок перемешивают при комнатной температуре, а затем фильтруЮт. Твердый продукт промывают безводным эфиром и сушат в высоком вакууме при комнатной температуре всю ночь.

Получают 66 мг целевого соединения. (Ы) 2= 114, О С. т. пл. 138-143 С.

Аналогично получают (Z) — (3 S 1$, 2$,3R,6$)-4- Р2-(3 -окси-3 -циклогексилпроп-1 -инил)-3-оксибицикло(4, 2, О) -окт-7-илиден 1-бутират магния.

122 2 .(МеОН) . Т.пл, 131-135 С.

Пример 10, Получение этилендиаминовой соли (Z) †(З S,1S,2S,ÇR, 6$)-4- 2-(3 -окси-3 -циклогексилпроп1 -инил)-3-оксибицикло (4,2,0)-окт-7илиденJ-бутановой кислоты.

Растворяют 95,3 мг (Z) †(3 S,1S,2S, ЗК,6S)-4-Р2-(3 -окси-3 -циклогексилпроп-1 -инил)-3-оксибицикло (4,2,0)— !

24

5 окт-7-илиден -бутановой кислоты в

5 мл эфира и к этому раствору прибавляют 7,5 мг этилендиамина, растворенного в 4 мл эфира. Сразу образуется

I осадок. Осадок отфильтровывают, промывают эфиром, сушат в высоком вакууме при комнатной температуре всю ночь. Получают 60 мг целевого продукта.

IIo этой же методике получают дициклогексиламиновую соль (Z)-(3 S,1S, 2S,3К,6S)-4-Г2-(З -окси-3 -циклогексилпроп-1 -инил)-3-оксибицикло (4,2, О)-окт-7-илиден -бутановой кислоты.

Пример 11. Получение трометамановой соли (Z)-(3 S,1Б,2S,ЗК,6 )4- 2-(3 -окси-3 -циклогексилпроп-1 инил)-3-оксибицикло (4,2,0)-окт-7илиденf-бутановой кислоты.

Растворяют 75 мг (Z) †(3 S,1Б,2Б, 3R,6S)-4-(2-(З -окси-3 †циклогексилпроп-1 -инил)-3-оксибицикло (4,2,0) — " окт-7-илиден 1-бутановой кислоты в мл метанола и прибавляют 26,7 мл трометамина. Реакционную смесь нагре-вают при 50 С в течение 10 мин, охлаждают до комнатной температуры и прибавляют по каплям этилацетат до тех пор, пока прозрачный раствор не станет мутным. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч и фильтруют, промывают этилацетатом и сушат в высоком вакууме при комнатной температуре всю ночь.

Получают 90 мг целевого продукта, т.пл. 48-51 С. (о(3 д= -83,8 (Ne0H). МБ m/z 364 (М+ NH ), Вычислено, 7: С 61,83; Н 8 93;

N 2,88.

Найдено, 7: С 62,12; Н 8,90;

N 2,93.

Аналогично получают диэтиловую соль (Z)- (3$, 1Б, 2Б, 3R, 6S)-4- 2-(3 — окси-3 -циклогексилпроп-1 -инил)-3оксибицикло (4,2,0)-окт-7-илиден бутановой кислоты.

Пример 12. Получение N ìåтил-1-глюкаминовой соли (Z) †(3 $,1S

2S,3R,6S)-4-(2-(3 -циклогексиппроп-1— инил)-3-оксибицикло (4,2,0)-окт-7илиден1-бутановой кислоты.

Растворяют 70 мг (Z)-(3 S 1S 2S

ЗК,6$)-4-Р-(3 -окси-3 -циклогексилпроп-1 -инил)-3-оксибицикло (4,2,0)— ( окт-7-илиден.)-бутановой кислоты в

2 мл метанола и прибавляют к этому раствору 38,7 мг N-метил-D-глюкамина.

1588275

Реакционную смесь перемешивают 30 мин при комнатной температуре. К "-тому гомогенному раствору прибавляют 10 мл этилацетата. Смесь перемешивают при комнатной температуре 2 ч. Образовавшиеся кристаллы отфильтровывают, промывают эфиром и сушат в высоком вакууме при комнатной температуре всю ночь. Получают 90 мг целевого соединения, т,пл. 52 - 55 С. (!((1 = 62,8

MS m/z 364 (M + NH ) °

Вычислено, Ж: С 62,09; Н 8,75;

N 2,59.

Найдено, ь. С 60 34; Н 9,15;.

N 2,47., Пример 13. Смесь 448 мг IZ)(3 S,1S,2S,3R,6S)-4-Е2-(3(-окси-3 — . циклогексилпроп-1 -инил)-3-оксибицикло (4,2,0)-окт-7-илиден -бутановой кислоты триэтиламиновой соли в 7 мл воды и 6 мл тетрагидрофурана обрабатывают 28 мг оксида кальция и смесь нагревают 1 ч при 50 С. Затем упаривают тетрагидрофуран при пониженном давлении и удаляют воду в вакууме.

Получают (Z) †(3 S, 1S,2S,ÇR,6S)-4- 2— (3 -окси-3 -циклогексилпроп-1 -ипил)—

3-оксибицикло (4,2,0)-окт-7-илиден 1бутират кальция, который затем очищают, как описано в примере S.

Пример 14, Раствор метил(Z)-(З S,1$,2Б,3R,6$)-4-(2-(3 -окси3 -циклогексилпроп-1 -инил)-3-оксиби(I цикло (4,2,0)-окт-7-илиден -бутирата (200 мг) в 5 мл изопропанола, содержащего каталитическое количество изопропоксида натрия (10 мг), кипятят с обратным холодильником в течение

3 ч, после этого отгоняют из колбы примерно 2 мл растворителя. Полученный в результате раствор выпаривают досуха, обрабатывают 5 мл фосфатного буфера с рН 7, образовавшийся изопропиловый сложный эфир экстрагируют этилацетатом. После очистки с помощью фла роматографии на силикагеле при элюировании 40Х этилацетата и гексаном получают чистый сложный эфир.

Пример 15. Смесь 448 мг (Z)(3 S, 1$,2$,3К, 6S)-4- Р-(3(-окси-3 циклогексилпроп-1 -инил)-3-оксибицикло (4,2,0)-окт-7-илиден1-бутановой кислоты, 152 мг диазабициклоундекана и 156 мг иодэтана в 5 мл сухого бензола кипятят с обратным холодильником в течение 6 ч. Затем отгоняют растворитель при пониженном давлении и обрабатывают остаток водным раствором!

3 -циклогексилпроп-1 -инил) -3-оксибицикло (4, 2, О) -ок т-7-илиден 1бутират лития.

Пример 17. Распределяют меж25 ду 100 мл дихлорметана и 100 мл 5Хной водной уксусной кислоты 1,52 r (Z)- (3 S 1S 2$, ЗР., 6S)-4-(3 -окси-3— циклогексилпроп-1 -ипил)-3-оксибицикло-(4,2,0)-окт-7-илиден -бутирата

30 кальция и хорошо встряхивают. Отделяют водный слой и экстрагируют дополнительными 100 мл дихлорметана. Объединенные экстракты сушат над безводным сульфатом натрия и выпаривают до суха. Получают 1,38 г (Z) †(ÇS,1S,2S, 3R,6$)-4 — (2-(3 -окси-3 -циклогексил.проп-1 -инил)-3-оксибицикло (4,2,0)окт-7-илиден (-бутановой кислоты.

Пример 18. Ингибирование ar40 регаций тромбоцитов.

Собирают человеческую венозную кровь у непринимавших лекарств здоровых добровольцев в емкости по 15 мл (vacutainess) и антикоагулируют

45 О 5 мл 11,47-ного цитрата натрия

Кровь центрифугируют при комнатной температуре в течение 15 мин при

150 g в центрифуге Сорволл GLC-28 и

5

20 бикарбоната натрия, экстрагируют этилаце татом. Объединенные ".кстракты хорошо промывают водой, сушат над сульфатом магния и выпаривают, Получают этил-(Z) †(3 S,1S,2$,3К,6$)-4-(2(3 -окси-3 -циклогексилпроп-1 -инил)3-оксибицикло (4,2,0)-окт-7-илиден)бутират.

Пример 16. К смеси 0,2 мл

0,5 н. водного гидроксида лития в

0,5 мл метанола прибавляют 35 мг этил (Z) †(3 S, 1Б, 2$, ÇR, 6Б)-4-(2-(3 -окси3 -цикпогексилпроп-1 -инил)-3-оксибицикло-(4,2,0)-окт-7-илиден Р-бутирата и смесь перемешивают в атмосфере азота в течение 24 ч. Затем отгоняют растворитель в вакууме, а остаток обрабатывают эфиром. Получают (Z)-(З S,1S,2S,3R,6S) 4-j2-(3(-оксиотсасывают надосадочную обогащенную тромбоцитами плазму (PRP). Обедненную тромбоцитами плазму (РКР) получают при центрифугировании крови,из которой удалена PRP,ïðè 12 800 g в течение

3 мин в центрифуге Эппендорфа при комнатной температуре. Агрегацию тромбоцитов проводят по методике Борна в агрегатометрах Пэйтона. Агрегацию тромбоцитов вызывают добавлением

2-5 нмоль ADP в 1 мл PRP, содержащей

27 15882

1 О мкл различных концентраций испыт уемых соединений или носителей, инн убированной в кювете агрегатометра г1ри 37 С в течение 5 мин при скорос1 и перемешивания 500 об/мин. Затем

5 р ля каждого испытуемого соединения троят кривую процент ингибирования онцентрации на полулогарифмической бу1чаге, и концентрацию, соответствуюую 507 ингибирования, выражают как

K5о для этого соединения Все испыуемые соединения (1-2 мг) готовят в иде 0,01 М растворов в 107-ном этаоле и 59 мМ бикарбоната натрия.

Последующие разбавления делают во ой.

В табл. 1 систематизированы результ аты испытании.

Пример. 19. Антигипертензив ая активность. !

Антигипертензивные эффекты простаг андиноподобных соединений оценивают

isa самопроизвольно гипертензивных 25 крысах (SHR/ NCIBR) . Под эфирной анес1 езией имплантируют феморальные артериальные и венозные канюли и крыс осI гавляют в лежачем положении. После выхода из анестезии вводят лидокаин. ровялое давление определяют с помо1цью феморальной артериальной канюли регистрируют на полиграфе Бексан 611. Каждое соединение изучают на руппе из четырех крыс. В начале изучения вводят носитель и с интервалом

30 мин после этого вводят внутривенно соединения при увеличении дозы

1, 3, 10, 30 и 100 мкг/кг, фоновое

:среднее артериальное кровяное давле;ние представляет собой кровяное давление непосредственно перед первой дозой соединения. ЕР вычисляют по

20 линейной регрессии процента снижения среднего кровяного давления после каждой дозы соединения. Длительность активности определяют на основе восстановления до 90Х от контрольного кровяного давления после дозы

100 мкг/кг внутривенно.

Данные приведены в табл. 2.

Пример 20. Раствор 80 мг (Z)-(3 S,1S,2S,3R,6S)-4-(2-(3 -третбутилдиметилсилокси-3 -циклогексилпрог.-1 -инил)-3-трет-бутилдиметилси—

l лилоксибицикло (4,2,0)-окт-7-илиден)масляной кислоты в 3 мл растворителя, представляющего собой смесь тетрагид75 28

Рофурана, уксусной кислоты и воды (3: 1: 1), перемешивают при 55 С в течение 16 ч. Реакционную смесь вливают в воду и экстрагируют этилацетатом.

Экстракты промывают рассолом и сушат над сульфатом натрия. После выпаривания растворителя остаток очищают хроматографией на силикагеле. Элюируют смесью дихлорметана, метанола и уксусной кислоты (94,5:5,3:0,2). Получ ают 29 мг (Z) — (3i S, 1 $, 2$, 3R, 6S) —,4P 2- (3 -окси-3 -циклогексилпроп-1 — инил) -3-оксибициклопроп-1 -инил) -3оксибицикло (4,2,0)-окт-7-илиден1масляной кислоты.

Пример 21. Антигипертензив ную активность простангландиноподобных соединений оценивают на самцах

| и самках дворовых кошек, которым под пентаборбитальной анестезией вставляют артериальные и венозные канюли и делают торактомию для размещения устройства Уолтона-Броди на правом желудочке миокарда. После хирургической операции животных обследуют в сердечно-сосудистом и автономном тесте, который включает введение различных

autocoids до и после внутривенного введения каждой из нескольких уровней доз испытуемого соединения. Регистрируют среднее кровяное давление, иммокардическую силу и скорость сердца, происходящую от кровяного давления. Испытуемое соединение вводят внутривенно в количестве 1, 3, 10 и

30 мкг/кг, autocoids вызовы не вводят после дозы 30 мкг/Kl Фоновое среднее кровяное давление представляет собой кровяное давление непосредственно перед каждым введением испытуемого соединения. Определяли EDao из линейной регрессии процента снижения среднего кровяного давления у нескольких кошек после каждой дозы соединения.

Результаты приведены в табл . 3.

Пример 22. Токсичность.

Четырем бабуинам, весящим оксло

9 — 14 кг, дают 1 мг/кг испытуемого соединения (Z) †(3S,1$,2$,3R+,6$)-42-(3 -окси-3 -циклогексилпроп-1

f инил)-3-оксибицикло (4,2,0)-окт-7илиден)-бутановой кислоты в растворе за один раз орально. Не наблюдают никаких токсических эффектов.

Другие соединения формулы (I) также не оказывают токсического действия.

29 1588275

Составы композиции даны в табл. 4.

Приготовление. Гомогенизируют указанные выше ингредиенты н тщательно смешивают, затем порошкообразную

5 смесь прессуют в таблетки по 256 мг, каждая из которых содержит 52,6 мг активного ингредиента.

Таким образом предлагаемый способ позволяет получить соединения обладающие более высокой ингибирующей активностью агрегации тромбоцитов по сравнению с известными аналогами и проявляющие также антигипертензивную активность. или их фармацевтически приемлемых нетоксичных солей, о т л и ч а ю щ и йс я тем, что удаляют защитную группу — триалкилсилиловую группу в соелинениях общих формул IV, Ч, VI:

Способ получения (4,2,0)-бицикло- X

H (СН2)ф

О Ф Уора

К2 (v) (Vi) (CH2)F1

R3 он Y-on

S

"де Pt — триалкилсилиловая группа, Нр н Н з имеют указанные значения, обработкой тетрабутиламмонийфторидом

40 в оРганическом растворителе при О о ием сое (I)-(III) и при необходимости соединения формул (I)-(III), где Е группа СООН, превращают в соответст45 вующее производное где R — группа

COOR, где R имеет указанные значения, или превращают кислоту формул (I)(III) в фармацевтически приемлемую соль, или:превращают фармацевтически приемлемую нетоксичную соль соединений формул (I)-(III) в ее соответствующую кислоту, или превращают фармацевтически приемлемую нетоксичную

55 соль соединений формул (I)-(III) в другую фармацевтически приемлемую нетоксичную соль.

R2 где и

1

R

2.

R—

Формула. изобретения октановых производных общих формул

I II III

2-3; группа COOR или СОРН; водород, метил; радикал СН(СН )„, где тп=4-5; низший алкил или группа

О Х, где Х. — группа

-NHCCH 3 или -ИНС-С Н Р

11 I

О О

R<(CV2) „H (1Ч)

R3

ОФ 1 ор

32

1588275

Та блица 1

ИКу, мкМ

Соединение

0,02-0,08

ПГЕ1 — известное соединение (Z) †(3 S,1R,2R,3$,6R)-4-t2-(3 -Окси3 -циклогексилпроп-1 -инил)-3-оксибицикло (4,2,0)-окт-7-илиден)-бутановая кислота (Z)-(3 $,1S,2S,ÇR oS)-4- 2-(3 -Окси-3 циклогексилпроп-1 -инил)-3-оксибицик0,0034 ло (4,2,0)-окт-7-илиден -бутановая кислота

0,004

4-Ацетиламинофенил-(Z)-(3 Я 1$ 2$

3R 6S) 4- $2-(3 -окси-3 -циклогексилпроп-1 -инил)-3- оксибицикло (4,2,0) окт-7-илиден1-бутират

0,0042

Трометаминовая соль (Z) †(З S 1.S 2$, 3R,6Я)-4- 2-(З -окси-3 -циклогексилпроп-1 -инил)-3-оксибицикло (4,2,0)окт-7-илиден 1-бутановой кислоты

0,011

N-Метил-D-глюкаминовая соль (Z) †(3 S, 1S, 2S,3R, 6$)-4 — (2-(3 -окси-3 -циклогексилпроп — 1 -инил)-3-оксибицикло (4,2,0)— окт-7-илиден -бутановой кислоты

0,012

0,014

0,011

Этиленаминовая соль (Z) (3 S,1S,2S,ÇR, 6S)-4-(2-(З -окси-3 -циклогексилпроп1i -инил)-3-оксибицикло (4,2,0)-окт-7илиден 3-бутановой кислоты

О, 0084 (Z)- (3 S, 1 $, ZS «, ЗЕ, 6S «) -4-(2- (3 —

Окси-3 -циклогексилпроп-1 -инил) -3-оксибицикло (4,2,0)-окт-7-илиден )-бутановая кислота

0,012 (Z)-(З S 1S 2$,3R,6S)-5-L2-(3 -Окси3 -цикло гексилпроп-1 -инил) -3-оксибицикло (4,2,0)-окт-7-илиден)-пентановая кислота

0,01.(Z) †(3 S,1S,2S,ÇR„6S)-4- 2-(3 -Окси3 -циклогексилпроп-1 -инил)-3-оксиби-! I цикло- (4,2,0)-окт-7-илиден 3-бутират кальция

0,015 (Z) — (3 S «, 1Е +, 2R+,, ÇS, 6Р+) -4- 2- (3 —

Окси-3 -циклогексилпроп-1-инил) -3-ок(Дициклогексиламиновая соль (Z) (3 $,1S,, 2S,3R,6S) — 4- 2-(3 -окси-3 -циклогексилпроп-1 — инил)-3 — оксибицикло (4,2,0)окт-7-илиден)-бутановой кислоты

Диэтаноламиновая соль (Z)-(3 S 1S 2$, 3R,6S)-4-(2-(3 -окси-3 -циклогексилпроп1 -инил)-3-оксибицикло (4,2,0)-окт-7илиден )-бутановой кислоты

33

34

Продолжение табл. 1 сибицикло (4,2,0)-окт-7-илиден бутановая кислота

1 (Z) - (3 S, 1Ê, 2К,ÇS, 6К) -5-C 2- (3 -Окси3 -циклогексилпроп-1-инил) -3-оксибиf никло (4,2,0)-окт-7-илиден 1-пентановая кислота (Z)-(3 S ",1$+,2$,3К ;6$+)-5-Г2-(3 -Окси-3 -циклог ексилпроп-1 -инил) — 3-оксибицикло (4,2,0) -окт-7-илиден 3-пентано-вая кислота (Z) (3 S +, 1К, 2R, 3$,6R+) 5-1 2-(3 -Окси-3 -циклогексилпроп-1-инил) -3-оксибиI цикло (4,2,0)-окт-7-илиден 1-пентановая кислота (g) †(3 S,1S,2S,3R,6S)-4-(2-(З -Окси3 -циклогексилпроп-1 †.инил)-. 3-оксибицикло (4,2,0)-окт-7-илиден1-бутановая кислота

Метил-(Z)-3 S ",1R+,2$+,3$,6R*)-4- 2(3 -окси- 3 -циклоге иппроп-1 -инил)— ("+

3-оксибицикло (4,2,0) -окт — 7-илицен 1бутират (Е)- (3 $, 1 S+,2$, ЗК,6$+) -4-C 2- (3 —

Окси-3 -циклогексилпроп-1 -инил)-3-оксибицикло (4,2,0)-окт-7-илиденj-бута— новая кислота (Е)-(3 S, 1S,2S,ЗК,6S)-5-Г2-(З-Окси3 -циклогексилпроп-1 -инил)-3-оксибицикло (4, 2, О)-окт-7-илиден 1-пента новая кислота

Метил-(Z) — (3 S +, 1S «,2$, ЗК +,6$ ") — 4 2- (3 -Циклогексилпроп-1 -инил) -3-ок/ сибицикло (4,2,0)-окт-7-илиден -бу. тират (Z) — (З S,1$,2S,ÇÊ,6S)-4-(2-(3 -Оксиокт-4-инил) -3-оксибицикло (4, 2, 0)— акт-7 — владлен Д-бутановая кислота (Е).— (3 S, 1$,2S,ЗК,6$)-5-(2-(3 -Окси3 -циклогексилпроп-1 -инил ) -3-окси( бицикло (4,2,0)-окт-7-илиден -пентановая кислота

Метил-(Z) †(3 S,IS,2$,3R,6$)-4- 2-(3 —

Окси-3 -циклогексилпроп-1 -инил)-3оксибицикло (4,2,0)-окт-7;илиден jбутират (Z) †(3 $,1R,2R,ÇS,6R)-4- 2-(3 -Оксиокт-1 -инил)-3-оксибицикло (4,2,0)окт-7-илиден -Гутановая кислота

0,014

0,017

0,022

0,027

0,045

0,115

0,1

0,17

0 35

0,25

0,19

0,35

0,45

Зб

1588275

Продолжение табл. 1

1 2 (Z)-(З S,1F+,2R,3S ",бй")-4- 2-(3 —

Окси-3 -циклогексилбут-1 -инил)-3оксибицикло (4,2,0)-окт-7-илиден -бутановая кислота (Е) †(3 8,1S,2S,ЗР.,6S)-4- 2-(3 -Оксиокт-1 -инил)-3-оксибицикло (4,2,0)окт-7-илиден 1-бутановая кислота

0,32

0.,85

4-Бензамидофенил- (Е)- (3 S, 1S,2S, 3R,6S)-4-(2-(3 -окси-3 -циклогексилпроп-1 -инил)-3-с>ксибицикло (4,2,0) .— окт-7-илиден j-бутират (Z)- (3 S, 1S,2S,3R,6S)-4-12- (3 -Окси3 -циклогексилпроп-1 -инил)-3-оксибиf цикло (4,2,0)-окт-7-илиден j-бутират натрия (Z)-(3 S,1S,2S,3К,6S)-4-(2-(З -окси3 -циклогексилпроп-1 -инил)-3-оксиби/ ( цикло (4, 2,0) -окт-7-илиден)- бутират. калия

0,022

0,0042

0,0066 (Z) (3 S,1S,2S,3),6S) — 4-(2-(3 -окси3 -циклогексилпроп-1 -инил)-3-оксибицикло (4,2,0)-окт-7-илиден)-бутират магния

I (Z) — (3 S, 1 S, 2S, 3R +, 6S) -4-(2- (3 -Окси3 -эндобицикло (3 1 О)-гекс-6-илбут1

У Э

1 — инил 1-3-оксибицикло (4, 2, 0) -окт-7илиден j-бутановая кислота (Z ) - (3 S «, 1 S «, 2 S «, 3 R +, 6 S +) -4- 12- (3—

-Окси-3 -циклопентилпроп-11 -инил)-3-оксибицикло (4,2,0)-окт-7-илиден J-бутановая кислота

0,016

0,1

0,62 (Е)-(3 S «,1S+,2$,3R+,6S )-4-(2-(3 -Окси-3 -циклопентилпроп — 1 -инил)-3-оксиI бицикло (4, 2, 0) -окт-7-илиден -бутановая кислота

0,14

Таблица 2

ЕР.>о, мкг/кг

Соединение (Z) †(3 S 1S 2S,3R,6S)-4- 2-(3 -Окси3 -циклогексилпроп-1/ -инил)-3-оксиби> цикло (4,2,0)-окт-7.-илиден -бутановая

| кислота

16 (Z) — (3 S+,1S»,28«,ÇR +,65«)-4-(2-(3 -Ок.си-3> -циклогексилпроп-1 -инил)-3-окси1588275 38 — !!родолженпе табл. 2

37 бицикло (4,2,0) -окт-7-илиден 7-бутановая кислота

45 (Z)- (3 $, 1S,2$,3R,6$)-5-12- (3 -Окси3 -циклогексилпроп-1 -инил) — 3-оксибицикло (4,2,0)-окт-7-илиден -пентановая кислота

19 (Z) — (3 $ «,1Р«,2К«,ÇS +,6R+)-4- 2-(3 -Окси-3 -циклогексилпроп-1 -инил)-3-оксибицикло (4, 2,0) -окт-7-илиден )-бутановая кислота

55 (Z) (3 S + 1S ",2$ ",3R +,6$ )-5-(2- (3 -Окси-.3 -циклогексилпроп — 1 -инил)-3-оксибиI цикло (4,2,0)-окт-7-илиден )-пентановая кислота

68 (Z) — (3 S, 1S,2$,3R,6S) — 4-(2- (3 i -Оксиокт1 -инил) - 3-оксибицикло (4,2,0) -окт-7илиден -бутановая кислота (Z)-(3 S,1Ê,2К,3S., 6К)-4- 2-(3 -оксиокт1 -ини".)-3-оксибицикло (4,2,0)-окт-7илиден J-бутановая кислота

100

Та бли ца 3

Ец ., мкг/кг

Соединение (Z) †(3 S,1R,2R,3S,6R)- -E2-(З-ОксиЗ вЂ” циклогексил-1 — инил)-3-оксибицикло (4,2,0)-окт-7-илиден j-ÃóòàíoBàÿ кислота

1 / (Z)-(З $,1S 2$,3Ê,6$)-4-(2-(3 -Окси3 -циклогексил проп-1 -инил ) -3-оксибицикло-1 -инил)-3-оксибицикло (4,2,0)— окт-7-илиден (-Сутановая кислота (Z)- (3 $, 1 S, 2S, ЗК, 6S) -3- (2- (3 -Окси-

3 -циклогексилпроп-1 -инил)-5-оксибицикло (4,2,0) — окт-7-илиден 1-пентановая кислота

Метил-(Z) — (3 S,1$«,2$ «,ЗК ";6$«)-4 — (2(3 -Окси-3 -циклогексилпроп-1 -инил) -3оксибицикло (4,2,0) -окт-7 — илия ен)-бутановая кислота

158827

Таблица 4

Количество, мг

Соединение

Составитель Н. Куликова Редактор Н. Гунько Техред Л. Олийнь к Корректор С.Шекмар

Заказ 2429 Тираж 341 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент", r.Óæãîðoä, ул. Гагарина,101 (Е)-(3 S 1$,2S 3R,6$)-4- 2- (3 —

Окси-3-цикл о г е к сил пропп -инил)3-оксибицикло (4, 2,0)-окт-7-илиден1-бутират кальция

Высушенная распылением лактоза

Стеарат магния

52,6

200

Количество, г/1000 таблеток

52,6

200