Способ получения производных хиназолина или их солей

 

Изобретение касается производных хиназолина, в частности соединений общей ф-лы @ , где R 1 - в положении 7 или 8 - H, галоген, низшая алкоксигруппа и CF 3

R 2 - в положении 5 или 6 - H, галоген, низшая алкоксигруппа

R 3-нафтил(низший)алкил, фенил(низший)алкил,моноили дизамещенный галогеном, низшей алкоксигруппой или CF 3

K-Z-C(O)-OH

A= сера или кислород

Y-Σ(О), Σ(S), сульфонил

Z-низший алкилен, обладающих ингибирующей активностью по отношению к альдоз-редуктазе, и может быть использовано в медицине. Цель изобретения - создание новых веществ с активностью, не характерной для данного класса. Синтез ведут гидролизом защищенного карбоксила в соединении указанной формулы с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли. Новые соединения малотоксичны (ЛД 50 = 1000 мг/кг) и могут быть использованы для лечения диабетических осложнений - заживления ран, роговицы, катаракты, нейропатии, ретинопатии и нефропатии. 2 табл.

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

„,Я0„„15882

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

И IlATEHTY

««

lj ! !!рю C

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР (21 ) 4028362/23-04 (22) 03.10.86 (31) 8524663 (32) 07.10.85 (33) СВ (46) 23.08.90. Бюл. N 31 (71) Фудзисава Фармасьютикал Ко., Лтд ° (JP) (72) Масаси Хасимото, Теруо Оку, Есикуно Ито, Такаюки Намики, Коэо Савада, Чиеси Касахара и Юкихиза Баба {JP) (53) 547.856.1.07 (088.8) (56) Патент ФРГ N 2652144, кл . С 07 D 239/96, опублик. 18.05.78.

Бюлер К., Пирсон Д. Органические синтезы. Т. 2. — М.: Мир, 1973, с. 223-227., (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ХИНАЗОЛИНА ИЛИ ИХ СОЛЕЙ (57) Изобретение касается производных хиназолина, в частности соединений общей формулы (1 снфсн — с — NK-c=A !! сн сн — с — (— н-к, R„

Изобретение относится к способу получения новых производных хиназолина, которые обладают ингибирующей активностью по отношению к альдозредуктазе.

Целью изобретения является создание производных хиназолина, проявляющих активность, не характерную для данного ряда соединений.

Пример 1. Получают следующие соединения. (51)5 С 07 D 239/96//А 61 К 31/505

2 где R,— в положении 7 или 8 — Н,галоген, низшая алкоксигруппа и CF>, R z В положении 5 или 6 — Н, галоген, низшая алкоксигруппа; R 3 — нафтил {низший)алкил, фенил(низший)алкил, моноили дизамещенный галогеном, низшей алкоксигруппой или CF3; К вЂ” Z-С(О)-ОН;

А — сера или кислород; V — )С(0);

)C{S), сульфонил; Z — низший алкилен, обладающих ингибирующей активностью по отношению к альдоэредуктаэе, и может быть использовано в медицине.

Цель изобретения — создание новых веществ с. активностью, не характерной для данного класса. Синтез ведут гидролиэом защищенного карбоксила в соединении указанной формулы с последуюФ щим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли. Новые соединения малотоксичны (LDgq

1000 мг/кг) и могут быть использованы для лечения диабетических осложнений — заживления ран, роговицы, катаракты, нейропатии, ретинопатии и нефропатии. 2 табл.

1. Смесь этилового эфира 2- 3(3,4-дихлорбен эил) — 1, 2, 3, 4-тетра гидро-2,4-диоксохинаэолин-1-ил )уксусной кислоты (1,2 r) и 3 мл водного 1 н, раствора гидроксида натрия в 25 мл метанола кипятят с обратным холодильником в течение 1 ч. После охлаждения растворитель удаляют при пониженном давлении, получая остаток, который подкисляют водной 1 н. хлористоводородной кислотой и экстрагируют

1588283 этилацетатом. Экстракт промывают рассолом, сушат и выпаривают. Полученный таким образом продукт очищают путем перекристаллизации из диизопропилового эфира, получая 1,075 г 2- 3(3,4-дихлорбензил)-1,2,3,4-тетрагидро"2 4-диоксохиназолин-1-ил )уксусной

О кислоты. Т. пл. 225-227 С, ИК-спектр (нуджол), см : 1695, 1650, 1600.

ЯМР-спектр (DMCO дейтерированный), м.д ° : 4,88 (2Н, синглет); 5,13 (2Н, синглет}; 7,17-8,20 (7Н, мультиплет).

2. 2- (3-(4-Бром-2-фторбензил)—

,1,2,3,4-тетрагидро-2,4-диоксохиназолин-1-ил 1уксусная кислота. Т.пл. 208210 С.

ИК-спектр (нуджбл), см 1: 1730, 1700, 1660, 1610.

ЯМР-спектр (DMCO дейтерированный), м.д.: 4,90 (2Н, синглет); 5,17 (2Н, синглет); 6,9-8,1 (7Н, мультиплет).

3. 2-(З-Бензил-1,2,3,4-тетрагидро2 4-диоксохиназолин-1-ил)уксусная 2

Э о кислота. Т..пл. 222-223 С.

ИК-спектр (нуджол), см 1: 1725, 1700, 1655, 1605, 1480.

SIMP-спектр (DMCO дейтерированный), м.д.: 4,87 (2Н, синглет); 5,15 (2Н, синглет), 7,17-8,23 (9Н, мультиплет).

4. 2-(3-(3,4-Дихлорфенил)-1,2,3,4тетрагидро-2 4-диоксохиназолин-1-ил )Э о, уксусная кислота. Т.пл. 268 С.

ИК-спектр (нуджол), см : 1730, 35

1720, 1670, 1640, 1610.

SIMP-спектр (DMCO-дейтерированный), м.д.: 4,88 (2Н, синглет); 7,18-8,17 (7Н, мультиплет).

5. 2-(З-(3,4-Дихлорбензил)-1,2,3, 4

4-тетрагидро-2,4-диоксохиназолин-i—o ил) пропионовая кислота. Т .пл . 93 С .

ИК-спектр (нуджол), см : 1700, 1655, 1605.

ЯМР-спектр (дейтерохлороформ), м.д.: 1,70 (ЗН, дублет, J = 7 Гц)

5,15 (2Н, синглет), 5,38 (1Н, квартет, J = 7 Гц); 7,00-8,37 (7Н, мультиплет).

6. 2-(3-(3,4-Дихлорбензил)-1,2,3, 4-тетрагидро-2-оксо-4-тиоксохиназолин-1-ил )уксусная кислота. Т. пл.

253,5-254,5 С.

HK-спектр (нуджол), см : 1705, 1680, 1660, 1600, 1585.

ЯМР-спектр (ЭМСО дейтерированный), м.д.: 4,95 (2Н, синглет); 5,80 (2Н, синглет}, 7,20-8,70 (7Н, мультиплет).

7. 2- 3-(4-Хлорбензил)-1,2,3,4-тетрагидро-2,4-диоксохиназолин-1-ил)уксусная кислота. Т.пл. 229-230 С.

ИК-спектр (нуджол), см : 1725, 1705, 1660, 1600, 1480.

SIMP-спектр (DMCO дейтерированный), м.д.: 4,90 (2Н, синглет), 5,13 (2Н, синглет), 7, 23-8, 23 (8Н, мультиплет) .

8. 2-(3-(2,6-Дихлорбензил)-1,2,3,.

4-тетрагидро-2,4- диоксохиназ олин-10 ил )уксусная кислота. Т.пл. 273 — 275 С.

ИК-с пектр (нуджол), см . 1 720, 1660, 1605, 1475.

ЯМР-спектр (ВМСО дейтерированный), м д.: 4 85 (2Н, синглет); 5 40 (2Н, синглет); 7,07-8,13 (7Н, мультиплет).

9. 2-(3-(3,5-Дихлорбензил)-1,2,3, 4- тетрагидро-2,4-диоксохиназолин-1— ил1уксусная кислота. Т.пл . 212-213 С. . ИК-спектр (нуджол), см . 1740, 1720, 1690, 1635, 1605, 1560, 1480.

ЯМР-спектр (РМСО дейтерированный), м;д.: 4,88 (2Н, синглет), 5,13 (2Н, синглет); 7,13-8,20 (7Н, мультиплет).

10. 2-(3-(2,4-Дихлорбензил)-1,2, 3,4-тетрагидро-2,4-диоксохиназолин1-ил)уксусная кислота. Т.пл. 223 С.

ИК-спектр (нуджол), см : 1720, 1675, 1615.

ЯМР-спектр (DMCO дейтерированный), м,д.: 4,90 (2Н, синглет) 5,18 (2Н, синглет), 7,00-8,15 (7Н, мультиплет), 11. 2- 3-(3,5-Дихлорбензил)-1,2, 3,4-тетрагидро-2,4-диоксохиназолин1-ил)уксусная кислота. Т.пл. 207 C.

ИК-спектр (нуджол), см : 1710, 1665, 1605.

ЯМР-спектр (DMCO дейтерированный), м.д.: 4,90 (2Н, синглет); 5,20 (2Н, синглет); 7,09-8,17 (7Н, синглет).

12. 2- (1,2,3,4-Тетрагидро-3-(4-метоксибензил)-2,4-диоксохиназолин-1ил1 уксусная кислота. Т.пл. 213-215 С, 4 К-спектр (нуджол), см : 1720, 1700, 1660, 1600, 1480.

ЯМР-спектр (DMCO дейтерированный) м.д.: 3,70 (ЗН, синглет); 4,88 (2Н, синглет)", 5,08 (2Н, синглет); 6,90 (2Н, дублет, J = 6 Гц); 7, 30 (2Н, дублет, J = 6 Гц); 7, 22-8, 22 (4Н, мультиплет). 13. 2- 1,2,3,4-Тетрагидро-3- (1нафталметил)-2 4-диоксохиназолин-1—

Ф о ил)уксусная кислота. Т. пл. 216-218 С, ИК"спектр (нуджол), см . 1705, 1660, 1605.

ЯМР-. спектр (DMCO дейтерированный), м.д,: 4,93 (2Н, синглет); 5,67 (2Н, 5 1588283 синглет), 7,03-8,40 (11Н, мультиплет),"

13,20 (1Н, шир. синглет).

14. 2-(1,2,3,4-Тетрагидро-2,4-диоксо-3-(2-пиридилметил)хиназолин-1ил)уксусная кислота. Т.пл . 220-223 С. о 5

ИК-спектр (нуджол), см " : 1710, 1660, 1610. !

ЯМР-спектр (DMCO дейтерированный), м.д.: 4,90 (2Н, синглет), 5,27 (2Н, синглет); 7,15-8,55 (8Н, мультиплет).

15. 2-(3-(4-Бром-2-фторбензил)1,2,3,4-тетрагидро-7-метокси-2,4-ди. оксохиназолин-1-ил)уксусная кислота.

Т.пл. 222-223 С.

ИК-спектр (нуджол), см . 1715, 1660, 1620.

SIMP-спектр (DMCO дейтерированный), м.д.: 3,88 (ЗН, синглет); 4,88 (2Н, 20 синглет); 5,12 (2Н, синглет); 6,838,07 (6Н, мультиплет).

16. 2- 3-(4-Бром-2-фторбензил)—

i 2,3,4-тетрагидро-б-метокси-2,4-диоксохиназолин-f-èë)óêñóñíàÿ кислота. 25

Т.пл. 224-226 С.

ИК-спектр (нуджол), см . 1740, 1690, 1640, 1500, 1480.

ЯМР-спектр (0МСО дейтерированный), м.д.. 3,83 (ЗН, синглет); 4,87 (2Н, 30 синглет); 5,17 (2Н, синглет); 6,877,73 (6Н, мультиплет).

17. 2-(3-(4-Бром-2-,фторбензил)-6хлор-1,2,3,4- тетрагидро-2,4-диоксохиназолин-1-ил )уксусная кислота. Т.пл .

238-239 С.

ИК-спектр (нуджол), см - : 1725, 1710 (плечо), 1665, 1605.

ЯМР-спектр (ЭМСО дейтерированный), м.д.: 4,88 (2Н, синглет); 5,15 (2Н, 40 синглет); 7,05-8,12 (6Н, мультиплет), 18. 2-(2-(3,4-Дихлорбензил)-3,4дигидро-3-оксо-2Н-1,2,4-бенэотиадиазин-4-ил1уксусной кислоты 1,1-диоксид..

Т. пл. 190 С.

ИК-спектр (нуджол), см: 1720, 1690, 1660.

ЯМР-спектр (DMCO дейтерированный), м.д.: 3,98 (2Н, синглет); 4,90 (2Н, синглет) 7,20-8,07 (7Н, мультиплет).

19. 2- (3-(2-Фтор-4-иодбензил)—

1,2,3,4-тетрагидро-2,4-диоксохинаэолин-1-ил )уксусная кислота . Т.пл .

217о С.

ИК-спектр (нуджол), см -": 1765, 1 705, 1645, 1605, 1480.

ЯМР-спектр (DMCO дейтерированный), . м.д.: 4,87 (2Н, синглет); 5,13 (2Н, синглет) 6,77-8,23 (7Н, -мультиплет) ..

20. 2-(3-(4-Хлор-2-фторбензил)1,2,3,4-тетрагидро-2,4-диоксохинаэолин-1-ил)уксусная кислота. Т.пл .

215 С.

ЯМР-спектр (DMCO дейтерированный), м.д,: 4,88 (2Н, синглет), 5,18 (2Н, синглет); 7,12-8,22 (7Н, мультиплет), 21. 2-(3-(4-Бром-3-хлорбенэил)—

1,2,3,4-тетрагидро-2,4-диоксохиназолин-1-ил)уксусная кислота. Т.пл. 233234 С.

ИК-спектр (нуджол), cM - : 1696, 1680, 1600, 1470.

ЯМР-спектр (DMCO дейтерированный), м.д.: 4,93 (2Н, синглет) ; 5,17 (2Н, синглет), 7,05-8,25 (7Н, мультиплет) .22. 2- (3-(2,3-Дихлорбензил)-1,2 9

3,4-тетрагидро-2,4-диоксохиназолин1 — ил )уксусная кислота. Т.пл. 212 C.

ИК-спектр (нуджол), см : 1 720, 1700, 1660, 1600, 1480.

ЯМР-спектр (РМСО дейтерированный), м.д.: 4,93 (2Н, синглет) 5,27 (2Н, синглет); 6,83-8,23 (7Н, мультиплет) .

23. 2- (1,2,3,4-Тетрагидро-3-(4-метилбензил)-2,4-диоксохиназолин-1-ил уксусная кислота. Т.пл . 223-224 С .

ИК-спектр (нуджол), см : 1725, 1700, 1655, 1605, 1480.

SIMP-спектр (DMCO дейтерированный), м.д.: 2,27 (ЗН, синглет), 4,88 (2Н, синглет); 5,10 (2Н, синглет) ; 6,978,20 (8Н,мультиплет) °

24. 2-(3-(4-Хлор-3-метоксибенэил)1,2,3,4-тетрагидро-2,4-диоксохиназолин- I èë)уксусная кислота. Т.пл.

184 С.

ИК-спектр (нуджол), см : 1725, 1700, 1650, 16 10.

SIMP-спектр (DMCO дейтерированный), м.д .: 3,8 1 (ЗН, синглет); 4,92 (2Н, синглет); 5,18 (2Н, синглет); 6,788,18 (7Н, мультиплет). !

25. 2-(3-(3-Хлор-4-метоксибензил)I 2,3,4 — тетрагидро-2,4-диоксохиназолин-1-ил)уксусная кислота. Т.пл.

198 C.

ИК-спектр (нуджол), см : !740, 1695, 1640, 1605.

ЯМР-спектр (DMCO дейтерированный), м.д.: 3,83 (ЗН, синглет) 4,90 (2Н, синглет); 5,08 (2Н, синглет); 6,998,f5 (7Н, мультиплет).

26. 2-(3-(4-Бром-2-фторбензил)1,2,3,4-тетрагидро-8-метокси-2,4-диоксохиназолин-1-ил |уксусная кислота.

Т.пл. 204-206 С.

1588283

ИК-спектр (нуджол), см : 1730, 1700, 1660, 1600.

ЯМР-спектр (DMCO дейтерированный),. м.д.: 3,83 (ЗН, синглет);. 5,00 (2Н, синглет); 5,15 (2Н, синглет); 7,137,80 (6Н„ мультиплет).

27. 2- «1,2,3,4-Тетрагидро-2,4-диоксо-3-(2-тиенилметил)хиназолин-1-ил ) уксусная кислота. Т.пл. 248-250 С (разлагается), ИК-спектр (нуджол), см : 1725, 1700, -1655, 1605.

ЯМР-спектр (DMCO дейтерированный), м.д.: 4,88 (2Н, синглет); 5,28 (2Н, синглет); 6,87-8,23 (7Н, мультиплет);

12,67 (1Н, шир.. синглет) .

28. 2- (1,2,3,4-Тетрагидро-З- (2нафтилметил)- 2,4-диоксохиназолин-1ил)уксусная кислота. T ïë. 183-185 С. 20

ЯМР-спектр (DMCO дейтерированный), м.д.: 4,92 (2Н, синглет); 5,33 (2Н, синглет); 7,23-8,23 (11Н, мультиплет).

29. 2- «3-(4-Бром-2-фторбензил)-5хлор-1,2,3,4-,тетрагидро-2,4-диоксохи- 25 назолин-1-ил )уксусная кислота. T.ïë.

217-218 С.

ИК-спектр (нуджол), см ": 1725, 1700, 1660, 1590.

30,. 2-(3-(4-Бром-2-фторбензил) — 30

1,2,3,4-тетрагидро-5-метокси-2,4-диаксохиназолин-1-ил)уксусная кислота.

Т.пл. 253-255 С.

ИК-спектр (нуджол), см : 1735, 1700, 1640, 1600.

ЯМР-спектр (DNCO дейтерированный), м д.: 3 83 (ЗН, синглет); 4 83 (2Н, синглет) 1 5,08 (2Н, синглет); 6,807,80 (6Н, мультиплет).

Пример 2. Смесь этилового 40 эфира 2-«3-(4-бром-2-фторбензил) -7хлор-1,2,3,4-тетрагидро-2,4-диоксохиназолин-1-ил)уксусной кислоты (249 r) и 795 мл водного 1 н. раствора гидроксида натрия в 1,6 л метанола кипя- 45 тят с обратным холодильником 30 мин при перемешивании. Растворитель выпаривают, остаток растворяют в горячей воде (5 л). Водный раствор выливают в 3 л охлажденной льдом 0,5 н. хлористо-водородной кислоты„ Осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают из смеси 6 л этанола и 3 л воды, получают 198 r 2-(3-(4-бром-2-фторбензил)-7-хлор-1,2,3,4-тетрагидро2,4-диоксохиназолин-1-ил )уксусной кислоты. Т.пл. 223-224 С.

ИК-спектр (нуджол), см - ; 1720, 1700, 1660, 1600.

ЯМР-спектр (DMCO дейтерированный) . м.д.: 4,88 (2Н, синглет) 5,12 (2Н, синглет); 7, 05-8, 12 (6Н, мультиплет), Пример 3. Раствор этилового эфира 2-L3-(4-бром-2-фторбензил)-7хлор-1,2,3,4 — тетрагидро-2,4-диоксохиназолин-1-ил)уксусной кислоты (69 г) и 191 мл водного 1 н, раствора гидроксида натрия в 350 мл этилового о спирта перемешивают 3 ч при 60 С.

После охлаждения до О С осадок отфильтровывают, промывают водой и сушат над пятиокисью фосфора. После перекристаллизации из 360 мл воды получают 39,2 г натриевой соли 2-(3-(4— бром-2-фторбензил)-7-хлор вЂ,2,3,4тетрагидро-2,4-диоксохиназолин-1-ил ) уксусной кислоты. Т.пл. выше 300 С.

ИК-спектр (нуджол), см - : 3500, 1705, 1670, 1610.

ЯЯР-спектр (в тяжелой воде), м.д.:

4,66 (2Н, синглет); 5,21 (2Н, синглет); 7,1-7,4 (6Н, мультиплет); 8,04 (1Н, дублет, J = 9 Гц).

Пример 4. Получают следующие соединения.

1. Раствор этилового эфира 2-(7бром-3-(4 †бр-2-фторбензил)-1,2,3,4тетрагидро-2,4-диоксохиназолин-1-ил ) уксусной кислоты (3,0 r) и 5,83 мл водного 1 н. раствора гидроксида натрия в 69,6 мл метанола кипятят с обратным холодильником 1 ч при перемешивании. После охлаждения растворитель выпаривают, полученный остаток подкисляют 1 н. водной хлористо-водородной кислотой и экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают рассолом и сушат. После удаления растворителя остаток подвергают перекристаллизации из смеси этилацетата и н-гексана и получают 2,36 r 2-«7-бром-3-(4-бром2-фторбензил)-1,2,3,4-тетрагидро-2,4диоксохиназолин-1-ил)уксусной кислоты. Т.пл. 217 С.

ИК-спектр (нуджол), см ": 1725, 1710, 1660, 1600, 1580, 1490.

ЯИР-спектр (DMCO дейтерированный), м.д.: 4,90 (2Н, синглет); 5,13 (2H, синглет); 7,14 (1Н, дв.дублет, 3

= 8,8 Гц) 7,34 (1Н, дублет, J

= 8 Гц); 7,50-7,58 (2Н, мультиплет);

7,78 (1Н, синглет); 7,99 (1Н, дублет, 3 =8 Гц).

2. 2- «3- (4-Бром-2-фторбензил)1,2,3,4-тетрагидро-7-иод-2,4-диоксохиназолин-1-ил)уксусная кислота.

Т.пл. 251-252,5 С.

1588283

HK-спектр (нуджол), см : 1710, 1670, 1600, 1580, 1490.

ЯМР-спектр (DMCO дейтерированный), м .д .: 4, 8 9 (2Н, сии глет); 5, 1 3 (2Н ° синглет); 7, f 3 (1Н, дв.дублет, = 8,8 Гц) 1 7,34 (1Н, дублет, J

= 8 Гц) 7,55 (1Н, дублет, J = 8 Гц), 7, 75 (2Н, мультиплет); 7,89 (1Н, синглет) .

3. 2- f3- (4-Бром-2-фторбензил) -7фтор-1, 2, 3, 4-тетра гидро-2, 4-диоксохиназолин-1-ил)уксусная кислота.Т.пл .

210-211 С .

ИК-спектр (нуджол), см-i: 1710, 1660, 1580, 1360.

ЯМР-спектр (DMCO дейтерированный), м.д.: 3,50 (1Н, шир.синглет); 4,87 (2Н, синглет); 5,14 (2Н, синглет); ..7,10-7,56 (5H, мультиплет); 8,15 (1Н, дв.дублет, J = 6,6 и 7,5 Гц), М

4. 2- (7-Хлор-3-(2-фтор-4-иодбензил)-1,2,3,4-тетрагидро-2,4-диоксохиназолин-1-ил)уксусная кислота. Т.пп.

232-233 С.

ИК-спектр (нуджол), см - : 1730, 1710, 1670, 1610.

ЯМР-спектр (DMCO дейтерированный), м.д.: 4,90 (2Н, синглет); 5,12 (2Н, синглет) 6,93-8 10 (6Н, мультиплет) .

5. 2-(7-Хлор-3-(2-фтор-3-иодбензил)-1,2,3,4-тетрагидро-2,4-диоксохииазолин-1-ил)уксусная кислота. Т.пл.

165-167 С.

ИК-спектр (нуджол), см : 1720, 1700, 1660, 1600.

6. 2- (7-Хлор-3-(3-хлор-4-иодбензил)-1,2,3,4-тетрагидро-2,4-диоксохиназолин-1-ил,1уксусная кислота. Т.пл .

240 С.

ИК-спектр (нуджол), см :. 1725, 1710, 1665, 1605, 1580.

7. 2- t7-Хлор-3-(4-хлор-3-(трифторметил)бензил -1,2,3,4-тетрагидро-2,4диоксохиназолии-1-ил)уксусная кислота. Т.пл. 212-213 С.

ИК-спектр (нуджол), см : 1720, 1705, 1660, 1600, 1575.

8. 2-I 7-Хлор-3- (3,5-бис (трифторметил)бензил)-1,2,3,4-тетрагидро-2,4диоксохиназолин-1-ил )уксусная кислота. Т.пл. 202-203 C.

ИК-спектр (нуджол), см : 1740, 1700, 1650, 1605, .1590.

9. 2-(3-(4"Бром-2-фторбензил)-8хлор-1,2,3,4-тетрагидро-2,4-диоксохиназолин-1-ил)уксусная кислота. Т.пл ..

212-215 С.

ИК-спектр (нуджол), см - . 1730, 1710, 1670, 1605 (плечо), 1595.

ЯМР-спектр (DMCO дейтерированный), м д.: 5,03 (2Н, синглет); 5,12 (2Н, 5 синглет); 7, 10-8,23 (6Н, мультиплет) .

10. 2-(3-(4-Бром-2-фторбензил)6,7-дихлор-1,2,3,4-тетрагидро-2,4-ди" оксохиназолин-1-m )уксусная кислота.

Т.пл.. 255 С.

ИК-спектр (нуджол), см ->: 1720, 1675, 1600, 1570, 1485.

ЯМР-спектр (DMCO дейтерированный), м.д.: 4,90 (2Н, синглет); 5,13 (2Н, синглет); 7 17 (1Н, дв.дублет, J

= 8,8 Гц), 7,34 (1Н, дублет, J

= 8 Гц); 7,55 (1Н, дублет, J = 8 Гц), 7,93 (1Н,, синглет); 8,19 (1H, синглет) .

20 11. 2-(3-(4-Бром-2-фторбензил). 5,7-дихлор-1,2,3,4-тетрагидро-2,4-диоксохиназолин-1-ил )уксусная кислота.

Т.пл. 238-239 С.

ИК-спектр (нуджол), см- : 3250, 25 1730, 1710, 1670, 1665 (плечо), 1605, 1590, 1570.

ЯМР-спектр (РМСО дейтерированный), м.д.: 4,92 (2Н, синглет); 5,10 (2Н, синглет); 7,13-7,63 (5H, мультиплет), 12. 2- (3-(4-Бром-2-фторбензил)-7трифторметил-1,2,3,4-тетрагидро-2,4диоксохиназолин-1-ил )уксусная кислота. Т.пл. 230-231 С.

ИК-спектр (нуджол), см :,1700, 1660, 1580, 1360.

13. 2-Г6,7-Дихлор-3-(2-фтор-4иодбензил)-1,2,3,4-тетрагидро-2,4-диоксохиназолин — 1-ил Зуксусная кислота.

Т.пл. 255-257 С.

4p HK-спектр (нуджол), см : 1 725 (плечо), 1 710, 1675, 1600, 1570.

ЯМР-спектр (DMCO дейтерированный), м.д.: 4,90 (2Н, синглет) g 5, f2 . (2Н, синглет), 6,90-7,70 (3H, мультиплет), 4 7,93 (1Н, .синглет); 8,18 (IH, синглет); 13,30 (1H, шир. синглет) .

14. 2- (7-Бром-3-(2-фтор-4-иодбензил)-1,2,3,4-тетрагидро-2,4-диоксохиназолин-1-ил)уксусная кислота..Т.пл.

50 252-253 С.

ИК-спектр (нуджол), см- : 1715, 1675, 1600.

ЯМР-спектр (DMCO дейтерированный), м д.: 4 90 (2Н, синглет), 5 12 (2Н, 55 синглет) 6,96 (1Н, триплет, J *

8 Гц) 7,50 (2Н, триплет, J = 8 Гц);

Z,64 .(1H, дублет, 3 = 10 Гц); 7,78 (1Н, синглет); 7,98 (1Н, дублет, J

= 8 Гц).

1588283!

15. 2-(7-Фтор-3-(2-фтор-4-иоцбензил)-1,2,3,4-тетрагидро-2,4-диоксохиназолин-1-ил )уксусная кислота. Т.пл.

21 4-21 5О С.

ИК-спектр (нуджол), см : 3480, Ii?10» 1660, 1620, 1600.

ЯМР-спектр (РМСО дейтерированный), м.д.: 4 9 (2Н, синглет); 5,1 (2Н, синглет), 7,0 (1Н, дв.дублет, J

8,8 Гц)! 7,2 (1H, дв.дублет, J

= 8,8 Гц), 7,4-7,7 (ЗН, мультиплет);

8,1 (1Н, дв.дублет, J = 7,8 Гц).

16. 2- 3-(2-Фтор-4-иодбензил)-?иод-1,2,3,4-тетрагидро-2,4-диоксохиназолин-1-ил)уксусная кислота. Т.пл .

279-281 С.

ИК-спектр (нуджол), см - : 1715, 1680, 1600, 1340, 1260, 840.

ЯМР-спектр (DMCO дейтерированный), 20 м.д.: 4,90 (2Н, синглет); 5,12 (2Н, синглет); 6,96 (1Н, триплет, 3

= 8 Гц)» 7,46-7,89 (54, мультиплет).

Пример 5. Получают следующие соединения.

1. Смесь 1,5 r этилового эфира

2- ((2-N-бензилкарбамоил)анилино)уксусной кислоты и 2,85 г Н,N -тиокарбонилдиимидазола перемешивают при 120 С

30 мин. После охлаждения реакционную смесь разбавляют хлороформом и разделяют хроматографически на силикагеле.

При элюировании хлороформом получают этиловый эфир 2-(3-бензил-1,2,3,4тетрагидро-4-оксо-2-тиоксохиназолинi-ил)уксусной кислоты. Смесь этилового эфира 2-(3-бензил-1,2,3,4-тетрагидро-4-оксо-2-тиоксохиназолин-1-ил)уксусной кислоты и 2 мл 1 н. раствора гидроксида натрия в 10 мл метанола перемешивают 4 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь выливают в разбавленную хлористо-водородную кислоту и экстрагируют хлороформом.

Экстракт промывают рассолом и сушат.

При удалении растворителя получают

280 мг 2-(3-бензил-1,2,3,4-тетрагидро-4-оксо-2-тиоксохиназолин-1-ил)уко сусной кислоты. Т.пл. 194-197 С, ИК-спектр (нуджол), см - : 1 720, 1700.

ЯМР-спектр (дейтерометанол)» м.д.:

4,90 (2Н, синглет); 5,20 (2Н, синглет); 7,00-7,50 (9H, мультиплет). 2. 2- 3-(3,4-Дихлорбензил)-1,2,3, 4-тетрагидро-4-оксо-2-тиоксохиназолин- 1-ил )уксусная кислота. Т.пл. 105110 С.

ИК-спектр (хлороформ): 1700 см

Пример 6. Смесь этилового эфира 2-(3-(3,4-дихлорбензил)-1,2,3, 4-тетрагидро-2,4-дитиоксохиназолин1-ил )уксусной кислоты (85 мг), 0,5мл водного 1 н. раствора гидроксида натрия и 1 мл тетрагидрофурана перемешивают при комнатной температуре в течение 20 ч. Реакционную смесь выливают в смесь этилацетата и 0,5 н. хлористо-водородной кислоты. Органический слой отделяют, промывают его водой и рассолом и сушат над сульфа-. том магния. Растворитель удаляют и остаток подвергают кристаллизации из хлороформа, получая 36 мг 2-(3-(3,4дихлорбензил)- 1,2,3,4-тетрагидро-2,4дитиоксохиназолин — 1-ил3 уксусной кислоты. Т,пл.. 222-223 С (разлагается-).

ИК-спектр (нуджол), см - : 1710, 1685.

ЯМР-спектр (DMCO дейтерированный), м.д.: 5,54 (2Н, шир.синглет)! 5,75 (2Н, синглет); 7,17-7,60 (5H муль25 типлет) 7,88 (1Н, триплет, J =7 Гц);

8,16 (1Н, дублет, 3 = 8 Гц).

Испытание вне организма.

Метод ферментативного анализа, Используют следующие реагенты, мл:

30 0,5 М фосфатный буфер (рН 6,2) 0,1; раствор сульфата лития 2,0 М 0,2; предлагаемое соединение (растворено в физиологическом солевом растворе)

0»i раствор фермента (раствор альдоз35 редуктазы приготовленный, как описано) 0,5; 60 мМ D, Ь-глицеральдегида

0,05; 2,5 мМ никотинамидадениндинуклеотид фосфата (НАЗИФ» восстановленная форма) 0,05.

4g Указанные реагенты смешивают и подвергают взаимодействиют при 35 С в течение 2 мин, причем уменьшение количества НАДФ измеряют автоматически анализатором скорости реакции (модель Эл-Кей-Би-8600, торговый знак

»» - - »» фирма " Эл - Ке й- Би Продук т ер Э и . Би ), 3 а единицу ф ермен та тив н ой активности принято изменение степени поглощения н а 0, 00 1 в минуту .

Метод при г о тов и е ни я раствора фе рмента .

Удаляют ядра и з глаз кролика и с обир аю т их, Эти хрусталики г омо г е ни зир ую т с тремя объемами дис ти плир о в а н -о

55 ной воды при 4 С (все последующие о операции также проводят при 4 С) и центрифугируют с ускорением 10 000 G в течение 60 мин. Жидкость над осадком подвергают диализу против 2 л

1588283

0,05 M раствора соли, и диализованный раствор используют в качестве раствора фермента.

Результаты испытания представлены в табл. 1. Каждая величина ИК (М) представляет собой концентрацию веществ, при которой активность альдоэредуктазы ингибируется на 50Х.

Испытание в организме.

Определяют ингибирующее действие медикамента на накопление сорбитола в седалищном нерве.

Самцам крыс Спрагью-джоулей (воз раст 6 нед.) не дают пищи в течение

24 ч и затем превращают их в диабетиков путем внутрибрюшинной инъекции (2 мл/кг) стрептозотоцина (75 мг/кг), растворенного в 0,002 M цитратном 20 буферном растворе (рН 4,5). Через

7 сут после инъекции стептозотоцина определяют содержание глюкозы в крови, отбирая кровь иэ хвостовой вены, Крыс с содержанием глюкозы в крови 25 свыше 300 мг/дл используют в качестве животных с диабетом, индуцированным стрептоэотоцином. Животных с диабетом произвольно разделяют на две группы А и В. 30

Медикамент суспендируют в водном

0,5Х-ном растворе метилцеллюлоэы и вводят перорально каждой крысе в группе А раз в день в течение 5 сут (диабетические крысы, обработанные медикаментом).

Каждой крысе в группе В и нормальным крысам дают носитель — 0,5Х-ный водный раствор метилцеллюлозы (необработанные диабетические крысы и . 40 контрольные крысы).

Через 6 ч после последнего введения медикамента или носителя животных убивают и определяют аналитически 45 содержание сорбитола в седалищном нерве, Процент ингибирования I накопления сорбитола в седалищном нерве для медикамента рассчитывают следующим образом: 50

S — Бд — (— — — ) к 100

S-К

У где S — содержание сорбитола в седалищном нерве необработанных диабетических крыс;

S — содержание сорбитола в седаA лищном нерве диабетических крыс, обработанных медикаментом;

K — содержание сорбитола в седалищном нерве контрольных крыс.

Результаты испытания представлены в табл. 2.

Тест на острую токсичность.

Для проведения теста используют

2-(3-(4-бром-2-фторбензил)-7-хлор1,2,3,4-тетрагидро-2;4-диоксохиназолин- 1-ил1уксусную кислоту, После того, как крысам SD-штамма (одна группа 5 животных) орально ввели 0,5Х-ную метилцеллюлозную суспензию, содержащую тестовое соединение, крыс наблюдали в течение 2 нед.

Полученные результаты: LDgo )

>1000 мг/кг. Результаты теста показывают, что тестовое соединение является низкотоксичным.

Таким образом, предлагаемые соединения являются малотоксичными, Полученные производные хиназолина и их фармацевтически приемлемые соли обладают ингибирующей активностью по отношению к альдозредуктазе и представляют ценность, например, для терапевтического лечения диабетических осложнений, таких как заживление повреждений и ран роговицы, катаракты, нейропатии, ретинопатии, нефропатии, особенно катаракты и нейропатии. формул а изобретения

Способ получения производных хиназолина общей формулы с. — соОн где R присоединен к хпназолиновому

1 кольцу в положении 7 или 8 и означает атом водорода, галоген, низший алкокси и СЕ

R присоединен к хиназолиновому

2 кольцу в положении 5 или 6 и означает атом водорода, галогена, низшую алкоксигруппу;

R — нафтил(низший)алкил или фенил3 (нйэший) алкил, замещенный одним или двумя заместителями, выбранными из галогена, низшей алкоксигруппы или CF

А — атом кислорода или серы;

Y — карбонил, тиакарбонил или сульфонил;

Z — низший алкилен, или их солей, о т л и ч а ю щ и и » с я тем, что соединение

15 а !

Таблица 1

Результаты испытания

Испытуемое соединение

5,4 х10-9

4,8 «10-9.

1-2

1,1 «10™

2,8 104

1-7

8>2к10

1-9

1,9к10

1-10

СН вЂ” COOH, г

5,4х10

1-15

СН

0 2 F

6,2к10

1-16

СН -COOH

© .,„.К, С

Н вЂ” СООН ф:,„Ж, СН вЂ” СООН

СН вЂ” COOH

2 ф.. 3

О

СН, 1588283 16, где R» R » R, А, Y и Е имеют ука; эанные значения;

R, — защищенная карбоксигруппа, Ф

5 подвергают. гидролизу с выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли.

?С, м Соединение по примеру

1588283

5,8 «10 >

1-1 7 сн — соон

2,6 «10

1 — 18 сн -соон

5,3 х10

1 — 19

8,8 «10

1-20

СН вЂ” СООН

6,1 к10

1-21

СК вЂ” COOH

8е2 «10

1-22

0 ! сн, 1,1«10

1-25

CH — СООН

7,7 ° 10

1-28 сн -соон

О Вг снЯ

Cl О

6,8 «10

1-29

G", .„.Î:„

02 „Л:,3

СН вЂ” COOH г

Cl сн.; Т

СК вЂ” СООК

0 ОСН, с1

О (ф;„.СО продолжение табл.1

) 1

1588283

7,6 к10

1-30

5, 7 л10-У

3,1к10 >

4-1

4,0к10 >

2,6 к10 >

4-3 сн — соон

2,3 «10 >

4-4

О F

CH — C00H

4,5 к10

4-5

С Н вЂ” COOf{ г

2,5 «10 >

4-6

5, 0 к10-9

4-7

3,0 к10

4-9

CH -СООН

2 ()

0CH30 F

СНг — COOH

СН вЂ” СО ОН г

"С . „. 3"

Сф

CH -COOH г

С1 0 Cl

СНг СГд

О

6M:,„q"

Продолжение табл. 1

22!

588283

3,4 «10-9

4-10

O,, F

СН -COOH г

2,9 х10 9

4-1 t

Ct0 Г

5,1 к10 9

4-12

3,5 10 9

4-13

CH — COOH г

3,1 1Q 9

4-14

2,8 "10 -9

4-15

3,2 «10 9

4-16

CH -COOH г

5,2 к10 9

5-2

1,о «10

СН -CO0H

0 Вг сн, Т

0 г

CH — C0OH

I сЛ@„

Br 0 1 !

СН г

0 F

СП вЂ” СООН г

Cl Р (С11 С1 о

Продолжение табл.1

) 2 ) 3

1588283

Таблица 2

I Ж

Составитель А.Свиридова

Редактор О.Юрковецкая Техред Л.Олийнык Корректор екто А.Обручар

Заказ 2429 Тираж 328 Подписное

ВНИИПК Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент", r.Óæãîðîä, ул. Гагарина, 101

Соединение (медикамент) по примеру

1-19

4-1

Дозировка, мг/кг

32

32

101

103