Гидрохлориды дифенилпропиламина, обладающие антиангинальной активностью

 

Изобретение касается замещенных дифенилпропиламина, в частности их гидрохлоридов общей ф-лы I (C 6H 5) 2CH-(CH 2) 2 - NH-CHZ-CH 2R 1, где R 1=H при Z= а) 4-F-C 6H 4

4-CL(или 4-BR)-C 6H 4

3,4-ди-CL-C 6H 3

4-NO 2-C 6H 4

4-CH 3-C(O)-NH-C 6H 4

4-CH 3-C 6H 4

2,4-ди-CH 3-C 6H 3

4-CH 3O-C 6H 4

3-CH 3O-C 6H 4

3,4-ди-C 2H 5O-C 6H 3

3,4,5-три-CH 3O-C 6H 2

@

б)R 1=CH 3 при Z=3,4-ди-CH 3O-C 6H 3, обладающих антиангинальной активностью, что может быть использовано в медицине. Цель - создание новых более активных веществ указанного класса. Синтез ведут, например, конденсацией 1-(3,4-диметоксифенил)-1-аминопропана с бензальдегидом в присутствии пиридина в среде метанола с последующим восстановлением тетраборатом натрия, обработкой 2-хлорэтанолом в среде диметилформамида при 70°С и затем тионилхлоридом в среде хлороформа при нагревании (все промежуточные продукты выделяют). Новые соединения проявляют активность при эффективной дозе ЭД 50=0,054 мг/кг против 2,3 для известного фендилина, при отсутствии кардиодепрессивного действия, наличии более длительного эффекта и меньшей токсичности. 3 табл.

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

H д ВТОРСНОМ,Ф СВИДЕТЕЛЬСТВУ

) г

-(oO

СЛ

QO

QG 3 М

4Р

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

flQ ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР

1 (21} 4355073/23-04 (62) 4202957/04 (22) 25.01,88 (23) 10.07.87 (31) 2873/86 (32) 11.07.86 (33) HU (46) 30. 08. 90. Бюл. Ii - 32 (71) Хиноин Дьедьсер Еш Ведьесети

Термекек Дьяра, PT (HU) (72) Деже Корбонитш, Пал Кишш, Ласло Секереш, Дьюла Папп, Габор

Ковач, Андрео Шанта, Шандор Вираг, Ева Удвари, Имре Бата, Каталин Мармароши, Ласло Тардош, Петер Кермеци, Вера Гергели и Золтан Варгаи (HU) (53) 547.233 (088.8) (56) Машковский М.Д. Лекарственные средства. М.: Медицина, 1986, ч.l, с. 430, (54} ГИДРОХЛОРИДЫ ДИФЕНИЛПРОПИЛАМИНА, ОБЛАДА1И1ИЕ АНТИАНГИНАЛЬНОИ АКТИВHGCIbI0 (57) Изобретение касается замещенных дифенилпропиламина, в частности их гидрохлоридов общей ф-лы I: (С Н ) СН-(СН ) -NH-CHZ-CH R, где R, — Н при

Z - a) 4-F-С Н; 4-Cl(H 4-Br)-С Н

3, 4-ди-С1-С Н 1- 4-NO - С Н 1; 4-СН з-.

Изобретение относится к новым соединениям — производным дифенилпропиламина, обладающим антиангинальной активностью.

Цель изобретения †. выявление в ряду производных дифенилпропиламина но„„SU„„1588740 А 1 (53)5 С 07 С 211/27, А 61 К 31/13

-С(О)-NH-С Н ; 4-СН,-С Н, . 2,4-ди-"

4-СНэ0 С Н4

3,4-ди-С Н О-С<Н» 3,4,5-три-СН О-С Н> б) R, — CH npu Z — 3,4-ди-СН О-С Н обладающих антиангинальной активностью, что может быть использовано в медицине. Цель — создание новых более активных веществ указанного класса. Синтез ведут, например, конденсацией l (3,4 -диметоксифенил) — 1— аминопропана с бензальдегидом в присутствии пиридина в среде метанола с последующим восстановлением тетраборатом натрия, обработкой 2-хлорэтанолом в среде диметилформамида при 70 С и затем тионилхлоридом в среде хлороформа при нагревании (все промежуточные продукты . выделяют), Новые соединения проявляют активность при зффективной дозе ЭД

= 0,054 мг/кг против 2,3 для известного фендилина, при отсутствии кардиодепрессивного действия, наличии более длительного эффекта и меньшей— токсичности. 2 табл. вых соединений с более высокой антиангинальной активностью

Пример I. а. Смесь из 3,3дифенил-пропиламина (84,5 r, 0,4 моль) и 3,4-диметокси-ацетофенона (72,1 r, 0,4 моль) выдержива1588740 ют при перемешивании в течение

10 ч при 90 С и под давлением 130160 Па, причем образующуюся воду постоянно отгоняют. Масса ставшего твердым после охлаждения сырого N(-метил-3,4-диметоксибензилиден)3,3-дифенил-пропиламина составляет

149,5 г (теоретический выход), Т.пл.

98-102 С и повышается за счет кристаллизации из этанола до !05-106 С. !

0 б. К 1000 см метанольной суспензии полученного согласно примеру la сырого шиффова основания при перемешивании в течение 40 мин добавляют тетрагидроборат натрия (37,8 r, 1,0 моль), затем смесь перемешивают

3 ч. При пониженном давлении отгоняют растворитель; к остатку добавляют

800 мл воды, трижды экстрагируют хлороформом. беря каждый раз по 200 мл, 0бъединенные органические фазы выпаривают, и путем подкисления с помощью солянокислого этилацетата до рН получают соль. Таким образом получают 145,0 г (88X) 2-(3,4-диметоксифенил)-6,6-дифенил-3-азагексан-гидрохлорида . t(I) R„ = R < = H, 3,4-диметоксифенил, обозначение:

KHL-8430 J. Т.пл. 171 †1 С (из водного этанола).

30 в. Смесь из приготовленного согласно примеру la 112,04 г (0,3 моль) перекристаллизованного шиффова основания, 500 см этанола и 16 r 10X-ного палладия на активном угле гидрируют при 25 С и атмосферном давлении вплоть до прекращения поглощения водорода. После фильтрации и выпаривания остаток подкисляют 30 см з соляной кислоты (377.-ной) вплоть до рН

40 затем образовавшуюся соль смешива:"от со 140 см воды, Таким образом

3 получают 119 r (96,37) KHL-8430, т.пл. 171 †1 С.

r. Смесь из 3, 3-дифенил — пропиламина (21,1 r, 0,1 моль), 3,4-диметокси-ацетофенона (18,0 г, 0,1 моль) и 200 см ксилола нагревают с водоотделительной насадкой вплоть до прекращения отделения воды. Растворитель

50 отгоняют при пониженном давлении, остающееся шиффово основание (75 г) гидрируют с помощью смеси из 250 мл этанола и 2 r 1ОХ-ного палладия на активном угле, согласно примеру lв.

Получают 31,5 г (84:.) KHL-8430, д. Смесь из 3,3-дифенил-пропиламина (21,1 г, 0,1 моль),3,4-диметокси-ацетофенона (18,0 г, 0,1 моль)

3 е

200 см этанола и 2 г 1ОХ-ного палладия на активном угле гидрируют под давлением 1 0 МПа. После фильтрации, выпаривания, солеобразования с солянокислым этилацетатом и кристаллизации из этанола получают 27,2 r (73K) КНЬ-8430 с т.пл. 17)"173 С. е. Полученный из приготовленного согласно примеру lб 2-(3,4-диметоксифенил) — 6,6-дифенил-3-азагексанового основания в среде этанола с помощью 1/2 моль-экв. 2 н. серной кислоты сульфат плавится при 195

198 С. ж. Т.пл. HBr-соли составляет 176178 С. з, Т.пл. нитрата составляет 150152 С. и. Т.пл. никотината составляет

105-106 С. к. Смесь из приготовленного cor-4 ласно примеру lа сырого шиффова основания, 1000 см этанола и 4 r низ келя Ренея гидрируют при атмосферо ном давлении и при 20 С. После фильтрации, выпаривания получают соль с солянокислым этилацетатом или.солянокислым этанолом. Получают 145,0 r (887.) KHL-8430, который плавится при 171 †1 С.

Пример 2, а. Смесь из 28,0 r

l-бром-3,3-дифенилпропана, 27,1 r

1-(3,4-диметоксифенил)-1-(бензиламино)-этана, 15,0 г карбоната калия и 100 смз диметилформамида перемешивают 16 ч при 70 С. После фильтрации растворитель отгоняют при пониженном давлении, остаток в 100 см раствора ледяной уксусной кислоты с помощью

0,5 r катализатора на основе оксида платины гидрируют при 70 С и давлении 0,4 МПа. После прекращения поглощения водорода (примерно 5 ч) разбавляют 100 см метанола, отфильтровывают и растворитель отгоняют. Из остатка согласно примеру l б получают гидро— хлорид и кристаллизуют из этанола.

Получают 3! 0 г KHL-8430 с т.пл.

171 †1 С, который идентичен полученному согласно примеру lб соединеник. б. Смесь из 18,1 г 1-(3,4-диметоксифенил) -l-а1чиноэтана, 10,6 r бензальдегида, 100 см метанола и 1 капли пиридина оставляют стоять в течео ние 2 дней при 20 С, затем и течение

30 мин к смеси добавляют 3,8 r тетрагидробората натрия и перемешивают в

88740 6 прекращения газообразсвания). Оставшуюся после выпаривания соль растворяют в воде, при охлаждении льдом подщелачивают и экстрагируют эфиром. Зфирный раствор сушат над сульфатом нат-: рия, отфильтровывают. После отгонки. эфира получают в виде масла образовавшийся 1-(N-(1-(3,4-диметоксифе10 нил)-этан-1-ил)-N-бензил)-амина-2хларэтан, 16,5 r этого сырого масла раство3 ряют в 100 см бензола и при перемешивании B течение 2 ч нагревают с !

5 9,7 r дифенилацетанитрила и ".,5 r амида натрия. После охлаждения примешивают воду, отделяют беззальную фазу, отфильтровывают и выпаривают.

Остаток растворяют в диэтилавом эфире, полученный с помощью солянокислога этанала I,l-дифенил-l-циано-3(N-(1-(3,4-диметоксифенил)-этан-1-ил)—

N-бензил)-аминапрапангидрохлорид кристаллизуют из зтанола. 10 г таким образом полученного гидрохлорида растворяют в 100 см воды, при охлаж3 денни подщелачивают, экстра гируют

100 см бензола, сушат над сульфаз том натрия и отфильтровывают. Фильт30 рат вместе с 10,0 r амида натрия при перемешивании нагревают 2 ч, после охлаждения отфильтровывают и выпаривают. Остаток растворяют в 50 см3 концентрированной уксусной кислоты

35 и гидрируют с помощью 0,1 г катализатора на основе оксида платины при

70 С и давлении 0,4 ИПа (примерно в течение 5 ч). Смесь разбавляют

50 см метанола, отфильтровывают, вы3

40 паривают, путем легкого нагревания с солянокислым этаналам получают соль.

После кристаллизации из водного этанала получают 6,2 г KHL-8430, который плавится при 171 †1 С.

Пример 7. 15,1г 1-фенил-Iокси-3-аминопропана и 19,0 г 3,4-диметоксиацетофенана перемешивают в о течение 16 ч пр и 80 С и давлении

130-160 Па, затем охлаждают, смешива50 ют со смесью 50 см метанола и 2 смз

3 воды и вводят во взаимодействие с

3,5 r тетрагидрабората натрия при о

30-40 С в течение 2 ч. После атгонки

5 15 течение 3 ч. Растворитель отгоняют, остаток разбавляют водой, экстрагируют хлороформом, высушивают и хлороформ выпаривают. Таким образом полученный 1-фенил-3-(3,4-диметоксифенил)-2-азабутан (27,1 г) можно непосредственно применять в описанном в примере 6 способе.

Пример 3. К смеси из 18,1 г

1-(3,4-диметоксифенил)-l-аминоэтана, 15 г карбоната калия и 100 смз бутанола при перемешивании и нагревании в течение примерно I ч добавляют .

50 см 3 бутан эльного раствора 23, 7 r

l-хлор-3,3-дифенилпрапана и нагревают далее вплоть да прекращения гаэаабразавания. После охлаждения отфильтровывают, выпаривают и получают сог" ласно примеру 16 28,5 r KHL-8430, т.пл. которого составляе; 171-1 3 С.

Прим е р 4. Смесь из 21,0 г

I-амина-3,3-дифе.а л-пропана, 24,5 r

l-бром-l-(3,4-диметоксифенилэтана), 15 г карбоната калия и 80 см 3 диметилформамида перемешивают в течение 15 ч при 50 С и отфильтровывают. Растворио тель отгоняют при пониженном давлении и остаток обрабатывают хлороформом. После солеобразования согласно примеру 16 и .двукратной кристаллизацни из водного этанола получают

24,0 r KHL-8430, т.пл. которого составляет 171-173 С.

Пример 5. 180 см этанольно3 га раствора 21,0 г 3,3-дифенилпропионового альдегида и 18,1 r 1-(3,4-диметоксифенил)-1-аминоэтана нагревают в течение 40 мин, затем смесь после добавления 2 см3 воды при 33-35О С в теч ение 30 мин вводя т ва взаимодействие с 4 г тетрагидробората натрия.

После отгонки спирта остаток обрабатывают водой, экстрагируют хлороФормом и хлороформныи раствор обрабатывают согласно примеру Iá.

Получают 30,0 r KHL-8430 с т.пл.

171-173 С (из водного этанола), П р и и е р 6. К 27,1 г 1-фенил-3(3,4-диметоксифенил)-2-азабутана (получен согласно примеру 26) в 80 см3 диметилформамида при 70 С при перемешивании в течение 1 ч прикапывают

7,1 r 2-хлорэтанала. Перемешивают еще 5 ч, затем отфильтровывают. Фильт- 55 рат выпаривают, растворяют в 150 см3 хлороформа и нагревают в течение 1 ч с 20 см3 тионилхлорида (вплоть ла растворителя остаток растворяют в

100 см эфира и с помощью солянокис3 лого этанола получают соль. Таким образом полученный сырой 1-фенил-1— окси-3-(N-I-(3,4-диметаксифенил)7 1588740 8 этан-l-ил)-аминопропанхлорид суспендируюr в 100 cì бензола, при перемеши3

I вании в течение 40 мин добавляют ъ.

40 см тионилхлорида, суспензию перемешивают еще следующий час при 40 С.

Смесь выпаривают с помощью водоструйного -насоса (максимально при 40 С) остаток растворяют в 100 смз бензола, вводят во взаимодействие при 55-60 С lð в -.å÷åíèå ч с хлоридом алюминия, затем при нагревании следующие 2 ч.

После охлаждения смесь выливают в солянокислый лед. Бенэольную фазу отделяют и бензол вымывают водой. Объеди- !5 ненные водные фазы сильно подщелачивают при охлаждении льдом, экстрагируют эфиром, эфирную фазу высушивают над сульфатом натрия. Затем с помощью солянокислого этанола получа- 20 ют соль. Таким образом получают пла— вящийся при 172-173 С KHL-8430.

Пример 8. К 15,8 г основания

2,6,6-трифенил-3-азагексана (Фендилин) при охлаждении добавляют 5,9 г

98-100Х-ной муравьиной кислоты, затем добавляют к полученному густому маслу в течение 5 мин 5,7 r ЗОБ-ного водного раствора формальдегида. о

Смесь выдерживают при 40 С вплоть до начала газовыделения, затем нагревание прекращают на 30 мин. После этого смесь перемешивают в течение о

12 ч при 80 С и выпаривают, остаток растирают с 100 см 5Е-ного раствора 35 соляной кислоты, нагревают в течение !

О мин на водяной бане, при охлаждении подщелачивают. Основание экстрагируют.хлороформом, высушивают, отфильтровывают и выпаривают, остаток 40 растворяют в эфире и с солянокислым эфиром получают соль. Получают 14,2 г

З-метил-2,6,6-трифенил-3-азагексангидрохлорида, который плавится при

96 С. 45

Пример 9, Смесь из 30 О г

1,5,5-трифенил-3-азапентана, 24,5 г l-бром-l-(3,4-диметоксифенил)этапа, 15,0 г карбоната калия и

100 см диметилформамида перемешиваь ют в течение 16 ч при 70 С, Фильтруют„ растворитель отгоняют, остаток в 100 смз уксусной кислоты гидрируют с помощью 0,5 r оксида платины при

70 С и давлении 0,4 Па, разбавляют

100 см метанола и фильтруют, раство. ри-eon отгоняют. Из остатка согласно примеру lб получают 30,0 r КНЬ8430, который имеет т.пл. 171 — 173" С (из водного этанола) .

Пример 10. К смеси из 21,0 г

1, 1-дифенил-3-амино-пропана и 10 5 r гидрокарбоната натрия в течение 2 ч при кипении и перемешивании прикапы3 вают 30 см бутанольного раствора

24,5 r l -бром-l -(3,4-диметоксифенил)этака. Нагревают далее вплоть до прекращения газообразования, после охлаждения и фильтрации отгоняют раст воритель, и из остатка в эфирном растворе с помощью солянокислого этанола получают соль, Трижды кристаллизуют из водного этанола, получают 18,0 r KHL-8430, т.пл. которого

171-173 С, Пример ы 11-52, С помощью описанных в примерах la и lб способов и с таким же выходом можно получать указанные в табл.) соединения общей формулы (Х) (R, в каждом случае . атом водорода).

Предлагаемые соединения обладают антиангинозным действием, Действие

2-(4-хлорфенил)-6,6-дифенил-3-азагексангидрохлорида при вызванной вазопрессином острой коронарной недостаточности у крыс черезвычайно сильное. При внутривенном введении за

2 мин до возбуждения ангины за счет вазопрессина ЭД для этого соединения составляет 0,054 мг/кг, По сравнению с этим измеренное ЭД -значение фендилина (известного структурного аналога) в подобных условиях составляет 2,30 мг/кг. Указанное соединение в этих условиях примерно в 42 раза активнее, чем фендилин.

Соединения этого типа обладают не только характерным для фендилина более сильным и более продолжительным антиангиноэным действием, но и обладают неожиданно также другими предпочтительными в терапии заболеваний сердца действиями нового типа. 2-(3,4Диметоксифенил)-6,6-дифенил-3-азагексан (обозначение для гидрохлорида этого соединения в дальнейшем KHL8430) при вызванной вазопрессином ангине у крыс, соответственно при вызванных закупоркой коронарных сосудов (коронарной окклювией) ишемических состояниях у собак превышает фенI дилин по силе и продолжительности лечебного действия, кроме того, он также при внутривенном и перораль1588740 ном введении менее токсичен, чем стандартное вещество.

В случае вызванной вазопрессином ангины у крыс измеренная спустя

2 мин после внутривенного введения и соответственно спустя 60 мин после перорального введения антиангинозная активность, измеренные у крыс внутривенно и перорально значения острой токсичности, терапевтические индексы и относительность терапевтических индексов в отношении KHL8430 и фендилина указаны в табл.2.

Соединения общей формулы (1) в противоположность фендилину и другим антагонистам кальция не обладают кардиодепрессивным действием, что представляет собой предпочтительное преимущество предлагаемых соедине-. ний.!

Антиангинальная активность синтезированных соединений следующая:

Пример Антиангинальная активность ED о, мг/кг i.× сн,, 30 З

©-осн,, ОСН3 осн осн

ОС2Н5, 40

1l

12

13

16

17

33

39

18

2l

27

3l

23

38

52

Фендилин (соединение для сравнения) 1,46

0,054

0,48

1,15

0,78

1,40

0,68

1;35

0,92

0,36

0,39

0,94

0,56

1,02

l 52

l,52

1,52

2,30 ф о р м у л а и з о б р е т е н и я

1 идрохлориды дифенилпропиламина формулы — CH — (CH, jг — NH — CH — Z / l

10 СН2

Rl где

z= oF, ©-с, С1

"-CoO-" CoO-с1, -©- .„ OxHCOCH,, ©- сн,, 0С2Н - ДСД

«Н2

l, О О

45 или К вЂ” -СН; Š— i 0CH

3 3 осн обладающие антиангинальной актив-. ностью.

1538740

Кислота

Пример

176-178

НС1

12

13

Иалеино- 142

Н вая

С1

С1

НС1

188

197-198

22.7-228

Н

l 94-196!

186-188

208-209 осы, 21

НС1

160-162

Н

215-220

186-188

187-188

- С1 НС1

-Г -в. НС1

-с, -мо, НС1

-(-осы, НС1

- -осн, - HC1

i -о НС1 о «снт, оси, НС1

СН,О, осы, НС1 сн,о

Т а б л и ц а 1

Температура плавления, С

1588740

Продолзкение табл.1

3 4 ) 5

° ° г

Снзо СНзо

Н

178-182

НС1 ос,н, НС1

or- зн5

171-172

i 1 опс>Н НС1 сзн7

149-151

1 о.с „НС1

4 9 о"с,н, 129-132

0 с н9 НС1 о с н

182-184 оснз

О оснз НС1

Н

201-203 осн, / i осн HCl

3. СнзО Оснз

198-200

НС1

Н

НС1.сн, 34

I81-183

-()-(сн,)з-снз ПС1

1 24-12 7

-< -(ск, 1„-сн,, НС1

103-112

-ОО

НС1 CH3

Н

НС1 снз снз НС1

236-238

НС1

226-22 7 осн

l ) 2 ) -<," - сн, - -с,н, 180-181

188-189

202-205

I99-201

15!

1588740

Продолжение табл.) ! J 2

А 1 5

НС1

212-214

О ОСН3 НС1

181-183 сн, 0СН3 НС1 с

192-194

НС1

228-229

0 НЗ

С1

HCl! 97-1q 9 г \

-1 - С

-Q -Ñ1 -Вг

Малеиновая 141-143 кислота

НС1 200

СН3

Калеиновая 124-126 кислота

CHЗ

НС1

21 7-218

НС1

213

ОСН3 НС1

0 Н3

140-142 и

52

НС1

98-101

Таблица2

Внутривенно

Орально

ЭПер мг/кг

О гносн-

37-1 э мг/кг

Относительность тельность индексов нндексов"KHL-8430

Фендилнн

0,34

2,30

16,0

12,2

47,1

5,3

8,89

8,4 1400 166, 7 4, 17

20,0 800 40,0

KHL-8430 фендилин

Составитель Л, Иоффе

Техрец Л.Олийнык Корректор С. Шевкун

Редактор Н. Киштулинед

Тираж 350

Заказ 2515

Подписное

BF(HHFIH Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

11оп!3, Москва, Ж-35, Раушскан наб., д. 4/5

Производственно-издате;ьr.:кии комбинат "Патент". г.ужгород, ул. Гагарина,101