Способ получения производных дихлоранилина или их физиологически приемлемых солей, или сольватов

 

Изобретение касается производных дихлоранилинов, в частности соединений общей ф-лы I: 4-NH 2-3,5-ди-CL-C 6H 2-CH(OH)-CH 2-NH-CH 2-(CH 2) 4-CH 2-O-CH 2-Y-P Y, где Y = -CH 2-

-(CH 2) 2-

-(CH 2) 3-

P Y = неили замещенный OH или CH 3 пиридил, присоединенный к остатку молекулы в положении 2-, 3- или 4-, или их физиологически приемлемых солей или сольватов, обладающих стимулирующим воздействием на β-адренорецепторы, что может быть использовано в медицине. Цель - создание новых более активных веществ указанного класса. Синтез ведут реакцией соединения ф-лы II: 4-NH 2-3,5-ди-CL-C 6H 2-X 1-X 2-X 3-CH-O-CH-Y-P Y, где X 1=-CH(OH)-

-C(O)-

X 2=-CH 2-NH-

-CH=N-

-CH 2-N-R 1- при R 1 - превращаемая каталитическим восстановлением группа в водород, такая как фенилметил

X 3=-(CH 2) 5-

-C(O)-(CH 2) 4-

Y-см.выше или C 2-алкенилен, P Y - см.выше или пиридил-N-оксид, при условии, что по меньшей мере один из X 1-3 и/или P Y представляет собой восстанавливаемую группу, с восстанавливающим агентом, с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде нужной соли, или сольвата. Новые вещества нетоксичны и вызывают стимуляцию β 2-адренорецепторов при концентрации меньшей чем изопреналин. 1 табл.

СОЮЗ СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К IlATEHTY

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И OTHPblTHAM

ПРИ ГКНТ СССР (21) 4202054/23-04 (22) 11.02.87 (31) 86034 75 (32) 12.02.86 (33)

{46) 30.08.90. Бюл. Р 32 . (71) Глэксо Груп Лимитед (СВ) (72) Лоренс Генри Чарльз Лантс (GB) (53) 547.822.07(088.8) (56) Машковский М. Д. Лекарственные средства. Ч. I. М.: Медицина, 1987, с.. 281.

Бюлер К., Пирсон Д. Органические синтезы. Ч. I. M.: Мир, 1973, с. 222226. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ДИХЛОРАНИЛИНА ИЛИ ИХ ФИЗИОЛОГИЧЕСКИ

ПРИЕМЛЕМЫХ СОЛЕЙ, ИЛИ СОЛЬВАТОВ (57) Изобретение касается производных дихлоранилинов, в частности соединений общей ф-лы I! 4-NH -3,5-ди-С1-С Нг—

-СН(ОН) -СНг -МН-СН вЂ” (СН ) -СН, -О-Снг—

-Y-P, где Y = -СНг —; — (СНг ) г

-(GH2) †; Р— не- или замещенный ОН . или СН, пиридил, присоединенный к остатку молекулы в положении 2-, 3- или

Изобретение относится к способу получения новых биологически активI ных химических соединений, а именно производных дихлоранилина или их физиологически приемлемых солей или сольватов, обладающих стимулирующим воздействием на р-адренорецепторы.

Цель изобретения — получение новых производных дихлоранилина, обла-. дающих более высоким стимулирующим воздействием на g3-адренорецепторы.

„„SU„„1590042 А 5 (Я) С 07 D 213/38 //А 61 К 31/44

4-, или их физиологически приемлемых солей или сольватов, обладающих стимулирующим воздействием на р-адренорецепторы, что может быть использовано в медицине. Цель — создание новых более активных веществ указанного класса. Синтез ведут реакцией соединения ф-лы II: 4-NH2 -3,5-ди-С1-с нг—

-Х -Х -Х -СН-О-СН-Y-P где Х

1 г 3 5 и 1

= -СН(ОН)-; -С(О)-; Х, = -СН.,-ЫНСН=И-; -СН, -N-К,— при R, — превращаемая каталитическим восстановлением в водород группа, такая как фенилме; Х, = -(СН,), †; -С(О)-(СН,)+-, У вЂ” см. вьппе или С -алкенилен, Р— см. выше или пиридил-N-оксид, при условии, что по меньшей мере один из

Х и/или Р представляет собой вос -ь станавливаемую группу, с восстанавливающим агентом, с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде нужной соли, или сольвата. Новые вещества нетоксичны и вызывают стимуляцию а-адренорецепторов при концентрации меньшей чем изопреналин. l табл.

Следующие примеры иллюстрируют изобретение.

Значения температур приведены в о

С. Термин "обезводить" относится к обезвоживанию с использованием сульфата магния или сульфата натрия эа CA исключением особо оговоренных случаев, Тонкослойную хроматографию (ТСХ) про водят на 81.0г, а испарительную колоночную хроматографию (ИКХ) проводят на кремнеземе (Merck 9385), используя

1590042 следующую систему растворителей: А— толуол:этанол:0,88 аммиак;  — гексан:этилацетат:триэтиламин; С - толуол:этанол:триэтиламин, 5

Использованы следующие аббревиатуры: ТГФ вЂ” тетрагидрофуран, ДМФ— диметилформамид, БТПХ вЂ” бис,трифенилфосфин) палладий (II) хлорид, ДЭА

N,N-диизопропилэтиламин, ДИСΠ— диме- 10 тилсульфоксид, ТАБ — тетра-я-бутиламмоний бисульфат. е

Интермедиатом 1 является 1-(4-амино-3,5-дихлорфенил)-2-бром-этанон.

Интермедиатом 2 является 4-ами:но-с/-(аминоэтил)-3,5-дихлор-бензолмета1 нол.

Интермедиатом 3 является N-6- // 3-(2-пиридинил)-2-пропинил/окси /гексил бензолметанамин.

Смесь 2-бромопиридина (2,0 r)

N- 16-! (2-пропинил) окси /гексил /бензолметанамина (3,2 r), Б|ПХ (0,07 г) йодистой меди (0,007 г) и диэтиламина (20 мл) перемешивают под атмосферой азота 18 ч, обрабатывают водным бикарбонатом натрия (1N, 50 мл) и экстрагируют простым диэтиловым эфиром (2x100 мл). Обезвоженный экстракт испаряют и остаток очищают при помощи

ИКХ-элюирования простым диэтиловым эфиром. Получают указанное соединение в виде желтого масла (3,0 r), ТСХ (диэтиловый эфир) — Rf 0,05, Интермедиат 4 2-/2-/(6--бромгексил) окси /этил /пи.ридин.

Смесь 2-пиридинэтанола (.> г),,6с; дибромгексана (20 мл), 50, объем/мас са) едкого натра (20 мл) и ТАБ (500 мг) перемешивают при комнатной температуре б ч. Затем добавляют воду

40 (100 мл) и смесь экстрагируют простым этиловым эфиром (2х100 мл). Органические экстракты промывают водой и рассолом, обезвоживают и концентрируют.

Получают масло, которое очищают ИКХэлюированием гексаном, затем смесью гексан-простой эфир (1: 1). Получают указанное соединение в виде бесцветного масла (6,6 г) ТСХ (гексан-простой .этиловый эфир 1: 1) — Rg О, 19, 50

Интермедиат 5 получают а нало гич но из соответствующего спирта и соединения брома..

Интермедиат 5.,/ Z /-2/4- /(6-бромгексил) окси /-1-бутенил г-3- (фенилме- 55 токси)пиридин.

Интермедиат 5 получают из (Е/Z)-4-(3-(фенилметокси)-2-пиридинил)-.3-бутен-1-ола (?,74 г) и 1,6-дибромгексана (10,03 г) при времени реакции 18 ч и используя этилацетат для экстраги-. рования. ИКХ-элюирование циклогексанэтилацетатом (100:95:5) дало указанное в названии соединение в виде желтого масла (1,74 г) ТСХ (этилацетат— циклогексан 5:95) R f 0,17.

Интермедиат 6 N-/6-(2-(2-пиридинил)этокси| гексил) 5ензолметанамин.

2-/2-(6-Бромгексил) окси /этил /ииридин (6,3 г) добавляют в бензиламин (20 мл) при 140 С под азотом. Через

1 ч при 140 С реакционную смесь охлаждают и разделяют на части между 2М едким натром (100 мл) и простым этиловым эфиром, Органический слой промывают водой и рассолом, обезвоживают и концентрируют до желтого масла.

Избыточный бензиламин удаляют дистилляцией при низком давлении и получают указанное в названии соединение в виде желтого масла (6,8 г), ТСХ (система A 80:20:2), R< 0,44.

Интермедиат 7 получают аналогично, Интермедиат 7 — N-/6 в /4-(3 — окси-2-пиридинил) бутокси /гексил /бензолметанамин.

Интермедиат 7 получают из 2-/4-(6.-бромгексил)окси/бутил /-3-оксипиридина (1 r) и бензиламина (3 мл) разделением реакционной смеси после 4 ч между 8 . бикарбонатом натрия (10 мл) и этилацетатом (10 мл). Конечный продукт очищают ИКХ-элюированием при системе С (95:5:1) и получают указанное соединение в виде желтого масла (0,8 r), ТСХ (система С 95:5:1)

Rg 0,25.

Интермедиат 8 — 4-амино-3,5-дихлоро-а- //(фенилметил)/6-/2-(2-пиридинил) этокси /гексил /амин о /меч ил / 6ензолметанол.

Раствор интермедиата 1 (1,0 г)

N-/6- /2-(2-пиридинил) этокси /гексил / бензолметанамина (1,01 г) и ДЭА (460 мг) в ТГФ (10 мл) оставляют при комнатной температуре на-2 ч. Полученный в результате осадок удаляют фильтрацией, растворитель испаряют и остаток в метаноле (10 мл) охлаждают в ледяной ванне и обрабатывают по частям едким натром (300 мг) под азотом. Через 30 мин раствор нагревают до комнатной температуры, его перемешивают еще 30 мин, а затем концентрируют в вакууме и .получают светложелтую пену. Эту пену разделяют.5 1590042 6 между водой (25 мл) и этилацетатом Следующие соединения (интермедиаты (25 мл) и органический слой промывают 12-14) получают из соответствующих исрассолом, обезвоживают и концентриру- исходных веществ обычной последовают до желтого масла, которое очищают тельности реакций так как описано

Э . ИКХ элюированием при системе В (50: для интермедиата 4, затем для интер:50:1), и получают указанное соедине- медиата 6 и затем для интермедиата 8. ние в виде светло-желтого масла Интермедиат 12 — 4-амико-3 5-диУ (1, 15 г), ТСХ (система В 50: 50: 1), хлоро-а/- //(фенилметил) /6-/3-(3-пирие ° динил)пропокси/гексил/амино/метил /

Интермедиаты 9-11 получают анало- бензолметанол, ТСХ (система В 50:50: гиена ие интермедиата 1 и соотнетст- :!), Ег 0,28. вующего амина, после чего следует Интермедиат 13 — 4-амино-3,5-дивосстановление боргидридом натрия. хлоро-с/- ///- 2-(6-метил-2-пирИдинил)

Интермедиаты 9-11 получают анало- 15 этокси /-гексил /(фенилметил)амино/мегично из интермедиата I и соответст- тил /бензолметанол, ТСХ (система С вующего амина, после чего следует 92:8:1)у К 0,17 ° во сстановление боргидридом натрия. Интермедиат 14 — 4-амино-3, 5У 9 f y Интермедиат 9 — (Z) -4-амино-3,5- хлоро-о/// (фенилметил)/6-/3-(4-пириди-дихлоро-o(- //(фенилметил) /6- //3-(2- 20 нил) пропокси/гексил/амино /метил/бен-пиридин-ил)-2-пропенил/окси/гексил / золметанол, ТСХ (система В 80:20:1) амино-метил/бензолметанол. R 004

Интермедиат 9 получают из интерме- Интермедиат 15 (Е, Z) 4-/3-(фенолдиата 1 (1,06 г) и N-/6- // 3-(2-пири- метокси)-2-пиридинил /-З-бутен-1-ол. динил)-проп-2-инил/окси/гексил/бен- 25 . Смесь 3-(фенилметокси)пиридин-2- золметанамина (0,68 г) при времени -карбоксальдегида (3 9 r) (3-окси

У S реакции 16 ч для обеих стадий и ис- пропил) трифенилфосфонийбромида пользованием метанола (20 мл) и ТГФ (8,38 г) и карбоната калия (3,3 г) (5 мл) как растворителя для восстанов- в диоксане (30 мл), содержащую воду ления.. ИКХ элюирование при соотношении30 (0,27 мл), нагревают при температуре циклогексан — простой диэтиловый эфир дефлегмации в течение 18 ч. Охлажден(1:1) дает указанное соединение в ви- ную смесь разбавляют простым этиловым де светло-желтого масла (0,7 r) ТСХ эфиром, отфильтровывают и фильтрат ,(простой диэтиловый эфир), R 0 5. выпаривают. Остаток очищают ИКХ элюИнтермедиат 10. — 4-амино-3,5-дихло- ированием при соотношении простой ро-о/- /// 6-/4-(3-окси-2-пиридинил)-бу- этиловый эфир — гексан (3:2)2простой токси /гексил/(фенилметил)амино/метил / этиловый эфир и получают указанное бензолметанол соединение в виде желтого масла

Интермедиат 10 получают из интерме- (3,5 г), ТСХ (простой этиловый эфир), диата 1 (0,6 r) и N-/6-/4-.(3-окси-2- „ Rg 0,23 °

-пиридинил) бутокси /гексил /бензолметан- Интермедиат 16 — 2-/4- /(6-бромгекамина (О, 7 г) при времени реакции 18 сил) окси/бутил/-3-оксипиридин. и 2,5 ч для обеих стадий, ИКХ элюи- (Z) 2-/4-/(6-бромгексил)окси /-1рование в виде коричневого масла -бутенил /-3-(фенилметокси) пиридин (0,6 r), ТСХ (система А 80:20:1), (1,5 r) гидрогенизируют над предвари45 тельно восстановленной 10Х-ной окисью

Интермедиат 11 — 4-амино-3,5-дихло- палладия на угле (50X-ная водная паро-o(- //(фенилметил)/6-/2-(3-пиридинил) ста, 300 мг) в этаноле (15 мл). Катаэтокси /гексил /амино /метил /бензолмета- лизатор удаляют фильтрацией через нол. 5О хаифлон, растворитель выпаривают и

Интермедиат 11 получают из интер- получают указанное соединение в виде медиата 1 (2,98 г) и N-/6-/2-(3-пири- желтого масла (1,18 г). динил)этокси /гексил/бензолметанамина Найдено Х: С 54 51 Н 7 41 о °

Э У у S (3 г) при времени реакции в течение N 4,3; Br 23,83. ночи и 3 ч для обеих стадий, ИКХ элю- С Н BrNO

55 f5 14 2 ирование при системе С (95:5: 1) дает Вычислено, X: С 54,55; Н 7,32; указанное соединение в виде светло-ко- N 4,24; Br 24,19. ричневого масла (3 r), ТСХ (система С. Интермедиат 17 - N-(6-/2-(3-пири95:5: 1 . 5. 1), R f 0,2. динил)этокси /гексил /бензолметанамин.

159004

Смесь 3-пиридинэтанола (4 г), 1,6†. дибромгексана (23,78 г), ТА11 (0,5 г) и 2 н.едкого натра (50 мл) сильно перемешивают в течение 3 ч. Смесь разбавляют водой (75 мл), экстрагируют этилацетатом и объединенные органические экстракты промывают рассолом (150 мл), обезвоживают и выпаривают.

Полученное в результате масло очища-! ют ИКХ элюированием при соотношении гексан - гексан-этилацетат (19:1) и получают 3-(2-/(6-бромгексил)-окси зтил/пиридин /(6 r) . Раствор этого соединения (5 г) и бензиламина (15мл)15 о перемешивают при 140 С под агмосферой азота 1 ч. Охлажденную реакционную смесь разделяют на части межцу бикарбонатом натрия (150 мл) и этилацетатом (50 мл). Органический слой цромь- 20 ,вают рассолом (50 мл), обезвоживают, концентрируют и получают желтое масло. Избыточный бензиламин удаляют дистилляцией, полученное в результате масло очищают ИКХ элюированием при системе С (95:5: 1) и получак т указанное соединение в виде желтого масла (4 г), ТСХ (система А 80:20:1)9

Rg 0,5.

Интермедиат 18 - 6-/2-(2-пиридинил)Щ этокси/гексанол.

Смесь 2-/ 2- /(6-бромгексил)окси / этил /пиримидина (9,0 г), тригидрата ацетата натрия (34,24 г), триоктилпропиламмонийхлорида (1,9 г) и воды (25 мл) перемешивают при температуре дефлегмации 2 ч. Раствор 2 н.едкого натра (50 мл) и этанол (50 мл) добавляют в охлажденную смесь, которую дополнительно перемешивают 10 мин при @> комнатной температуре. Этанол выпаривают в вакууме, остаток разбавляют рассолом (150 мл) и экстрагируют простым этиловым эфиром (2х100 мл). Объединенные органические экстракты по- 45 следовательно промывают водой (150 мл), рассолом (100 мл), обезвоживают, выпаривают в вакууме и получакьт желтое масло. Очистка ИКХ элюированием с простым этиловым эфиром дает указанное в названии соединение в виде бесцветного масла (4,94 г), ТСХ (простой этиловый эфир), Rg 0,31, Интермедиат 19 — 6-/2-(2-пиридинил) этокси/капроновая кислота.

Раствор 6-/2-(2-пиридинил) этокси/, /гексанола (1,0 г) и пиридинцихромата (5,90 г) в ДМФ (12 мл) смешивают при комнатной температуре 24 ч.

2 8

Раствор разбавляют водой (100 мл) и зкстрагируют простым этиловым эфиром (2х100 мл). Объединенные органические экстракты промывают водой (100 мл), обезвоживают, испаряют в вакууме и получают бесцветное масло. Первые водные промывки объединяют, повторно экс. трагируют дихлорметаном (2х150 мл), промывают водой (100 мл), обезвоживают, испаряют в вакууме и получают коричневое масло, Затем исходные водные промывки забуферивают до рН 6,5, используя фосфатный буфер, и добавляют твердый NaC1. Этот. насыщенный раствор экстрагируют дихлорметаном (2x100 мл), промывают водой (100 мл), обезвоживают испаряют в вакууме и получают коричневое масло. Эти три масла объединяют и очищают ИКХ элюированием при соотношении гексан — простой этиловый эфир (1:1), а затем метанолом, для получения желтого масла, которое растворяют в дихлорметане (50 мл), и отфильтровывают. Фильтрат выпаривают в вакууме и получают указанное соединение в виде зеленого масла (0,55 r), ТСХ (система А 40:10:1), R 0,6.

Интермедиат 20 — N-/2-(4-амино-3,5-дихлорфенил)-2-оксиэтил/-6-/2-(2-пиридинил)этокси/гексанамиД.

1, 1-Карбонилдиимидазол (0,4.1 г) по частям добавляют в смесь 6-/2(2-пирцдинил)этокси /капроновой кислоты (0,5 г) в ацетонитриле (30 мл) при комнатной температуре под азотом. ,Смесь перемешивают 3 ч, затем по каплям .добавляют суспензию интермедиата

2 (0,46 г) в ацетонитриле (10 мл) при комнатной температуре. Смесь перемешивают 2,5 ч при комнатной температуре под азотом. Растворитель выпаривают в вакууме, остаток очищают ИКХ элюированием при соотношении толуол— этанол — тризтиламин — 0,88 аммиак (95:5: 1:О -э 40:.10:0:1) и получают указанное соединение в виде бесцвет, ного масла (0,23 г), ТСХ (система А

40: 10: 1), Rg 0,39.

Интермедиат 21 — 6-/2-(2-пиридинил)этокси/гексанамин.

Раствор N-/6- /2-(2-пиридинил)этокси (гексил/бензолметанамина (2,00 r) в этаноле (10 мл) добавляют в предварительно гидрогенизированную суспензию 10Х палладия на угле (50Х паста, 800 мг) в этаноле (120 мл) и гидрогенизируют при комнатной температуре и давлении. Каталиватор удаляют филь1590042

10 трацией через хайфлон и растворитель выпаривают в вакууме. Остаточное масло очищают ИКХ элюированием при системе А (39: 10: 1 - 32: 17: 1) и получают указанное в названии соединение в виде бесцветной жццкости (0,99 г), ТСХ (система А 39:10:1), R 0,16.

Интермедиат 22 — 1-/4-амино-3,5-дихлорфенил)-2- // 6-/2-(2-пиридинил)

f0 этокси /гексил /амино/этанон.

Смесь интермедиата 1 (o,si г), 6- .

-/2-(2-пиридинил этокси/гексанамина (0,40 г), ДЭА (0,36 мл) и ТГФ (10 мл) выдерживают в течение 5 ч. Смесь отфильтровывают и выпаривают в вакууме.

Остаточную смолу очищают ИКХ элюированием при соотношении толуол — этанол (9:1) и получают указанное соединение в виде желтой смолы (0,45 г)

ТСХ (толуол:этанол 9:1), Вг 0,45.

Интермедиат 23 - 2-(2-/(6-бромгексил)окси(этил/пиридина N-оксид. м.."Хлорпербензойную кислоту (1,13 г} добавляют одной порцией в раствор 2- 25 — //(6-бромгексил)окси/этил/пиридииа (1,6 г) в дихлорметане (50.мл). Раст-" вор перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Смесь гасят

10Х-ным раствором сульфита натрия Зр (50 мл), органический слой промывают

8Х-ным раствором бикарбоната натрия °

Органический слой обезвоживают, выпаривают и получают укаэанное соединение в виде бледно-желтого масла (980 мг), которое используют без дополнительной очистки. Часть (100 мг) очищают с помощью ИКХ, используя в качестве злюента систему А (80:20: 1) и получают бледно-желтое масло (20 мг) по данныи ТСХ (система А 80:20:1) получили Rg 0,48.

Интермедиат 24 — 4-амино-3 ° 5-дихлор-а ///6-(2-пиридинил)этокси/гексил/амино /метил/бензолметанол-1-оксид(Е)-бутендиоат соль {4:3).

Раствор интермедиата 2 (0,74 r) 2- /(6-бромгексил)окси /-этил/пиридин-К-оксида (0,674 r) и ДЭА (346 мг) в

ДКФ (15 мл) нагревают при 80 С в течение 2 ч. Растворитель удаляют под высоким вакуумом, остаток очищают с помощью ИКХ, используя в качестве элюента систему А (90: 10: 1), и получают свободное основание указанного соединения в виде бледно-желтого масла (488 мг). Пробу этого свободного основания (388 мг) растворяют в метаноле (20 мл) и прибавляют к смеси раствор фумаровой кислоты (51 мг) в метаноле (5 мл). Раствор выпаривают и остаток растирают с простым эфиром (50 мл), получая указанное соединение в виде белого порошка (378 мг), ТСХ (система А 80:20:1), Rg 0,35.

Пример 1. 4-/Амино-3,5-дихлор-О/- П/ 6-3(2-пиринидил)пропокси

/гексил/-амино/метил/бензолметанол.

Раствор (Z)-4-амино-3,5-дихлор- o(// (фенилметил) 6-// 3-(2-пиридинил)-2-пропенил /окси/гекснлПамино /метил /бен- золметанола (0,65 г) в этаноле (15 мл), содержащем соляную кислоту (2,7 ммоль„," подвергают гидрированию над 10Х-ным палладием на активированном угле (0,15 г), профильтровывают и выпаривают. Остаток разделяют между водным бикарбонатом натрия (1 м, 30 мл) и этилацетатом (150 мл), обезвоженный органический слой выпаривают и получают коричневую смолу. Смолу очищают с помощью ИКХ, используя в качестве . элюента систему А (93:7:1 - 85:15: 1), и получают указанное соединение в виде белого порошка (0,32 г), т. пл.

38-41 С.

Найдено, Х: С 69,6; Н 7,0; N 9,2.

С .Нз С1 НзО, Вычислено, Х: С 60,0; Н 7,1;

N 9,5. (Е)-Бутендиоат (соль) (2:1) т.пл. 103-108 С, бензоат (1: 1) т.пл. 87-89 С, бромгидрат (1:2) т,пл. 67-72 С.

Пример 2. 4-Амино»3,5-ди-.: хлор-o(- /// 6-/2-(2-пиридинил)этокси/гексил /-амино/метил/бензолметанол.

4-Амино-3,5-дихлор-е& //(фенилметил)/6-/2-(2-пиридинил)этокси/гексил/амико/метил /бенэолметанол (1,1 r) подвергают гидрированию над предварительно восстановленным 10Х-ным оксиг дом палладия на угле (50Х-ная водная паста, 200 мг) в этаноле (10 мл), содержащем соляную кислоту (конц. HC1) этанол 1:9 по объему, 4 мл). Катализатор удаляют фильтрованием, растворитель выпаривают и остаток разделяют между 8Х-ным бикарбонатом натрия (25 мл) и зтилацетатом (25 мл). Органический слой промывают 8Х-ным бикарбонатом натрия, водой и рассолом, обезвоживают, концентрируют и получа ют масло оранжевого цвета, которое подвергают очистке с помощью ИКХ, используя в качестве элюента систему С .(95:5: 1,90:10:1) и получают желтое

1590042

l2 масло, которое растирают со смесью простой эфир — гексан, в результате

Чего получают указанное соединение в виде твердого белого вещества (280 мг), т.пл. 94-96 С. Найдено, Х: С 58,89; Н 6,93,", И 9,55; Cl 16,88.

С „Н яС1 Яз О

Вычислено, Х: С .59,16; Н 6,86; и 9,86; Cl 16,63, Примеры 3 и 4 осуществляют анало" гично путем гидрирования соответствующих Н-(фенилметил) соединений, Пример 3. 4-Амино-3 5-ди4лор-о(- /// 6-(2-(б-метил-2-пиридинил) этокси/-гексил/амино/метил /бензолме— фанол, (Е)-бутендиоат (соль) (2:1).

Из 4-амино-З, 5-дихлор-4 - /// 6-/2-(б-метил-2-пиридинил)этокси /-гексил/ (фенилметил)амино/метил/бензолметаноЛа (1,66 г). После ИКХ, используя систему С (92;8: 1), получают бледножелтое масло (0,9 г). Раствор этого шасла (870 мг) и фумаровой кисло- 25 фы (126 мг) в метаноле (10 мл/ концентрируют и получают масло, которое несколько раз растирают

Ф простым эфиром и получают указанное соединение в виде белого твердого ве- 30 щества (850 мг), т.пл. 122-126 С.

Найдено, Х: С 57,48; Н 6,.59;

Я 8,07," Cl 14,18.

Вычислено, Х: С 57,83„ Н 6,67;

8 8,43, Cl 14,23.

Пример 4. 4-Амино-3,5-диклор-0|- /// й-/3-(4-пиридинил)пропокси /гексил /-амино/метил /бензолметанол, (Е)-бутендиоат (соль) (2: 1) .

Из 4-амино-3, 5-дихлор-с(- //(фенилметнл) /6- /3-(4-пиридинил)-пропокси / гексил /амино /метил/бензолметанола (690 мг). После концентрирования этилацетатных экстрактов получают 45 красное масло (500 мг). Раствор этого масла и фумаровой кислоты (70 мг) в метаноле (5 мл) выпаривают и получают масло желтого цвета, которое несколько раз растирают с простым эфиЮ ром и получают указанное в названии соединение в виде твердого вешества кремового цвета (380 мг), т.пл. 112115 С.

Найдено, %: С 56,49; Н 6,52

N 7i89 °

/ С2 Нэ С1,1Ч,О2/2/. СуНуО-а.О. 6Н,О- )

Вычислено, %: С 56,60; Н 6,78;

N 8,25.

Пример 5. 4-Амико-3,5-дихлор-о/- /// 6- 13-(3-пиридиннл)пропокси

/ гексил /-амин о /метил /бе из олметанол. Е /-бутендиоат (соль) (2; 1) .

4-Амино-3,5-дихлор-o(- //(фенилметил) /б- (3-(3-пиридинилпропокси /гексил/амино-метил /бензолметанол (!,5 r) подвергают гидрированию над предварительно восстановленный. 10%-ным палладием на угле (50% водная паста, 300 мг) в этаноле (20 мл), содержащем соляную кислоту (конц. HCl/EtOH

1:9 ot5., 5 мл); Катализатор удаляют фильтрованием и растворитель выпаривают. Оставшееся масло разделяют между 8% бикарбонатом натрия (50 мл) и этилацетатом (50 мл), органический слой промывают водой и рассолом, обезвоживают, концентрируют и получают масло, которое очищают с помощью ИКХ, используя в качестве элюента систему

С (95:5:1, 90:10:1), и получают слабо окрашенное масло (850 мг). Раствор этого масла в метаноле (10 мл) обрабатывают раствором фумаровой кислоты (115 .мг) в метаноле (2 мл). Растворитель выпаривают, остаток растирают с безводным простым эфиром и получают указанное в названии соединение в ви« де белого порошка (770 мг), ТСХ (система А 80.:20:2), Rg 0,40.

Найдено, %: С 5?,53; Н 6,75;

И 8,12; Cl 13,90. (С Н, С1 К 01) . С Н О .

Вычислено, Х: С 57,83; Н 6,67;

N 8,43; С1 14,23.

Пример б. 4-Амино-3,5-дихлор- - ///6-(3-гидрокси-2-ниридинил) бутокси/гексил/амино/метил /бензолметанол.

4-Амино-3, 5-дихлор-ц - /// б- /4- (3-гидрокси-2-пнридинил) -бутокси /гексиЛ /(фенилметил)амино/метил/бензолметанол (0,49 r) подвергают гидрированию над предварительно восстановленным 10%-ным оксидом палладия на угле (50%-ная водная паста, 100 мг) в этаноле (10 мл), содержащем соляную кислоту (конц..НС1/этанол 1:9 об., 1 6 мл). Катализатор удаляют фильтрованием через хайфлон, растворитель выпаривают, остаток (масло) разделяют между 8Х-ным бикарбонатом натрия (15 мл) и этилацетатом (15 мп). Органический слой промывают 8%-ным бикарбонатом натрия (10 мл), водой (10 мл) и рассолом (10 мп), обезвоживают, .концентрируют и получают желтое мас13

1590042

14 ло, которое очищают с поморью ИКХ, используя в качестве элюента систему С (95:5:1) и получают светло-желтое масло, которое растирают с простым эфиром и получают укаэанное соединение в виде белого твердого вещества (215 мг), т.пл . 95-96 С.

Найдено, 7.: С 58,32; Н 7,38;

N 8,7; С1 15,21.

23 ЗЗ 2 3 3

Вычислено, %:.С 58,72; Н 7,07;

N 8,93; Cl 15,07.

/ Е/-Бутендиоат (соль) (2: 1), т.пл.

l97 99 С.

Пример 7. 4-Амино-3,5-ди1хлор-в(- /// 6-/2- (3-пиридинил) этокси / гексил /-амино /метил /бен эолметанол ,!Е/-бутендиоат (соль) (2:1) 4-амино-3, 5-дихлор-о - //(фенилметил) /6- /2- (3-пиридинил)этокси /-гексил/амино/метил /бензолметанол (2,98 r) подвергают гидрированию над предварительно восстановленным 1ОХ-ным оксидом палладия на угле (507.-ная водная паста, 800 мг) 25 в этаноле (30 мл), содержащем соляную кислоту (конц. НС1/этанол 1:9 об., 10,5 мл). Катализатор удаляют фильтр рованием через хайфлон, растворитель выпаривают, оставшееся масло разделя- 3р ют между 8Х-ным бикарбонатом натрия (40 мл) и этилацетатом (40 мл). Органический слой промывают бикарбонатом натрия .(40 мл), водой (40 мл) и рассолом (40 мл) и концентрируют, получая коричневое масло, которое очищают с помощью ИКХ, используя в качестве элюента систему С (95:5:1), и получают желтое масло (1,58 r). Раствор масла (1 57 r) и фумаровой кислоты 4О (216 мг) в метаноле (10 мл) концентрируют и получают масло, которое несколько раз растирают с простым эфиром и получают указанное в названии соединение в виде белого твердого ве4 щества (1,47 r), т.пл. 103-105 С.

Найдено, %: С 57,26; Н 6,59;

N 8,41; Cl 14 ° 29 °

Вычислено, %: С 57,03; Н 6,45;

N 8,67; cl 14964.

Пример 8. 4-Амино-3 5-дихлор-4/ ///6- /2-(2-пиридинил)этокси

/гексил /-амино /метил фенэолметанол, Q,Ы-дифенилбенэолацетат (1:1) (соль).

В теплый раствор соединения примера 2 (100 мг) в изопропаноле (2 мл) добавляют теплый раствор 4(,d"дифенилбензолуксусной кислоты (67,6 мг) в иэопропаноле (2 мл) . Раствору дают остыть при перемешиМании в течение

1 ч, полученное твердое вещество отфильтровывают, промывают изопропанолом (1 мл), обезвоживают в вакууме при комнатной температуре и получают указанное соединение (128 мг), т.пл.

125,5-!26,5 С.

Найдено, 7.: С 68,55; Н 6,3;

N 5,75.

С2 Н2> C12N302 С24 H < 02

Вычислено, %: С 68,9; Н 6,35

N 5,9.

Следующие соли (примеры 9-18) получены путем обработки 4-амино-3,5-дихлор-4- /// 6-/2-(2-пиридинил)этокси /гексил/амино/-метил/бензолметанола (свободное основание) (соединение примера 2) соответствующей кислотой.

Пример 9. Фумарат (2:1).

Свободное основание (100 мг) и фумаровая кислота (13,6 мг) дают указанное соединение фумарат (56,2 мг), т.пл. 116-116,5 С.

ЯМР, сР (ДИСО): 1,25 (4Н, м, 2СН, );

1,48 (4Н, м, 2СН ); 2,65-2,9 (4Н, м.

2СН, 11); 2,95 (2Н, т. СН-пир); 3,38 (2Н, т. СН,О); 3,5-4,5 (шир., NH, ОН, C02 H); 3,71 (2Н, т, ОСН ); 4,7 (1Н, дц, СН); 5,48 (2Н, с, NH ; 6,45 (1Н, с, СН-фумарат); 7,2-7,33 (4Н, 2СН ро-., матич., Н-3 и Н-5 пир.); 7,72 (1Н, дт

H-4 пир ); 8э5 (1Нэ д, Н-б пир.).

Пример 10. Сукцинат (2:1).

Свободное основание (500 мг) и янтарная кислота (69,2 мг) дают указанный сукцинат (320 мг), т.пл. 100—

103 С.

Найдено, Х: С 56,5; Н 6,7; N 8,45. (C2> Н23С120302)2 С4Н 04 °

Вычислено, X: С 56,9; И 6,65;

Ы 8,65;

Пример 11. 4-Хлорбензоат (г:1) .

Свободное основание (500 мг) и 4хпорбензойная кислота (183 мг) дают указанний хлорбензоат (300 мг), т.пл.

85-86 С.

Найдено, Х: С 57 35; Н 5 85; N 7,0.

С2 Н2 е С 12 ИЗ 02 С Н 4С 102 ., Вычислено, %: С 57,7; Н 5,9;

N 7,2.

Пример 12. Бензоат (1: 1).

Свободное основание (50 мг) и бензойная кислота (14,3 мг) дают указанный бензоат (31 мг) в виде белого твердого вещества, т.пл. 115-117 С. о

1590042

Найдено, Х: С 61,0; Н 6,5,; N 7,,45.

Сг, Нгю С1г Иг Ог С;Н Ог .

Вычислено, Х: С 61,3; Н 6,,45;

И 7,65.

Пример 13. Бензолсульфонат (1:1) .

Свободное основание (50 мг) и бензолсульфокислота (19 мг) дают указанный бензолсульфонат в виде твердого вещества желтовато-коричневого цвета (20 мг), т.цл. 110-110,5 С, ЯМР, Р (ДМСО): 1,25 (4Н, м, 2СН,);

1,4-1,7 (4Н, м, 2СН, ); 2,8-3,,2 (4Н, 3,38 (ЗН, м, СН О, ОН); 3,72 (2Н, т, ОС г) 4,78(1Н,шир.СН);5,,59.(2Н с, ИН ); 6,13 (1Н, шир. Н); 7,2-7„4 (7Н, м, 2СН ароматич. Н-3 и Н-5 пнр., Н-З, Н-4, Н-5 бензолсульфона;); 7„67,65 (2Н, м, Н-1 и Н- 6 бензолсульфонат); 7 72 (1H, дт, 4Н, пир ); 8 3—

8, 7 (1Н, шир. 8ОЭ Н); 8,5 (1Н, д, Н-6

p ) °

Пример 14. Сульфат (3:3), 25

Свободное основание (200 мг) и серная кислота (93,8 мг, 98 вес„Х) дают указанный сульфат (0,2 г), т„пл.:5565 С (аморфное).

Найдено, Х: С 44,15; Н 5,9; N 6,95.30 (Сг, Нг, С1г Из Ог )г,(Нг SO ) °

Вычислено, Х: С 44,0; Н 5„6;

И 7,3.

Пример 15. 1-Гидрокси-2--нафтоат (1: 1) .

Свободное основание (500 мг) и 1,-гидрокси-2-нафтойная кислота (220 мг) дают указанный гидроксинафтоат (700 мг) в виде твердого вещества светло-коричневого цвета,,т.пл. 41

43 С (атмосферное).

Найдено, %: С 62 3; Н 6,1,; N 6 5.

Вычислено, Х: С 62,55; Н 6,05;

И 6,85. 45

Пример 16. 4-Метилбензолсульфонат (1:1).

Свободное основание (50 мг) и втолуолсульфокислота (22 мг) дают указанный 4-метилбензолсульфона в виде твердого вещества кремового цвета (60 мг), т,пл. 128-Т306С.

ЯМР, d (ÄÌÑO): 1,25 (4Н, м., 2СНг )

1,4-1,7 (4H, м, 2CH ); 2,31 (ÇH, с, СН ); 2,8-3, 15 (4Н, м, 2СН, ); 2,95 (2Н, т, СН пир); 3,38 (ЗН, и, СН,,О, 55

ОН); 3, 71 (2Н, т. ОСН, ); 4,,75 (1Н, д, Н); 5, 59 (2Н, с, NHã ) 6, 12 (1Н, шир.

NH); 7, 13 (2Н, д, Н-3 и Н-5 оензолсульфонат); 7, 2-7, 35 (4Н, мж, 2СН ароматич. Н-3 и Н-5 пир); 7,5 (2Н, д, Н-2 и Н-6 бензолсульфонат); 7,72 (1Н, дт, Н-4 пир); 8,2-8,7 (1Н, шир., 80 Н); 8,5 (1Н, д, H-6 пир).

Пример 17. о(-Фенилбензолацетат (1: 1) .

Свободное основание 50 мг и ñ(-фенилбензолуксусная кислота (25 мг) дают указанный в названии с(-фенилбензолацетат в виде твердого вещества кремого цвета (46 мг), т.пл. 105-107 С.

ЯМР, 4 (ДМСО): 1,24 (4Н, м, 2СН,);

i 45 (4Н, м, 2СН,); 2,6; 2,9 (4Н, м.

2СНг); 2 95 (2Н, т, СНг пир); 3,37 (2Н, т. СНО); 3,71 (2Н, т, ОСН,);

4,67 (1H, дд, СН); 4,9 (1Н, с СН фенилбензолацетат); 5,45 (2Н, с, NH,);

7,15-7,4 (14Н, м, 2СН ароматич, Н-Ç, Н-5 пир, 10Н фенилбензолацетат); 7,7 (1Н, дт, Н 4 пир); 8 49 (1Н, д, Н б пир).

Пример 18. Адипат (2:1).

Свободное основание (100 мл) и адипиновая кислота 17,1 мг дают указанное соединение адипат (54 мг), т.пл.

94-96 С.

Найдено, Х: С 57,25; Н 7,05;

N 8,35. (C H2 г С1г " з Ог ) г " СБН Ф4

Вычислено, %: С 57,7; Н 6,8;

N 8,4.

Пример 19, 4-Амино-3,5-дихлор-И- /П 6-/2-(2-пиридинил)этокси

/гексил/амино (метил/бензолметанол.

Раствор N-/2-(4-амино-3,5-дихлорфенил).-2-гидроксиэтил/-б- /2-(2-пиридинил)этокси /гексамида (0,166 r) в бензоле (5 мл) по каплям добавляют в перемешиваемую суспензию литийалюминийгидрида (0,065 г) в простом диэтнловом эфире (5 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота. Смесь перемешивают при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 3 дн. и затем осторожно гасят последовательно водой Я,5 мл), 2 н.раствором едкого натра (0,5 мл) и водой (2 мл).

Смесь разбавляют простым диэтиловым эфиром (50 мл), профильтровывают через хайфлон (промывая с добавлением дихлорметана), выпаривают в вакууме и получают масло. После очистки с помо,щью ИКХ при использовании в качестве элюента системы С (95l5: 1 - 90: 10: 1) получают бесцветное масло, из которого при растирании его со смесью простого

1590042

18 диэтилового эфира с гексаном получа- ют белое твердое вещество (67 мг).

Затем осуществляют повторную очистку на двух дополнительных колонках на двуокиси кремния (Merck 9385) и деактивнрованной триэтиламином двуокиси кремния (Merck 9385, 10 мл) при использовании системы С (98:2:1—

95:5:t) и смеси толуола и этанола (98:2) соответственно и получают бес цветное масло, которое идентифицируют

ТСХ (система А 39:10:1), R 0,44, как указанное в названии соединение.

Пример 20. 4-Амино-3 5-диУ 15 хлор-с - ///6- /2- (2-пиридинил) этокси (гексил)-амино/метил /бензолметанол.

4-Амино-3,5-дихлор-o(-оксобензолацетальдегид (0,56 г) и 6-(2-(2-пиридинил)этокси/гексамин (0,40 г) растворяют в бензоле (10 мл) и нагревают при температуре дефлегмации в течение 1 ч, используя водоотделитель Дина -Старка.

Раствор охлаждают, выпаривают в 25 вакууме и остаток растворяют в метаноле (10 мл). B смесь по частям в течение 0,5 ч при леремешивании при о ,0-5 С добавляют боргидрид натрия (0,38 г). Раствор оставляют на ночь и затем в вакууме выпаривают. Остаток разделяют между водой (50 мл), содержащей 2 н.раствор карбоната натрия (4 мл) и этилацетат (60 мл) ° Органическую фазу обезвоживают, выпаривают в вакууме, остаток очищают с помощью

ИКХ, используя в качестве элюента систему С (90: 10: 1), и получают смолу.

После растирания с гексаном получают указанное в названии соединение (85 мг) в виде бесцветного порошка, т.пл. 93-96 С ТСХ (система А 39: 10: 1)

Rg 0,44.

Пример 21. 4-Амино-3,5-дихлор-o(- И 6-/2-(2-пиридинил)этокси

/гексил /амино/метил/бензолметанол-1-оксида (100 мг) в метаноле (10 мл) подвергают гидрированию на катализаторе Ренея (кат. 100 мг) и реакцию останавливают после того, как 1 моль ,водорода был адсорбирован (5 мл).

Катализатор удаляют фильтрованием через хайфлон, фильтрат выпаривают и получают светло-розовую смолу. После очистки с помощью ИКХ при использова.нии в качестве элюента системы А (80:20:1) получают указанное соединение в виде белого кристаллического твердого вещества (20 мг), т.пл. 94Соединение по примеру

Эквипотенциальная концентрация

0,52

0,07

0,17

0,4

0,24

1,4

0,04

2

4

6

Как следует из таблицы, соединения

1 по изобретению вызывают стимуляцию

95 С,. ТСХ (система А 39:10:1), К, 0,44.

Пример 22. 4-Амино-3,5-дихлор-o(- ///6- /2-(2-пиридинил)этокси(гексил /-амино/метил /бен з олметанол.

Боргидрид натрия (0,16 г) по частям добавляют в течение 5 мин в ра— створе 1 (4-амино-3 5-дихлорфенил)-2- // 6-2-(2-пиридинилэтокси/гексил /

/амино/этанона (0,44 г) в метаноле (7 мл) при 0-5 С при перемешивании.

Через 1,5 ч раствор выпаривают в вакууме и остаток разделяют между водой (60 мл) и этилацетатом (100 мл). Органическую фазу обезвоживают, выпаривают в вакууме, получают смолу, которую подвергают очистке с помощью ИКХ, используя в качестве элюента систему

С (90:10:1) и получают продукт, который растирают с гексаном (2 мл) и получают указанное соединение в виде бесцветного порошка (47 мг), т.пл.

94,5-96,5ОС, ТСХ (система А 39: 10: 1), R 0,44.

Результаты биологических испытаний.

Стимулирующее действие новых производных дихлоранилина на /З. -адреноР-г рецепторы определяли на основе их способности вызывать ослабление сокращений, обусловленных электрическим стимулированием препарированной полоски трахеи морских свинок. Испытываемые соединения сравнивали с изопреналином, концентрация которого, вызывающая данный эффект (ослабление сокращений), принята за единицу активности.

Активности испытуемых соединений выражены в эквипотенциальных концентра-! циях, т.е. как отношение концентрации испытуемого вещества, вызывающей данный эффект, к концентрации изопреналина, вызывающей тот же эффект (и принятой за единицу).

Результаты даны в таблице.

1590042

2 в виде аэрозолей не вызывают вред ного действия у находящихся в сознании морских свинок в дозах до 5 мг на

1 MJ1

Формула изобретения

Способ получения производных дихлоранилина формулы он

CH-CHQHCH

Йсн 2)4сн Осе — à — py

2.или их физиологически приемлемых солей или сольватов, о т л и ч а ю— шийся тем, что соединение формулы где Y

Р, Х вЂ” Х2 — Хз- СН20СН2Т- Р„

2 где Х, 2

Х3

Составитель Н. Капитанова

Редактор M. Недолуженко Техред M,Дидык Корректор М. Максимншинец

Заказ 2550 Тираж 324 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва, )l(-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент", г. Ужгород, ул. Гагарина, 101

Й -адренорецепторов нри использовании

Ф в меньшей, чем изопреналин концентрацние

Таким образом, предлагаемые произ-. водные дихлоранилина, полученные данным способом, являются нетокснчными в терапевтически активных дозах. Так, например, соединения по примерам 1 и

-СН2-, -(СН ), — или -(СН, ), незамещенный или замещенный гндроксилом или метипом пиридил, присоединенный к остатку молекулы во 2-, 3-, или 4-положении, СН(ОН) или ..С-О, группа — CH2NH-, или -CH=Nили -СН НК,, где превращаемая в водород группа, такая, как фенин:метил:, путем каталитического восстановления; 35 группа -СН,(СН,),, — или

-со(СН ) -3 имеет указанные значения или

С -алкенилен;

P имеет указанные значения илн

У пиридил-N-оксид, при условии, что по меньшей мере один из

Х,, Х,, Х,, Y и/или Р> представляет собой восстанавливаемую группу, подвергают восстановлению и целевой продукт выделяют в свободном виде или в виде физиологически приемлемой соли или сольвата.