Способ получения производных пристинамицина п в, или их изомерных форм, или их смесей, или солей

 

Изобретение касается гетероциклических соединений, в частности способа получения производных пристинамицина П В общей формулы @ , где R=-chr 1-chr 2-NR 3R 4

R 1 и R 2 - H, CH 3 или C 2H 5

R 3 - H или C 1-C 3-алкил

R 4-C 1-C 4-алкил, циклогексил или R 4 с R 2 вместе с атомами углерода, с которыми они связаны, образуют 5-ти членный цикл, или R 4 с R 3 образуют насыщенный 5-ти или 6-ти членный цикл, или их изомерных форм, или их смесей, или солей, проявляющих антибактериальную активность к грамположительным и грамотрицательным бактериям. Цель - повышение выхода целевого продукта. Синтез ведут окислением соответствующего тиосодержащего соединения с помощью моноперсульфата калия с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в изомерной форме. Эти условия позволяют значительно увеличить выход целевых веществ.

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ

Р1=.СПУБЛИК .

>>»> SU 0» (51)у С 07 Э 498/16

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ и ПАТЕНТУ сн о

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И 01НРЦТИЯМ

llPH ГКНТ СССР

1 (21) .4 2029.7 1 /23 04 (22) 07»07.87 . (46) 30 ° 09 ° 90 Бюл 1>"- 36 (71) Рон Пуленк .Санте (FR) (72) Жан-Хлод Баррьер, Жан Пьер Бас.гарт и Жан-Марк Парис (FR). (53) . 547 ° 876 (088 ° 8) (56): ЕР 11> 191662, кл C 07 К 5/00;

1986. ° .(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

ЙРИСТИНАМИЙИИА: Пв» ИЛИ ИХ ИЗОМЕРИЫХ

ФОРМ» ИЛИ ИХ СМЕСЕЙ, ИЛИ СОЛЕЙ (57) Изобретение касается гетеро» циклических соединений, в частности способа получения производных прис тннамицина Пв обвей формулы

О»» о

Изобретение относится к новому способу получения Б-оксидных произ водных прнстинамицнна П формулы

ОН () сн,.

Ф сн, СНз Я г, ..Rs где R - группа СН вЂ” СН-И

R4. 4 г

2 где R — -CHR,-CHR -NR К+, К1 и Ra Н, .

СН или С 11 1. К - Н йли С -Св-алкил4

К < — С »С -алкнл, цикл>огекснл или

К с К вместе с атомами углерода, с которыми они связаны» образуют

5 ти членный цикл, или R< с К в обра зуют насыщенный 5-ти илн 6-ти членный цикл, или нх изомерных форм, или их смесей, или солей,.проявляющих аитнбактериальную активность к грамположительным и грамотрицательным бактериям, Цель " повышение выхода целевого продукта ° Синтез ведут окис". левием соответствующего тцосодержа щего соединения .с.помощью манопер сульфата калия с последующим выделе- ф нием целевого продукта в свободном виде или в нзомерной форме ° Эти усло вия позволяЮт. значительно увеличить выход целевых веществ и Ку Водород ° м.етил этнл

К1 водород или апкнл, содержа»» щий 1»3 атома углерода;

К алкил» содержащий 14 атома углерода, илн цнклогексил, или R< образует вместе с R и с атомами, .с которыми они связаны, насыщенный пятичленный цикл, или К+ .обра зует с К нг»сцщенныц цятиили аестичленный цикл., проявляющих антибактериальную актив ность к грамположительным и грамотри» цательным бактериям °

Цель изобретения повышение sh хода сульфинилпроизводных

1597104

Изобретение иллюстрируется следующими примерами

В спектрах ЯМР продуктов общей формулы (I) все протоны указаны со

5 гласно нумерации, приведенной в следующей формуле (А)

Э 11 1З OH (,A)

1 29 О 1 ZS » (О

QH> г R ы.za

31

3а.исключением специального указания, все спектры сняты при 250 мГц в дейтерохпорофор е; химсдвиги выражены в:м,д по отношению к сигналу тетраметилсилана ° Сокращения, используемые в дальнейшем, следующие: с синглет; д - дублет, т - триплет; мт мульти л; м - массив; дд 25 дублет дублета; дт - дублет триплета; ддд дублетный дублет дублета; дддд . дублетный дублет дублетного дублета

Различные изомеры классифицированы произвольна согласно химсдвигам, наблюдаемым в ЯРМ, Называют изомером A и изомером

Л2 продуктов общей формулы (I) нзомеры которые имеют характеристики:

35 около 1,7 (с, »СН в 33); около 3,8 (c9 СН в 17); « ;5 (д, -Hz7) изо" иер А> или ) 5 (д «Нгт ) изомер А <, окало 5,50 (уширенный д, Н ); около 6,20 (д, -Н <, ); около б,б (NH в 8); 8 (с Н о) °

Называют изомером Б и изомером

В продуктов общей формулы (I) изо»

2. меры, которые имеют характеристики: около 1 5 (с "СН> в 33) ° около 3 7 45 и 3,9 (2д, «СН в 17); около 4,8 (мт, -Н1 ); 5 (д Н ) изомер В< или >5 (д, -Н ) изамер В<, около

5,70. (АВ. ограниченная, «Н и -Hù ); около 7, 7 (NH в 8); около 7,8 (ср.Н О)4

Называют изоиером А продукта,общей формулы. (II) изомер, который имеет ЯМР-характеристики, идентичные таковым, изложенным. выше для изо55 меров Л и A продуктов общей форму»

1 лы (I), имея в виду, что Н в положе ьии 27 характеризуется: 4.,7 (д, I . 1 Гц)

Называют изомером В продукта об» щей .формулы (II) изомер, который име» ет ЯМР-характеристики, идентичные таковым, изложенным выше для изомеров Б < и Ь продуктов общей формульг (I), имея в виде, что Н в положении

27 характеризуется: 4,6 (д,J 2,5 Гц).

Под окислителем моноперсульфатом калия понимают смесь,. содержащую кроме того сульфат калия и гидросу вЂ, ü фат калия (под назва .ием Оксон ) .

П р и м e p :1, К 13 r (2-диэтил амино-этил)-26 тио-прпстинамицина Пб

3 (изомер А) в виде суспензии в 170 см дистиллированной воды в течение

15 мин при 0 С добавляют 40 см водо з ного раствора 8,1 - Оксона®," Получен ную смесь перемешивают 30 мин при

0 С, затем добавляют 1,3 r сажи

N0RIT S X ULTRA и небольшое. количество тиосульфата натрия. После 30 мин перемешивания при 20 С суспензию отфильтровывают на целите, затем промы з вают 50 см дистиллированной воды °

Раствор доводят до рН 7 путем добав» ления твердого биокарбоната натрия, З затем промывают 3 раза по 100 см дихлорметана. Органические фазы объе диняют, высушивают над сульфатом маг» ния, отфильтровывают, затем концепт рируют досуха при пониженном давле» нии (2,7 кПа) при 30 С для получения

9,9 r твердого вещества светло-бе» жевого цвета, содержащего 85% (2-диэтиламино-этил) 26 сульфинил-пристинамицина П (изомер А .), 10% изомера

А „ и 5% (2-диэтиламино- этил) 26сульфонил-пристинамицина II

Кристаллическая форма (2-диэтиламино-этил)-26-сульфинил пристинами» цина Пв может быть получена следую" щим образом 5 г твердого вещества, полученно го выше, растворяют в 13 см .ацето» нитрила ° После растворения.прй нагре" ванин добавляют 10 см эфира и крис таллизацпю вызывают путем царапанья палочки о стенку стакана,. Кристаллы отфильтровывают, IlpoNblBBIOT эфиром, затем высушивают при пониженном давлении (270 Па) при 20 С, Таким обра зом получают 3,9 r (2-диэтиламино-этил)»26-сульфинил-пристинамицина П (изомер Л ) 85%, изоиер А 15% (в виде кристаллов белого цвета), плавя щихся около 116 С

ЯМР-спектр (изомер А ) . 1,03 (т, N(CH> CHy )< ); 1,75 (с, - CH> в 33);

1

2,05 и 2,55 (2мт, «CHz в 25), 2,45

2, 2 О (мт, -21(СН СН ) ), 2, 70-3, 10 (мт, - Б СН -СНг ); 2,75 (мт, Н в 4)

2,92«3,10 (мт, СН в 15); 3,22 (мт., Н в 26); 3,82 (с, СНз в 17); 4,81 (д, Н в. 27 );. 5,5 {д, Н в 13); 6,19 (д, Н в I.I); 6,5.0 (дд, ИН в 8);

658 (дд, H a 5); 812 (с, Нв 20)

ЯМР-спектр (изомер А„): 1,04 (т, -Н(СНзСН3) ) 1 1,69 (с, -CHg в 33);

2-2,3 (мт CHz в 25) 2,60 (мт, о1СН -СЬ 3); 2,.7«2,95 (мт, -Б(0)-CHz-СН "N ); 2,7. (мт, Н в 4);

2,86;и 3,0.4 (2дд„СН в 151.;3,28 (мт, Н в 26); 3,78 (сис.тема АВ, СН в 17):; 5,25 (д, в 27}; 5.,4

{д H в 13); 6.15 (д> i в 11); 6,60 (дд .Н в 5) ". 66,.883 3 ((д д, NH,. в 8)1

8,08.(c, Н в.20).. (2-Диэтпламино.-этил)»26-тио

-пристинамицин ПВ »ожег быть получен как описано в патенте США

Р .4590004.

Пример .:2 ° К 3 г .(2 диэтил а»дно»этил) 26 тио-пристинамицина П (изомер А) в виде суспензии в смеси из ЗО см дкстиллированной воды и

6 см этанола добавляют за 10 мин

3 при .5оС 10 см водного. раствора

1,9 r. Оксона . После перемешивания в течение 10 миц реакционную смесь промывают 2 раза по. 20 с»3 дихлор» метаном, Водную фазу доводят до рН 7 добавлением твердого бикарбоната натрия, затем экстрагируют 4 раза по

50 с»3 дихлорметаноми Органические фазы объединяют,.сушат над сульфатом магния,. отфильтровывают, затем кон» центрируют досуха, при пониженном давлении (2,7 кПа) при 40оС. Таким образом получают 2,4 r твердого вещества белого цвета, содержащего (2«ди э ти лами но-э тил) -26-с ул ьфинил-пристинамицин Пя (изомер А< 88, изомер А1 6/) и 6/ (2-диэтиламино

-этил) 26-сульфонил-пристинамицина

Пр, Я1П -характеристики полученного. продукта идентичны таковыы продуктам примера:1.

П-р и м е р .3 ° К 3,2 r (1»ди этнлаииио"2 пропил(2)) -26тиоприо» гинамицина п (изомер A 827 ; В 13Х) в виде раствора в 48 см2 метанола, медленно при -30 С, добавляют. 1,65 r

Оксона® в виде раствора в 32 см дистиллированной водыо

597104

Спустя 30 мин при -ЗООС, затем

15 мин при «40 С добавляют.ЗО см о; 3

1. дистиллированной воды, затем 3 r ca жи NORIT Б Х ULTRA. Смесь перемешивают в течение 30 мин при 20 С, фильтруют через целит, затем споласкива|от 50с»3 дистиллированной воды. Водную фазу промывают 2 раза по 100 см этилацеIp тата, затем 50 см диэтилового эфира, -3 при доведении рН до 7 добавлением твердого бикарбоната натрия, затем экстрагиру1от 2 раза по 250 см ди»

3 хлорметаном. Органические фазы про

15 мывают 50 см дистиллированной воды, сушат над сульфатом. магния, отфильт ровывают, затем концентрируют досуха при пониженном давлеллип (2,7 кПа)

О прп 30 С. Таким образом получают

2,4 г пушистой массы светло желтого цвета, которую встряхивают в 40 см .

3 смеси пентапа с диэтиловым эфиром (50:50 по объему). После фильтрации и высушивания при пониженном давле нии (270 Иа) при 20 C получают 2,2 г (I дпэтиламино-2-. пропил(Е)126сульфи нил-пристинамицина П (изомер А 80/) в виде твердого вещества белого цве та, плавящегося при температуре око»

30 ло 140 C.

11М1 -спектр: I, 02 (т, — 11(СН вЂ” СН 3) ) и

1,34(д, О g — СН вЂ” Н(С Н ) );

С1л 3

l,72 (с, -СП3 и ЗЗ); 2,01 и 2,55 (2мт,. CHz в 25); 2,45-2,70 (мт, III, от «CII<- N (Clg-СН 3)х H N (CH -CH 3)Д;

2,90;:лт, 111 от -СН -N(CHzCHg) );

2,76 (мт, Н в 4), 2,ВВ и 3,08 (2дд, 40 СН в 15 ); 3 {мт, — Б=СН -); 3,73

Ь СН, (мт, Н в 26).; 3,80 (с, СИ. в 17);

4,92 (с, уширенный, Н в 27.); 5,42 (д, Н в 13); 6,15 (д, Н в 11); 6,55

45 (дд, Н в 5); Ь, 70 (дд, «НН .в 8);

8,06 (с, Н в 20) ° (! «Диэтиламнно-2 — пропил (R)g 26»

«тио-пристпнамицин .ПА может быть по» лучен следующим образом.

К 10, 5 г присч 1лнамиципа п.6 в виде суспенэии в 200 см метанола добав» ля1от при 30 С и аитмосфере азота. 1

3, 2 с» 1-диэ тнла»ино-2- пропантио ла, (R). После пере»ешивания в тече» ние 18 ч при «30 С добавляют 2 см метилакрилата и перемешивают 1:ч, Затеи добавляют 200 см дистиллиро», ванной воды, гидросульфат калия до

1597104 доведения рН до 4 при 10 С, затем ()

10 г сажи N0RIT SX ULTRA. После лерео . мешивания B течение 30 мин при О С смесь отфильтровывают на целите, затем промывают -150 см дистиллиро ванной воды. Водную фазу промывают

100 см этилацетата, затеи 100 см

3 диэтилового эфира, после чего дово» дят рН до 7 добавлением твердого,бикарбоната натрия, После Экстракции

200 см дихпорметана органичсскую фа зу промывают 100 см воды, сушат над

3 сульфатом магния, отфильтровывают, затем концентрируют досуха при пони

О женном давлении (2, 7 кйа) при 30: С, Полученное твердое вещество порошкуют в 100 см диэтилового эфира, отфильтровывают через стеклянный фильтр, после чего сушат при пониженном дав . 20 лепин (270 Ila) при 20:С, Таким обра» зом получают 3,36 г. (1 диэтилаыино2 вЂ-пропил(R)g 26-тио-пристинамици.на П (изомер А 85%, изомер В 15%) в виде твердого вещества светло бе 25 жевого цвета, плавящ)егося при 130.С. о

ЯКР-спектр (изомер А): 1, 03 (т, "N(CHgCH,),); ),Зг (p, Q

$ И

«,г (,1 (с„,) l,72 (с, СН> в 33); 1,88 и 2,10 (2мт, СН в ?5) ; 2, 55 (мт, -Н(СН СНз) ); 2,45 и 2,2,60 (2мт

-СН вЂ” ц(СН СН ) ); 2,78 (мт, Н в 4);

2, 92 и 3,10 (2дд, « СН в 15); 3 (мт, -S-PI-)., 3,52 (мт, Н в 26);

СНз

3,82 (с, СН в 17); 4,79 (уширенный,И с, H в 27); 5,49 (д, Н в 13); 6,13 (д, Н в 11); 6,32 (м, ИН в 8); 6„52 (дд, Н в 5); 8,13 (Н в 20)в

ЯИР-спектр (изомер В): 1 (т, 45

-м(сн си ) ); 1,34 (д, Я ) ) ь1 (сн,сн,), С)1

1,50 (с, -CH9 в 33); 2,05 и 2,5 (2мт, СН в 25); 2,5 (мт, N-СН СН ); >О

2,44 и 2,55 (2мт, -СН -N-(СН СН ) );

2,52 (мт, H в 4); 2,74 и 3,10 (2дд,,СН в 15); 3 01 (мт, -S-СН-); 3,69 сн и 3,89 (2д, «СН в 17); 3,74 (мт, Н в 25); 4,01 (д, J=2,5, Н в 27); 4,80 (система АВ, Н в 13 и Н в 14); 5,65 (д, Н в 11); 6,60 (дд, Н в 5); 7,71 (мт, NH в 8); 7,80 (с, Н в 20) .

1 Диэтиламино-2 пропантиол(К) может быть получен следующим образом

К суспензии 34,2 г алюмогидрида лития в 1600 смэ диэтилового эфира прикапывают в течение 1 ч 20 мин

137,5 r N,Бдиэтил-2-меркаптопропионамида (R) в виде раствора в 500 см : диэтилового эфира Реакционную смесь затем выдерживают 2 ч 30 мин при тем» пературе кипения с обратным холоди b»

)гиком, затем охлаждаю-, до температуры, близкой к О:С, После:-.ò()ãî добавляют 40 см дистиллированной воды так, чтобы температура смеси не превышала 20оС, затем 29,4 см 5 н ° раствора гидроксида натрия, затеи !

33 см дистиллированной воды. Реак ционнун смесь отйильтровьвают, рН .фильтра доводят до 8 добавлением

70 см уксусной кислоты, Полученную смесь снова фильтруют, промывают

3 раза 300 см диэтилового эфира, затем фильтрат высушива(от над сульфа том натрия, отфильтровывают и концентрируют досуха при пониженном дав". ленин (2,6 кПа) при температуре, близкои .к 30 С. Получают желтого цвета масло, которое очищают перегон кой при. пониженном давлении (1,3 кПа).

Таким образом получают 101 г l-ди» этнламино-2 — пропантиола-((с) в виде бесцветного масла (т,кип. ° 55 56ОС

1,3 кПа). fg j = "37, i (с = 4,,8, СН 0H).

N,N Диэтил-2 .меркаптопропион амид(1с) может быть получен следую .щим образом.

К 517 см 5 н. раствора гидрокси

Э да натрия, подцерживаемого при 20 С, о в течение 30 мин добавляют 105 г

N,N-дйэтил -2-ацетилтиопропионамида (R) в 600 см диэтилового эфира, б

Реакционную смесь перемешивают

2 ч 30 мин при температуре, близкой .к 20ОС. Водную фазу отделяют декан тацией рН водной фазы затем доводят до

5-6 медленным добавлением 140 см уксусной кислоты, Полученную смесь экстрагируют 300 см дихлорметана, 3 затем 200 см дихлорметана., объеди» пенные органические фазы сушат над сульфг -.ом натрия, отфильтровывают, затем концентрируют досуха при по нижеином давлении (?,7 кПа) при тем пературе, близкой к 30:С, Таким об разом получают 78,6 г 1)1,Б диэтил

-2-меркаптопропионамида(К) в виде

7104

ЗО

55, 9 159 фиолетового цвета масла,- )gal =21, I (с = 3,8 СН ОН).

N, БДиэ тип-2«.ацетилтио-2-пропион амид(К) может быть получен следующим образом, К суспензии 72,6 r калиевой соли тиолуксусной кислоты в 300 см этанола добавляют 88,3 г И,N-диэтил 2» хлорпропионамида(к) в виде раствора в 150 см3 этанола, Реакционную смесь затем нагревают в течение 2 ч при температуре, близкой к 60 С, после чего .отфильтровывают и концентрируют досуха при пониженном давлении .(130 Па) при температуре., близкой к

50 С ° Полученный остаток обрабатыва ют и перемешивают в 500 см дихлор» метана, затем. промывают 300 см ди.стиллированной воды, 300 см 1ОХ»ного

3 .водного раствора бихарбоната натрия, затем 300 см дистиллированной воды.

Органическую фазу декантируют, сушат. над сульфатом натрия и I r сажи ЗБ, отфильтровывают, затем концентрируют. досуха при пониженном давлении (2, 6 кПа) при температуре, близкой к 30:С, Полученный продукт перегоняют при пониженном давлении {17 Иа), Ио лучают таким образом 105,5 r N,Näè» этил2 ацетилтиопропионамида(К) в виде слегка жеггтоватого масла,:т.кил.=

= I05 l07 C/I7 Па. 1Ы) = +156.(с =

= .1 8, 1.; СКС1 ) .

N,N-Диэтил-2-хлорпропионамид(Б) может быть получен следующим образом

К раствору !75, 2 г 2-хлорпропйонил(Б)хлорида в 900 см хлороформа,. поддерживаемому при 0 С, добавля от

480: ем диэтиламина в .течение I ч, .В реакционную смесь добавляют 400 см дистиллированной воды и 300 ем ди хлорметана ° Органическую фазу декан- тируют, затем промывают 300 см 2и, 3 водного раствора соляной кислоты, затем 400:см дистиллированной воды„

Органич .скую фазу сушат над сулрра». том натрия, отфильтровывают, затем . концентрируют при пониженном давле нии (2,7 кПа) при температуре, близ

o кой к 30 C ° Полученный остаток пере гоняют при пониженном давлении .(17 Па). Такии образом получают

161,9 г Б,11 диэтил2хлорпропионами да(Б) .в виде бесцветного .масла, -т кип, 83-85 CjI7 Па;. с(=+39,7 (с = 10,4; CHCIg)..

2 Хлорпропионил(К) и 2™хлор» пропионпл(Б) хлориды могут быть по лучены согласно известному способу.

Пример 4, K 2 r (1-диэтиламино 2 пропил{S) 26 тио пристинамицина П (изомер А) в виде раство.9 ра в 30 см метанола в течение

30 мин при 60 С добавляют 20 см водного раствора 1,01 г Оксона .

Полученную суспензию перемешивают

30 мин при 60 С, затем 16 ч при

«20 С, Затеи добавляют 0,2 г Оксана® с в виде расгвора в 5 ем воды, затем перемешиваюг 30 мин при 20 С. Реак ционную смесь разбавляют 100 ch1 воз ды, добавляют 0,5 г сажи NORIT БХ

ULTRA, перемешивают 15 мин, фильтруют через целит, затем споласкивают

3 раза 5 см воды Водную фазу экстз рагируют 3 раза по 50 см этилацетата, доводят pl. до 7 добавлением твердого бикарбоната натрия, насыщают хлоридом нагрия, после чего проз мывают 3 раза 50 см дихлорметана, Органические фазы объединяют., вы» сушивают. над сульфатом магния, QT. фильтровывают, затем концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) при 30 С. Таким образом получают белого цвета мерингу, кото рую перемешивают в 20 см диэтилово

З го эфира, Полученное в результате твердое вещество отфильтровывают,. затем сушат при пониженном давлении (270 Па) при. 20 С с получением 1,5 r

1 ди этиламино 2 -.пропил (S ))-26

-сульфинил-пристинамицина П > в виде беловатого твердого вещества (i.зомер А 90Х ; изомер А1 51), плавяще гося около 130, ЯИР-характеристики которого идентичны таковым продукта, полученного ниже в примере.5 ° (1Диэтиламиио-2 †проп(Б)

45 26-тио-присггинамииин П (изомер Л) может быть получен следующим образом, К 10,5 r пристинамицнна П, в виде раствора в 200 си смеси метиленхло. рида с метанолом (50".50 по объему) .при. «20 С в атмосфере азота добазля о ют 3,2 r 1 диэтиламиио2 пропацтио» ла, {S) ° После перемешивания в тече ние 70 ч при -200С реакционную смесь концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) при 30сС, затем.обрабатывают 100 см этилацетата, .

Полученный раствор промывают 100 сй

0,2 н, водного раствора гидросуль

1597104 фата калия, Водную фазу декантируют, затем промывают 3 раза 100 см этил ацетата, Органическую фазу промывают

50 см . дистиллированной воды, после

Э чего водные фазы объединяют, доводят рН до 7 добавлением 2 r твердого биу карбоната натрия и промывают 100 см затем 2 раза по 50 смЭ дихлорметаном, Последние органические фазы ° объединяют, сушат над сульфатом нат» рия, отфильтровывают, затем концен г рируют досуха при пониженном давл = о нии (2,7 кПа) при 30 С, Полученное твердое вещество перемешивают в

150 см диэтилового эфира, отфильтровывают, затем споласкивают 3 раза по 10 см эфиром, Таким образом, по лучают 9,2 r твердого вещества беже» вого цвета, которое перекристаллизуэ ют из 0 см ацетонитрила, После отфильтровывани», высушивания при 20 С при пониженном давлении (270 .Па) получают 2,3 г (! диэтил амино«2 - пропил($))-26-тио-присти намицина П (изомер А) в виде белых кристаллов, плавящихся при темпера туре около 128 C °

ЯМР-спектр: 1,04 (т, — И(СP C11э)»

Ч

139 gцЯ g )173 м {с н

Фз (с, -СНэ в 33); 1,90 и 2,13 (2мт, СН в25);2,4-?,7 (мт,-СН -И(СН СН ) )

2,78 (мт, Н в 4); 2,93 и 3,12 (2дд, СН в 15); 3,02 (мт, — S-СН-); 3,55

Н. (мт, Н в 26); 3,84 (с, СН в 17);

4,81 (уширенный с, Н в 27); 5,49 (д, Н в 13); 6,15 (д, Н в 11); 6,30 (м, NH в 8); 6,53 (дд, Н в 5);

8,13 (с, Н в 20).

1-Диэтиламино-2 пропантиол(Б) мо» жет быть получен следующим образом, К суспензии 42,6 г алюмогидрида лития в 1500 см диэтилового эфира прикапывают в течение 1 ч 20 мин

171.r N И-диэтил-2меркаптопропионФ э амида(Б) в виде раствора в 500 см диэтилового эфира. Реакционную смесь затем выдерживают .2,5 ч при темпера» туре кипения с обратным холодильни.ком, после чего охлаждают до температуры, близкой к ОоС, Затем добавляют 39,8 см дистиллированной воды так, чтобы температура смеси не превышала 20 С, после чего добавляют

36,6 см 5 н, раствора гидроксида э натрия и 166 смЭ дистиллированнои воды. Реакционную смесь отфильтровы вают, рН фильтрата доводят до 8 до бавлением 70 сМ уксусной кислоты, Полученную смесь снова отфильтровы» вают, фильтрат высушивают над сульфатом натрия, отфильтровывают, за тем концентрируют досуха при пони

10 женном давлении (2,7 кПа) при тем пературе,близкой к 30 С, Получают желтое масло, ко орое очищают лере гонкой при пониженном давлении (1,3 кПа), Таким образом получают

100 г 1»диэтиламино-2 пропантиола(Б) в виде бесцветного масла, т кип, 55 56 С/1,3 кПа; PH. = +39,6 (с = 5,5 СНэОН) .

И, N-Диз тил-2-меркаптопропионамид (Б)

20 может быть получен следующим обра» зом.

К 1100 см 5 н. раствора гидрокси» э да натрия, поддерживаемого при 20 С, в течение 30 мин добавляют 223 г

25 N,И-.диэтил-2- ацетилтиопропнонамида($) в 1000 см диэтилового эфира Реак» ционную смесь перемешивают. 20 ч при температуре, близкой к 20, С. Водную фазу отделяют декантацией затем про

Э

30 мываюr 3 раза 250.см диэтнлового эфира, рН водной фазы затем доводят до 5 медленным добавлением 280 см. уксусной кислоты, Полученную смесь экстрагируют 500 см, затем 2 раза по 250 см дихлорметаном, объединен у

-ные органические фазы .сушат над сульфатом натрия в присутствии газовой. сажи, отфильтровывают., затеи концент рируют досуха при пониженном давле

40 нии (2,7 кПа) при температуре, близ кой к 30..С Таким образом. получают

171,7 г N,È-диэтил-2 меркаптопро» пионамида($) в виде. фиолетового масла, Г = +20,7" (с = 3, СНэОН).

45 N,N Äèýòèë-2 ацетилтиопропионамид($) может быть получен следующим образом.

К суспензии 16 r калиевой соли тиолуксусной кислоты в 70 см; этанола .50 добавляют 20 г И И-диэтил 2-хлор

У ропионамида(Б). в виде раствора в

30 см э этанола, Реакционную смесь эа» тем нагревают при температуре, близ» кой к 55 С, в течение 2 ч, после че

55 го концентрируют досуха .при понижен» ном давлении (130 Па) при температу о ре, близкой к 60 С ° . Полученный оста ток порошкуют с 300 см дихлорметана, 3 затеи промывают 200 см дистиллиро

1597104 ванной воды, Органическую фа у декан тируют, сушат над сульфатом натрия, фильтруют, затем концентрируют досу» ха при пониженном давлении (2,6 кПа) при температуре, близкой 30 С .Полу» ченный остаток перегоняют при пониженном давлении (17 Па) ° Таким обра» зом получают 22 г N,N-диэтил-2 ацетилтиопропионамида(8) в виде слегка желтоватого масла,.:т,кип ° 105

107оС./1.7. Па; (о() =. 169 (с. = 10, СНС1,).

N,БДиэтил-2-хлорпропионамид(К) может быть получен, следующим обра» зом

К раствору, поддерживаемому при

20 С, 87,7 г 2-хлорпропионилхлори да(К) в 600 с» хлороформа в течение

1 ч добавляют 153 г диэтиламина ° Ре 20: акционную смесь промывают 500 см дистиллированной воды, 3 раза ио

500 смЗ 1и. водным раствором соляной. кислоты, затем 500 см дистиллиронан3 ной воды, Органическую фа v высушивают над сульфатом натрия„ отфильтровывают, затем коицентрнруют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) при температуре, близкой к 30 C .Jloлученный остаток перегоняют при по- 30 .ниженном давлении (17 Па) ° Таким образом получают 43 г N,N-диэтил-2»

»хлорпропионаииц»(R) в виде бесцвет» ного масла, т.кил,. 75-80о С/17 Па; (3 = 43 3 (с = 10; Г1-1С1g, .

П р и и е р 5с К суспен ии 63 r пристинаиицина П а в.630 см метанола

9 при -38 С в атмосфере азот» и н теа чение 30 мин,побавияют 17.,6 г 1 ди- 40 этиламино"2 пропантиола(S)..После перемешивания в течение 20 ч добавляют при -38 С 150 см дистиллирован» ной воды, затем в течение 30 мин

410 см водного раствора 33,6 г Ок« сона® .. Полученную суспензию переме» шивают l ч при -38 С, добавляют о

1,2 г тиосульфата натрия, отфильтровывают при 20 С на стеклянном фильт ре, за гем промывают 3 раза по 200 см

3 дистиллированной водой, К водной фазе добавляют 20 г сажи NORTT SX

ULTRA, перемешивают 30 мин, затем фильтруют через целит, промывая фильт рат 3 раза 200 см дистиллированной у воды. Раствор доводят рН до 7 добав лением твердого бикарбоната натрия, затем промывают 3 раза 500. см дц

3 хлорметана ° Органические фазы объеди няют, сушат над сульфатом натрия, отфильтровывают, затем концентриру от досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) при 30 С, Получают 55 г бежевого цвета меренги, которую перемешивают в 500 см диэтилового эфира, После Фильтрации, промывки 3 раза

50 см> диэтилового эфира, затеи вы . сушивают под частичным вакуумом (270 Па) при 20 С, получапот 46,6 r твердого вещества белого цвета, которое растворяют в 150 см смеси ди хлорметана с метанолом (98-2 по объему), затем добавляют 4 см

3 уксусной кислоты, Этот раствор очи щают импульсной хроматографией (элюант.: дцхлорметан - метанол, 98-2 по объему), собирая фракции по

100 см

После концентрирования при пони» женнои давлении (2,7 кПа) при 30 С получа1от 36 г твердого вещества, которое растворяют в 400 см дистиллированной воды с добавлением 6,5 г гидросульфата калия, Рacòíoð промывают 4 раза 500 си. этилацетата, до3 водят рП до 7,д6бавлениеи 5 г твердо го бикарбонат» натрия, затем экстра» гиру|от 200 си, затем 2 раза по

I зр см дихлорметаном Органические г фазы объединяют, сушат над сульфа» том магш1я, отфильтровывают, затем концентрируют досуха при пониженном давлении (2, 6 кПа) при 30 С .ñ получением 33, 8. r бежевого. меренги, кото» рую иеремешива1от я 300 сМ диэтилово»

3 го эфира, После фильтрации выделяют

29, 3 r (1-диэтиламино-2 пропил (>)1

-26-сульфинил-- ристинамицина П р (изомер A ) в виде бледно-желтого цвета порошка, плавящегося при тем» о пературе окопо 140 С

ЯИР-спектр (изомер А ): 1,05 (т, 0 8 С.Н УУ (СНас 9)2) 1 27 (i= г ° )у

Ц

1э74 (с -CHg .в ЗЗ); 2,10 (мт, IН от CHg в 25); 2,45-.2 ° 70 (мт IН от в 25, IH от СН -N(CH СНз)»

-N(CHgCHg) .);- 2,80 (ит, Н в 4).; 2,88 (мт» IН от CION(CQCHg)a); 2,90 и

3,15 (2дд, CHg в 15); 3,06 (мт, -S (H") 3,41 (ит, Н в 26); 3,83

О СН (c CH в 17) р 4,.77 (ущнренный с, 15

15971

Н в.27); 5,50 (д, Н в 13); 6,20 (д, Н в 11); 6,55 (мт НН в 8); 6,63 (дд, Н в 5); 8,11 (c, Н в 20).

Пример :.6» K 50 r (2 диэтил амино этил)-26 тио пристинамицина П в виде раствора в 200. см дихлор

В метана и 250 см дистиллированной. во3 о ды при О С в течение 20 мин добавля .ют 30,7 г Оксона® в виде раствора в 10

140 см дистиллированной воды .После перемешивания в течение 10 мин орга ническую фазу декантируют, водную фазу промывают 100 см3 дихлорметана, затем доводят рН до 7 добавлением: 15

120 см насыщенного раствора бикар бопата натрия, Водную фазу промывают

5 раз 100 см дихлорметана, доводят рН до 7 при каждой промывке путем цобавления бнкарбоната натрия., Орга 20 нические фазы объединяют, сушат над сульфатом магния, отфильтровывают, затем концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) при 40оС, Таким образом получают 31 г (2 ди 25 этнламино этил)«26-сулъфинил.."прис тинамицина П (изомер А 85%, изо«

В мЕр А1 10X) s виде порошка светло бежевого цвета, характеристики ко торого идентичны таковым продукта, 30 полученного в примере:1 °

Пример 7, К 2 г 1 1-диэтил-, амико-2(8)пропил1тио26«пристинами цина .П (изомер А), растворенного в

30 см3 этанола и 20 см3 воды мед35 лепно добавляют при О С 0,08 см концентрированной серной кислоты за"

3 тем 0,9 г Оксона@в растворе в 10 см дистиллированной вопы, Полученный раствор перемешивают в течение 4 ч 40 при 20 С, Затем добавляют твердыи бикарбонат натрия до рН 4 и остав» ляют при перемешивании 2 дня при

20:.С. В этом случае добавляют 25 см о 3 дистиллированной воды, 2 г черного 45

N0RIT SX ULTRA. Смесь фильтруют на целите, промывают 20 см3 дихлормета на, затем доводят до рН. 7 посредст» вом:твердого бикарбоната натрия

Водную фазу декантируют ) затем промывают 2 раза 25 см3 дихлорметана, Органические фазы сушат над сульфа том магния, фильтруют, затем концент», рируют досуха при пониженном давле нии (2,7 кПа) при. 40 С, Таким ббразом получают 1,.6 г бежевого твердого вещества, содержащего 80% (1 диэтиламипо2(3)пропил сульфинил-26-пристннамицина ПВ (изо04 мер А ), IOX изомера А и IOX исход .ного сульфида с характеристиками, идентичными характеристикам, описан ным в примере:4 °

Пример:8 Кбr 11диэтил» амико»2($)пропил)тио26пристинамицнна ПВ (изомер А), растворенного в

20 см дистиллированной воды и 90 см3 метанола, при -ЗО C добавляют 0,24 сР концентрированной серной кислоты, затеи медленно 2,7 r Оксона®, раст воренного в 10 см дистиллированной воды, Полученный мутный раствор пере мешивают при 30"С в течение 1 .ч За. тем добавляют 0,6 г сажи NORIT SX

ULTRA полученную смесь фильтруют на целите, Фильтрат доводит до рН 7 пу тем добавки твердого бикарбоната натрия, затем промывают 3 раза 50 см дихлорметана, Органические фазы соби . рают„ сушат- над сульфатом магния, фильтруют, затем концентрируют до«. суха при пониженном давлении (2,7 кПа) при 30;С

Полученное твердое вецество пере» мешивают со смесью 20 см этилацета та и 70 см этилового эфира, фильт

3 руют, затем промывают 50 см этило вого эфира, Таким образом, получают

4,6 r светло бежевого твердого ве щества, которое очищают посредством импульснбй хроматографии .(элюант: этилацетат - метанол, 90-10 объем), собирая фракции в 15 см ° После кон центрации досуха фракций 47 54 при пониженном давлении (2,7 кПа) при

30 С получают 1,7 г )I-диэтиламино

-2(Б)пропил сульфинил-26 пристинаии цина 11я (изомер А ), содержащего 10% исходного сульфида, с характеристика мн, идентичными характеристикам про дукта, описанного в примере.4i

Пример:9 К 25,5 г 12-диэтиламино-(28)пропил тно26 пристин амицина. ПВ, растворенного в 350 см

3 этанола, добавляют при »30 Я 200 см дистиллированной воды, затем-медлен» но 15,1 r Оксана в. растворе в 70 см дистиллированной воды После 1 ч

30 мин перемешивания при -30 С, до бавляют 3,7 г тиосульфата натрия в растворе в 20 см воды. Затем реак ционн,ю смесь выливают. в 400 см3 дистиллированной воды и 200 см ди» хлорметана, доводят до рН 7 посредст" вом дикарбоната натрия ° Органическую фазу дакантируют, а водную фазу про» мывают 3 раза 200 см дихлорметана °

Органические фазы объединяют, высу шивают над сульфатом магния, фильт руют, затем концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) при

30 С» Таким образом получают 24 г светло-желтого -твердого вещества, которое очищают посредством импульс ной хроматографии (элюант . хлоро форм метанол 90-10 объем)» После

7 концентрации. досуха при пониженном давлении(2,7 кПа) при 30 С фракции

23»28 (объем 40 смз) получают вещество в виде желтой .воздушной мас» сы, которое смешивают с IOO см эти лового эфира, фильтруют, затем высу» шивают при пониженном давлении . (90 Па) при 20 С, Таким образом получают 11 г (2-диэткламино»(2Б)пропил)сульфиннл-2, пристинаиннина Л. (изомер А ) в виде светло-желтого

2 о порошка, плавящегося при 128 С.

Спектр ЯИР. 1,1 (мт, -СН СН. и

Н Я(СН СН3)

S- Н1 !

7 СН

1,77 (с, -СН -в 33); 2 (мт., !Н из

»СН, » в 25) .2,30 2,7 (мт, IН из -СН

СН =СН в 25., -N 1Н из»ОБ-СН: );

-СН

2,97 (мт, IH из -SO:-СН -); 2,78 (мт,.СН. в 4); 2,92 и 3,10 (2дд, 1-Н » в 15); 3,13: (мт, СН- в 26);

3,50 (мт, «М-СН-); 3,81 (с, -C Í - в с17)» 4»77 (д» -СН в 27); 5,52 (д, : СН в 13) 6, !8 (д, =СН» и 1!);

6,48 (мт, NH- в 8); 6,57 (дд, =СН- в 5); 8,12 (с, =СЯ- в 20) °

12 Диэтиламино-(2Б) пропил1тио»26-пристннамицин П (изомер А) мо» жет быть получен .следующим образом

К 31,5 r пристинамицина П»» раст воренного. в 230 см метанола и 70 .см хпороформа, и атмосферу азота до» бавляют прн -40 С. 10 г 2-диэтиламино

0 ,пропантиола(Б), растворенного и ,50 см . хлороформа, После 4 дней пере »

", мешивания при 40 С смесь концент» рируют досуха при пониженном давле нии (2,7 кПа) при 35 С, затем полученное твердое вещество смешивают с

500 см этилового эфира, фильтруют, затем снова смешивают с 300 см ди этилового эфира, После фильтрования» твердое вещество высушивают (90 Па) при 20 С, затем очищают посредством импульсной хроматографии (элюат:

97 1 04 хлороформ метанол, 90-10 объем), собирая фракции в 100 си3 ° После концентрации досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) при 30 C фракций

18-30 получают 26,6 г 2-диэтилами: но-(2S ) пропил) тио-26.-пристинамицина Ffl! (изомер А) в виде светло»желтого твердого вещества, плавящегося при IIO.Ñ, Спектр ЯИР: 1,05 (мт, CH -СН - и

Н,. N(CH СН )

-Н-ьл -С-ь );7,72 (c, "Сн

33); 1»,95 2»10 (мт

СН вЂ” CH

25); 2,50 (мт, -Я„.) ° 2»60»

СН -СНЗ

)»

2,87 н 3,04 (мт,:S Cll -СН ); 2,77 (мт, СН в 4); 2,9 и 3,10 (2дд, -СН - в 15) 3»35 .(мт, СН в 26);

3,82 (с, «СН в 17), 4,7 (д, СН»

-в 27); 5,47 (д, =CH- в !3); 6,15 (д, =СН» в 11); 6,46 (м, =%» s8)

25 6,54 (дд, =СН- в 5).

2 Диэтиламняопропанэтил(Б) может быть получен следующим образом»

К 39 г дихлоргидрата 2-днэтил аминопропилнзотиоурония(Б} в 140 см

У этилового эфира добавляют 59,4 см

Ф

5н. водного раствора едкого патра, После 30 мин перемешивания в атмо сфере азота водную фазу декантируют, затем промывают 3 раза I50 см эти а лового эфира ° Органические фазы .со бнрают, высушивают над сульфатом магния, фильтруют, затем концеитри» руют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) при 30 С Полученную жнд кость дистиллируют при 78 С при

2,7 кПа, полу ая 10 6 г 2 днэтип аминопропанэтиола(Б). в виде бесцвет ной жидкости, содержащей 6Х 1 ди . этиламинопропанэтиола ja): = +32+

+0,6 (с =, 0,943 этанол).

-!

Дихлоргидрат 2 диэтиламинопропил» изотиоурония(Б) может быть получен следующим образом, и

К 18,2 г тиомочевины, растворен . ной в 80 см N,N äèìåòèëÔÎÐÌ Mè è»

3 добавляют при 130 С раствор 45 г хлоргидрата 2 диэтиламино I xnoð пропана(Б) в 150 см N»È-диметил формамида .Раствор охлаждают через о

5 мин при 130:С, Полученные кристал» лы фильтруют, промывают этиловым эфиром, затем высушивают при понижен ном давлении (90 Па) при 20 С Таким образом получают 39 г дихлоргидрата

19 159710

2-диэтплалп>но-пропилизотиоурония(Я) в виде белых кристаллов, плавящихся при 209 С, (gal = -.2,6 (с =1; этанал).

Хлоргидрат 2 диэтнламина 1 хлор пропана(8) может быть получен сле дующим образом, 1< 110 см тионилхлорида добавляют при 2 С 50 г хлоргидрата 2 диэтилеми- 10 нопрапанола(Я) небольшими фракциями.

Затем полученный раствор нагревают при 60 С в течение 4 ч. Избыток хлорида тионила удаляют дистилляцией при пониженном давлении (90 кПа), 15 затем в полученный остаток добавляют

250 см этилового эфира, Полученное твердое вещество фильтруют, промывают 300 см этилового эфира, затем осуществляют рекристаллизацию в

150 см метилизобутилкетона. После фильтрования, >.рамывания этиловым эфиром получают 45,6 г хлоргидрата

2-диэтиламина 1 хлорпропаяа(Я) в ви» де белых кристаллов, плавящихся при

103 С, (ЫД < =,0 (с = О,? этанол) .

Хлоргидрат 2-диэтиламинопропанола(Я) может быть получен следующим образа >, В суспензию 18,23 г гидрида лития 30 и а >юм>,ния в 2000 см тетрагидрофу-, рана добавляют за 20 мин 48,66 r

1:.-ацетил-Мэтил — 2-аминопропанола(S), растворенного в 300 см тетрагидро фурана Затем pea> .öèoííó>0 смесь выдерживают 4 ч при температуре кипе ния с обрагным холодильником, затем охлажда>0т при О.С. Затем медленно

О

9 добавляют 22 см дистиллированной воды> 16 см> 5:н. водного едкого 40 патра, затем 72 см дистиллировап3 ной воды, После 1 ч перемешивания при

2000 смесь фильтруют на целите,Фильтрат концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) при 30 С, об- 45 рабатывают 300 см дихларметана, вы сушивают над сульфатом магния, фильтруют, затем концентрируют досуха при пониженном давленци (2,7 кПа) при

30 С для получения 42,45. r светло- 50 желтой жидкости, которую дистиллируют при пониженном давлении, Таким образом получают 26,56 г 2 -диэтиламино пропанола(Я) g виде бесцветной жид-. кости,:Т,кип, 55,50С/1 кПа, 55

Получают 31,41 r хлоргидрата 2-ди" этиламинопропанола(Я) в виде белого твердого. вещества, плавящегося при

98 С после фильтрования полученных кристаллов, после добавления 40,5 см

3 раствора (4, 94) хлористовадородной кислоты в этиловом эфире в полученнь>й выше продукт, растворенный в

136 см ацетона, 1»|) = +20,7 (с = 1; этанол).

11Ацетил-N-этил2аминопрапа« нол(Я) может быть получен следующим образом, Добавляют к 9,15 r N-2-этиламиноцропанола(Я) в раствор в 100 см дихлорметана, 13,7 см триэтиламина

3 при О С, затем за 45 мин добавляют

7,1 см ацетилхлорида После оконча

3 ния добавки оставляют смесь до повышения температуры до 20 С ° Реакционную смесь разбавляют 100 см. воды, 3 доводят рН до 9 путем добавки карбаната натрия, затем промывают 2 раза

200 см дихлорметана ° Органические фазы собирают, высушивают над суль» фатом магния, фильтруют, затем концентрируют досуха при пониженном дав» ленни (2,7 кПа) при 30 С для получе ния 9,54 r желтой жидкости, которую дистиллируют при 108+2 С при понижен» о ном давлении (26, 3 Па) ° Таким абра зом получают 6 г бесцветной жидкости, содержащей около. 80% Мацетил-И-этил»

«2-аминопропанола(S) и 20% соответст.. вующего диацетилированного произвад» ного (использующегося при последую щем синтезе), N 2-Зтиламинопропанол(S) .может быть получен следующим образом

В суспензию 81 г гидрида лития и алюминия в 4000 см тетрагидрофурана добавляют при О С за 45 мин 227 r

2-ацетиламинопропионата этила(S) â

800 см тетрагидрофурана, После окон чания добавки поднимают температуру до 20>С, затем нагревают смесь в рефлюксе в течение 5:ч,. После охлажде з ния до О С медленно добавляют 97 см дистиллированной воды, затем 72 см

5 н, водного раствора едкого натра, затем, наконец, 320 см дистиллиро ванной воды, Смесь фильтруют при

20 С на целите» Фильтрат концентри руют досуха при .пониженном давлении (2,7 кПа) при 30 С, обрабатывают

500 с> дихлорметана, высушивают над

3 сульфатом магния, фильтруют, затем концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) при 30>>С для получения 1.43 r желтой жидкости После. 1,76 (с, -.СН.g в 33); 2,09 и 2,55 (2мт, « СН в 25); 2,31 (с, N.СН э);.

2,37 (мт, СН циклогексил);. 2, 55 и

2 9О (2дд N.. CH );. 2,78 (кто Н в

4);, 2,92 и 3,16 (2дд, CHi в 15);

3 (мт, "(СН ); 3:,4 I (широкое д, Н

t в 26); 3,83(с, СН в 17); 4,78 (c Н в 27); 5,48 (д, Н в 13);. 6,18 (д, Н в 11); 6 53 (дц, H в 8); 6 60 (дд, Н. в 5); S, 10 (с, Н в 2Î). (заметил-N-1-циклогексиламин 2(8)пропил) тио 26-пристинамицин П> (изо мер А) может быть, получен следующим образом.

40

Аналогично примеру 4 для получе ния (1-диэтиламин 2(S) пропил1-тио

26 пристииамицина П к (изомер А), но действуя в. смеси метанол хлороформа

50 (70 30 об ). и.исходя из 15 г прис» тинамицина П и 5,9 г N-метил.-N l

-циклогексиламин 2(8) пропантиола, по лучают после 4 8 ч при «3ООО С 10,6 г (N-метил Н-I-циклогексиламин2(Б)55

;пропил). тио-26 пристинамицина Пб (изомер А) в виде бежевого твердого вещества, плавящегося при 1.60 С °

2! 15971 дистилляции при приведенном давлении (460 Па) при 57оСр получают 90,8 г

N-2 этиламинопропанола(8) в виде бесцветной жидкости.(g) = +45,4 (с = 1,48; этацол);

Пример 10ш Действуя анало.гично примеру 9, .но исходя из 9,1 г

Нметил Н1-:циклогексиламин-2-(S)-. пропил1тио 26-пристинамицина П (изо» lð

6 мер А) и 5,.1:г Оксона®, получают

8,3 г бекевого твердого вещества, которое очищают хроматографией flash (элюант: этилметанолацетат, 90 10 об 1

3 -у./ собирая фракции ?0 см . После сухого обогащения нри приведенном давлении (2,7 кНа) при 30 С фракций..3270 и последующего перемешивания полученного твердого вещества в этиловом эфире получают .3,4 r (Иметил-Н1. -циклогекоиламин-2(8)пропил) сульфинил26 пристинамицина П (изомер .А ) б. 2 в виде бледно«желтого, твердого ве.щества, плавящегося при 140 С, о

Спектр ЯИР (400 мГц): 1-1,3 и 25

1,5 1,:85 (2мт, СН циклогексила); ! (27 (о Рк5 СН2Й () сй - Щ

04

Спектр ЯИР: 1-1,35 (мт, СН циклогексила); 1,55-1,85 (мт, СН . циклогексила); 1, 3.6 (д, -S-CH-S )

СН

l 72 (с, -СН в 33); 1,90 и 2, 10 (?мт, СН в 25); 2,3! (с, « N-CHs); 2,40 (мт, CH циклогексила); 2,5-2,6. (2дд, «N-СН -); 2,77 (мт,.-Н в 4);

2,92 и 3,13 (2дд, СН в 15); 3,05 (мт, -SCB-); 3,56 (мт, -Н в 26);

3,82 (с, .СН в 17); 4,82 (широкий с, -Н в 27); 5,48 (д, -.Н в 13); 6,17 (д, «Н в 11); 6,48 (мт, НН в 8);

6,54 (дд, -H в 5); 8,13 (с, Н в 20) °

М-метил«N»1-циклогексиламин«2(Я)пропантиол может быть получен следующим образом, В суспензию !5,7 r гидрида лития э и алюминия в 850 см .этилового эфира добавляют по каплям за 1 ч. 20 мин

79,34 r 14!метил-N 2-циклогексил» меркаптопропионамида(8) в растворе в 200 см этилового эфира, Реакцион» ную смесь выдерживают 2 ч в рефлюксе, затем охлаждают при температуре око о, э ло О С» В этом случае .добавляют 45 см дистиллированной воды с тем, чтобы о температура смеси. не превышала 20 С, затем 4 .см 5н, едкого патра и

150 см дистиллированной воды, рН

3 реакционной смеси -доводят до 8 путем добавления 40 см уксусной кислоты, полученную смесь фильтруют, фильтрат декантируют, затем водную фазу про«. мывают 4 раза в.400 см этилового эфира, Эфирные фазы, объединяют, вы» сушивают на сульфате натрия, фильт» руют, затеи осуществляют сухое обо гащение при приведенном давлении (2,7 кПа) при температуре около 30 .С

Ф

Получают желтое масло, которое очищают путем дистилляции при приве денном давлении (1,3 кПа) ° Таким о6 разом, получают 37 г N-метил-Б! циклогексиламинопропантиол 2 (S) в виде бесцветного.масла, т.кип, 110»

113 С/0,2 кПа jgg = +27,2 (с -,>

2,4, СНС1 ).

М-Метил-141-.1 «циклогекси3,меркапто пропнонамида(8) может быть получен следующим образом, В раствор 89,76 г Ыметил-Н2циклогексилацетилтиопропионамида:(8) в 85 см метанола добавляют при

13 С в атмосфере азота 80 см 10:н раствора едкого патра, После 3 ч перемешивания при 40 С осуществляют

1597104

23 сухое обогащение смеси при приве денном давлении (2,7 кПа), затем растворяют в 200 см дистиллирован

У ной воды и промывают 2 раза в 200 см этилового эфира» После декантации рН водной фазы доводят до 5 путем медленного добавления 30 см уксус

3 ной кислоты» Полученную смесь 3 раза экстрагируют 100 см хлороформа, Объединенные органические фазы вы сушивают на сульфате натрия, фильтруют, затем концентрируют досуха . при приведенном давлении (2,7 кПа} при температуре около ÇQ.С» о

Таким образом получают 80,54 г .N-метил-N"2-циклогексилмеркаптопропионамида(Б) в виде масла, Pj = +24,5 (с = 1,1 СНС1 ).

N-Мегил-N-2 циклогексилацетилтиопропионамид(Б) может быть полу чен следующим образом»

В суспензию 56,2 г соли калия

9 тиоуксусной кислоты в 200 см этано ла добавляют 80 г N-метил»И-2.-циклогексилхлоропропионамида(К) в растворе в 60 см этанола, Затем реакционную смесь нагревают при температуре около 69 С в течение 2 ч 45 мин, за тем концентрируют досуха при приве о денном давлении (130 Па) при 40 С, Полученный осадок растирают в поро шок с 300 см фильтрованного,цихлор

3 метана, затем промывают 2 раза

300 см дистиллированной воды, затем

300 см водного раствора КНСО в соотношении.10%„ затем 300 см дистиллированной воды» Органическую фазу декантир ют, высушивают на сульфате натрия, фильтруют, затем концентрируют досуха при приведенном давлении (2,7 кПа) при температуре около

30 С, Таким образом получают 90,6 г

N-метил-N 2-циклогексилацетилтиопропионамида(Б) в виде оранжево жел того масла, fh = -97,8 (с = 1, СНС1.3 ) °

N-Метил-И-2-цикло гексилхлоропро пионамид(Е) может быть получек сле

М дующим образом, В раствор, выдерживаемый при тем . пературе (-4) - (2)0 С, 70,7 r хлори да 2-хлорпропионила(Е) .в 320 см хло роформа за I ч добавляют 294 см .9

Мметил 11-циклогексиламина Реакцион" ную смесь промывают 250 см дистил

9 лированной воды, 3 раза 250 см lн, водного. раствора хлористоводородной э кислоты, затем 4 раза 250 см дистиллированной воды, Органическую фазу высушивают на сульфате натрия,фильтруют, затем концентрируют досуха при приведенном давлении (2,.7 кПа) при температуре около 30 С». Полученный осадок дистиллируют при приведенном давлении (135 Па), Таким образом по.лучают 80,46 r Иметил И-2-циклогексилхлорпропионамидз.(К} в виде беспнетного масла,т кип 125 С/0, 13 кПа, фГ(,= -34 (без растворителя), Пример 11» Действуя как в примере 9, но исходя из 14,4 г 1 ди15 изопропиламино-2(S)пропилтио-. 26-пристинамицина Ji (изомер А) и 8,2 г

Оксона®, получают 14,1 г бежевого твердого вещества, которое очищают хроматографией "flash" (элюант: этил метанолацетат, 90-10.аб.), собирая фракции в 20 си » После концентрации досуха при приведенном давлении (2,7 кПа) при 30 С фракций 62-81 получают желтое твердое вещество, ко- торое перемешивают в этиловом эфире.

После фильтрования и высушивания при 20 С при приведенном давлении (270 .кПа) получают 9,7 г 11-..диизопропиламино-2 (S) пропил) сульфинил-2630 -пристинамицина Пв (изомер А ) в виде желтого твердого вещества, плавящего ся при !20 С, Спектр ЯМР: 1 (мт, -СНэ изопропил); 1,24 (д, S-ÑÍ-СН -N ); 1,74

35 ,(с, -СН в 33); 2 и 2,.53 (2мт, СН в 25); 2,67 и 2,84 (2мт, -N ÑÍ -);

2,77 (мт, Н в 4}, 2,87 (мт, -S-СН ),"

О

40 2,85 3»05 (мт, -N(-СН ) +1Н от СН в 15);. 3,15 (дд, 1Н от -С Н в 15);.

3, 37 (широкий д, -Н в 26); 3, 81 (с, «СН в 17 ); 4,65 (широкий с, Н в 27); 5,51 (д, -Н в 13); 6.,20 (д, 45 Н в 11.) р 6,64 (дд + мт, H в 5м-NH в. 8); 8 11 (с, -Н в 20).

11-Диизопропиламино 2{S) пропил — тио-26-пристинамицин П (изомер А) может быть получен следующим образом, 50

Действуя аналогично примеру 4 для получения (1-диэтиламино-2 (Б) пропил тио 26-пристинамицина П (изомер А), но действуя s смеси. метанол хлора форм,80-20 об ° ) и исходя иэ 20 г

5 S í ° ä èâ è h пристинамицина П» и 8,88 r 1 диизо пропиламино 2 (S) ропантиола, получа т после 48 ч при 30 С светло-беже вое твердое вещество, которое переме

159 шивают в 150 см7 в смеси этипопентанового эфира (50-50 об,.), После фильт рования и высушивания при 20еС при приведенном давлении (270 Па) полу чают 16,8 r 1-диизопропиламино-2 (S) пропил)тио-26-пристинамнцина П (изо мер А) в виде светло-бежевого твердо .го вещества, плавящегося .при 140ОC

Спектр ЯИР (400 мГц): 1 (мт, -CH3 изопропил; 1,38 t д,.-S-.СН-СН -N ); э

1,75 (с, »СН, в 33); 1,93 и 2,15 (2мт, CIIg в 25); 2,,41 и 2 68 (2дд, -N-CHz-); 2,82 (мт, Н .в 4);

2,96 -(мт, -S-СН ); 3 и 3; 15 (2дд, СН .в 15); 3 05 (мт Н{ CHi) );

Зр 57 .(мт, -Н в 26); 3,88 (с, CH < в 17); 4, 88 (широкий с, -Н в 27);

5,57 (д, -Н в 13); 6,17 (д, «Н в 1);

6,35 (мт, %! в 8); 6,56 (дд, -П в 5) ", 8,15 (с, «Н в 20).

1-Диизопропиламино-2 (S) пропанэтиол может быть получен следующим образом. .1 Дииэопропиламийо-2(S)пропан™-. этиал может быть получен анапогично примеру 10 для получения N-метил Н

-l-циклогексиламиио 2(5)«пропал« этиола, но исходя из 48 г N,N,-2(S)диизопропнлмеркаптопропионамида, l0,16 г гидрида лития и алюминия °

После дистилляции при приведенном давлении.(225 На) получают 24 1 г

1-дииэопропиламино-2(S)пропаиэтиола в виде бесцветного масла, т.кип, 69ОС/235 Ila, (М 7,.= +24,2 (c =1,3, CHC1,7) .

N,N-. Дпизопропилмеркапто 2 про . .пиоцамид(8) может быть получен ана логично примеру !О для получения

Нметил-N -2(S)циклогексилмеркапто пропионамида,но исходя. из 6!,62 r

NpN 2(Б)дииэо11ролилацетилтионропион амида и 55 см 7 10 и. раствора едкого натра, Таким образом получают 48 г

N,К-2(Б)дииэопропилиеркаптопропион амида в виде красного масла, f0(g

= + 5,6о (с.= 1, СНС1 ), которое ис» пользуют в таком виде в следующей реакции

N,N-2(S )Диизопропилацетилтиопролиоцамид может быть получен аиа» логично- примеру 10 для получения

1Ф"метил-И-2(S)циклогексилацетилтиа пропианамида, но исходя из 46,8 г соли калия тиолуксусной KHcJIoTM B

65,01 r N,N-2(К)диизопропилхлор

7104 26 пропионамида, Таким образом получают

70,53 г N,N-2(8)диизопропилацетилтиопропионамида в виде желтого масла, (Ы р = "91,7 (с = ?, СНС1 ).

N, N-2 (R) Дииз опропилхлорпропион амид может быть получен аналогично примеру 10 для получения Н-метил

-N-2 (R) циклогексилхлорпропионамида, но исходя из 73,6 г хлорида 2(К)хлор» пропионила в 350 см Р хлороформа и

166 см диизопропиламина, Таким абра»

7 зом получают 64, 5 г N, N-2 (К)диизо» пропилхлорпропионамида в виде бесцветной >;идкости, т.кип 71 С/18 Па, jul = -73 (беэ растворителя).

Пример 12, Действуя аналогнч но способу, описанному в примере 2, но исходя из 2,6. г (2--диметнламино этил1 26тиоиристииаииуиа Л (иэа

Ь, мер Л) и 1,66 г Оксона, получают твердое вещество бежевого цвета, ко» тарое очищают импульсной хроматогра» фией (элюант: СН С1 - еОН, 90-.10 об,), собирая фракции по 20 см ° После . Ъ концентрации досуха фракций 25 42 н растирания полученного твердого ве щества в эфире получают 0.,75 г (2 ди» метил ами и оэ тил! «26-с ул ьфи пил при стин»

30 амицина П (изомер А ).

Спектр ЯМР: 1,77 (с, . СН в 33);

2 41 (с, — Н(СН. ) ); 2;70«3 20 (мт, .. - СН СН И„,, « СН в.15 и «Hj)- 3,82 (с, СН в I; 4,84. (MTH7 И-H );

5,52 (д, «ll ); 6,19 (д, -.И1р ); 6,42 (м, >Nil в .8)» 8,14 (с, «Н а)

Пример 13, Действуя анало гично способу, описанному в примере

40 2, но исходя из 2,6 r 2«(1пирроли» динил)-этил (-Жтиопристииамицина П

В (изомер А) и 1,64 r Оксана®, палуча ют твердое вещество бежевого цвета, которое очищают импульсной хромато

45 графией (элюант:,СН С1 -- Ме011, 90.10-об.) собирая фракции по 20 см

После концентрации досуха фракций

30-50 н растирания полученного твер дога вещества s эФире получают

l,25 г (2-(1-.пирролидинил)этил (26сульфинилпристинамицина .III! (изо мер А ).

Спектр ЯМР: 1, 76 (с, -СН g в 33);

1,82 (с; CEI в -3 и 4 пирролидини ла); 2, 63 (мт, -¹CH -)-; 2,85-3, 20

СН; (мт, -8-СН -СН и СН .. в15); 3,82 (с, СН,р в 17); 4,84 (мт, -Hg+d, 27 159

-Н 7); 5,51 (д, Н4 )» 6, 18 (д»»Н»1);

6»47 (м, NH в 8); 8,13 (с, Н ), Е? р и м е р. 14 ° Действуют аналогично способу, описанному в приме ре 2, но исходя из 1,8 r (2-бутил аминоэтил) 26-тиопристинамицина II (изомер А) и 1,14 r Оксана®, полуВ чают твердое вещество бежевого. цвета, которое очищают. импульсной хромато графией (элюант: CH

10 об,), собирая фракции по 10 см

После концентрации досуха фракций

10-18 и растирания полученного твер« дога вещества в эфире получают 0,7 r (2™бутиламиноэтил) 26 сульфинилпристинамицина II> (изомер А ). Спектр ЯМР: 0,85 1,00 (мт, CII в

31 и 30 + СН цепи); 1,34 (мт, CHgCH) ); 1,48 (мт, CHzCH HCHzСНз);

1, 75 (с, «CEIL . в 33); 2»50-3,30 (мт, -Н 6 «СН в 2 -$-СН -СН -N СН вЂ” -Н },: .Ф

3,80 (с, СН в 17); 4,80 (д, -Н );

5,50 (д, -EI< ); 6,17 (д, Н .);

6,40 (м, . Л?11 в 8); 8» 12 (с» Hz }

Пример 15» Действуют ана логично способу, описанному в при мере 2, но исходя из 2, 1 г .(2 диизо пропиламиноэтил)-26-тиопристинамицина П (изомер .А) и 1,27 г Оксона получают гвердое.вещество бежевого цвета, Koторое очищают импульсной . .хроматографией (элюант: СН С1 -МеОН, 90-10 об,), собирая фракции по 20 cM ..

После концентрации досуха 30-41 и растирания полученного твердого ве-. щества в эфире получают 1.,6 г (2-.диизопропиламиноэтил)-26 сульфинил". пристинамицина П (изомер А ) в виде твердого вещества, плавящегося при

155 Се

Спектр ЯМР: 0,90-1,15 (мт, СН в — >

СН

32,31,30, N(CH ); 1„76 (с, -СН

СН9 в 33); 2,75-3,15 (мт, «СН в 15., Н

CH и -)-Н CH Б . )! 3,81 (с, СН В, СН

17); 476 (д, -Н 7}; 551 (д, -Н );

6,20 (д, -Hд); 6,48 (м, NH в 8);

813 (c, -Н ) °

Пример 16, Действуют анало» гично способу, описанному в примере 2, но исходя из 2 г (N-этил ??«метил-2-аминоэтил)-26 тиопристин амицина П> (изомер А) и 1,29 г Оксо

55 (с, -СН в 33); 2,50-3,05(мт, -S-СН .-CH и -hq); 2,93-3,14 {2дд, СН в 15); 3 31 (мт, Н ), 3 84 (с, «СН в 17); 4»84 (д, Н .<);

5,51 (д, -Н ); 6,19 (д, -H )»

6,30 (p„, NH в 8}; 8, 15 (с, «I?zp).

Пример 18 Действуют аналогично способу» описанному в приме ре 2, но исходя из 2,.5 г (2-пипери динозтил)-26-тиопристинамицина П . (изомер А) и 1,55 r Оксона ", полу» чают твердое вещество бежевого цве та, которое очищают импульсной хро матографией, элюант; СН С1 -Mep?l (85-15 об ° ), собирая фракции по .20 см После концентрации досуха фракций 49-85 и растирания получен ного твердого. вещества в эфире полу

7104 28 на®, получают твердое вещество бе жевого цвета, которое очищают им. пульсной хроматографией (элюант:

СН С1 МеОН» 90™10 o6,), собирая

Фракции по 20 см 9, После концентра ции досуха. фракций 40-49 и растирания полученного твердого вещества в эфире получают 1,2 г (И»этил-N-метил?р -2-аминоэтил).-26 сульфинилпристинамицина II> (изомер А ) в виде твердого вещества, плавящегося при 145 С, Спектр ЯМР: 1,09 (т, N-СН -СН );

1,76 (с, -СН в 33); 2,31 (с»

Ч-СН ); 2,54 (мт, ??"СН "СНз):; 2,80, {мт, Н+);2,70 3, 0(мт,Б- -СН -СН ??О»

2,9.2-3,?2 (2дд, :СН в 155; 3,2,4 (мт, «Hz ); 3,82 (с, СН в 17 );

4,82 (д, Hzy); 5,51 {д, -H)g); 6,40 (дд, Н в 8); 8 13 (с, -Н» ), Пример 17. Действуют анало гично способу, описанному в.примере 2, но исходя из 1,3 г (2..диметил» аминобутил(22}? -26-тиопристинамицина П > (изомер А) и 0,82 r Оксона

® получают твердое вещество бежевого цвета, которое очищают импульсной хроматографией 1 (элюант: СН С1 -МеОН, 3

30 90-10 об,), собирая фракции по 20 см, После концен грации досуха фракций

30 50 и растирания полученного твер» дого вещества в эфире .получают 0,78 г, 2-диметиламинобутил(2К)? -26-сульфи

35 нилпристинамицина П8 (изомер А ) в виде твердого вещества, плавящегося при )26 Ñ

Спектр ЯИР. 1 (мт, «N-СН-СН -СНз);

1,45-1, 75 (мт, «N-CH-CH -CH ); 1,78

1,78 (с, -СН в 33); 2,64 (мт, у" 1 .2

-Я ) ); 2, 80 (мт, -11 ); 2,85-3,25

СН 2 (мт, — -СН -СН -N ); .2,94-3, 15 (2дд, СН в 15); 3,20 (мт, -Н ); 3,83 (с, «CH < в 17), 4,92 (д, -11, );

5,54. (д, -!1< ); 6, 24 (д, -ii)< );

6,70 (д, NH в 8); 8,14 (с, Нго)

II р и и е р 19 Действуя аналогично примеру 2, но исходя из 2,1 г (11-циклогекcнл-N-метиламиноэтил)26-тиопристинамицина П.б (изомер А) и 1,25 г Оксона, получают твердое

g вещество бежевого цвета, которое очищают импул ь слой хроматографией (элюант: СН С1. -Ne011, 80-.?О об,), собирая фракции по 20 c» . I.осле з концентрации досуха фракций 5-15 и растирания полученного твердого вещества в. эфире получают 0,7 r (N-циклогексил-N-метиламнноэтнл)-26-сульфинилпристинамицнна П (изо»

Ь мер Л ) в виде твердого вещества, плавящегося прн 126 C.

Спектр. ЯМР 1, 10-2 (мт, CH цик» логексила); 1,76. (с, «СН в 33);

2, 34 (с, N-CH ), 2, 45 (мт, N-.СН);

2 7-3 15 (мт, -Ы-СН - Н2-1ч H -Hq) >

2,93-3, 14 (2дд, CIIz в 15); 3,25 д Ийб), 3,82 (с, С!12 в 17);

482 (p, -Hzy) 552 (д, 1!! ); 6 18 (д, !1,!! ); 6,43 (,цд, «! 1Н в 8); 8, 13 (с "r l 10)20

30

40

Пример 20. Действуют ана" логично способу, описанному в приме ре 2, но исходя из 0,9 г 11-метил

-2-пирролидинилметил(Б)) -26-тиоприс тинамицина П (изомер А) и 0,57 r

Оксона, получают твердое вещество бежевого цвета, которое очищают им» пульсной хроматографией (элюант:

СН С1 -МеОН,-90 IO об,), собирая фрак ции по 10 см ° После концентрации до суха фракций 22-40 и растирания полу ченного твердого вещества в эФире по

15971 чают 1,3 r (2-пнперидиноэтил) 26-сульфинилпристинамицина П .!изомер

А ).

Спектр ЯМР (400 мГц, CDC1 ): 1,52

5 (мт;М СЩ! 1,70 (мт -М ) > — ac, .2

0Н

HH

СН3 О

3 .S в

О где R - группа

Е1и В - водород, метил илн этил;

- водород или алкнл, содержащий 1-3 атома углерода;

К, — алкил,содержащнй 1-4 атома

l углерода, или цнклогексил или R+ образует вместе с Rp и атомами,с которыми они свя заны,насыщенный пятичленный

R4образует - i c ><3. насыщенный пяти или щести» членный цикл, или их изомерных форм, нли пх смесей, или солей путем окисления соединения общей формулы

04

30 лучают О, 37 .г (1-мети -2-пирро ндн

1 нилметил (8) -26-сульфнннлпрнстннамн» шша Г!> (нзомер А ) в виде твердого о вещества, плавящегося грн !40 С

Спектр ЯИР: 1,76 (с, С!! в 33);

2,48 (с, NCHg) 1,70-2,60 (мт, Н 9

Ж н СН в 25 и t СБ2); 2, 75-3,25

Ы2 (мт, 8 СН СН,3,82 (с, СН, в17), 3

4. 81 (д "Н27); 5,52 (д -H13); 6,20 (д, -Н ц); 6,42 (дд, %1 в 8); 8,14 (с, "11 n ) °

Полученные по новому способу производ. ые. пристпнамицина П> могут быть переведены в соли путем абра» боткп продукта кислотой, 27ный вод ный раствор соли в форме хлоргидрата получают из 30 мг продукта (общей формулы I), 0,42 мл О,l.н, соляной кислоты и дистиллированной воды в ко личестве 1,18 мл, Формул а и з об р ет е пи я

Способ получешгя производных

i пристинамицина П з общей формулы! 597104 32 с последующим вцдепением целевого продукта в свободном виде, или в виде соли, или в изомерной форме, отличающийся тем, что, ; с целью увеличения выхода целевого. продукта, окисление проводят моно персульфатом кения

СИ, В»

Составитель: Т Раевская

Редактор.Н,Киштулинец Техред М.Моргеитал Корректор.M,Câìáîðåêàÿ .I

Заказ 4368 Тираж 317 Подписное

ВНИИНИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035„ Москва, Ж-35, Раущская наб., д. 4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент.", г.ужгород, ул. Гагарина,101