Патент ссср 162851

 

СОеа С08ЕТС1(ИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСП ВЛИК

©ййИ СЛОИ E

И ЗОБ РЕТЕН ИЛ

«<» РЕКТОРСКОМУ СВИ,(ЕТЕЛЬСТВУ № 162851,ласс

12р 71(7

МПК

С 07ci

Зала.г-с;(о 14. 1.1ОБЗ (М 842{148:23-4) ГОСЬЪАРСТВЕННЫй

КО!4ИТЕТ ПО ЛЕЛАМ

ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫтии

СССР (З(!увы!... (,gyp 27.V.1964. 11!оп.(с7r-.2(." А 11! 00!1ас!(ая г!7Д77!7.а:!(" 40

: > г ".

Заявитель

Ес с оюзный научно-исследовательский хим и ко-фармацевтиче и(! "ти(ут имени (013 3>КО!. нки 13е

1 ф,"(вторы изобретения

Е. С. 1оловчинс«ая и Jl. A. Николаева

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 8-ЗАМЕЩЕННЬ1Х 9-АЛКИЛКСАНТИНОВ

До настоящего времени отсутствовали удобные общие методы синтеза производных ксаит(!.IDB, зазlешенных в поло>кении 8 ocT2TKoA(, сГяза!(ным С вЂ” С вЂ” связь(о li со,(ержащих подви>кный водород.

Способ синтеза, используемый для получения целого р I.I,11 производных триметилксантинов, закл!о ыюшнися в конденсации их 8хлорпроизводных с llJ2-малоновым эфиром с последующей модификацией малонового остатка, е мог быть применен к производным ксантинов, содер>кащиз! подвижный водород, так как в этом случае образуются натриевые

C 0o i (l i C X 0 l l l b! X 8- X JI O p K C 2!IT H I I O B, I I e p a CT II O p IaIblc в нсполярных растворителях и практически вь(падающие из реакции.

Г1рсдложе(i способ синтеза 9-алкилксантинов, замешенных в положении 8 и содер каших один или два подвижных атома водорода в пиримидиновом кольце. Для синтеза используют доступные 2,б-диалкоксн-9-алкилпурины, !!ли 2-алкокси-1,9-диалкилгипоксантины, или б - алкокси - 2-оксо-3,9-диалкил-2,3-дигидропуринь!.

При действии на алкоксипроизводные сульфурилхлоридом получают 8-хлорпроизвод ые, которые кондснсируют с производными ше",очных металлов малонового эфира или алКИ. 1- И 2ЦИ 12:,IÈI(032ÌC14e(IIIÛÕ МЯЛО!IОВЫ Х эфиров. Процесс ведут в среде неполярного растворителя при повышенной температуре.

Полу(е!.ные про;(укты конденсации подвергают либо различным превращениям, с целью модификации малонового остатка (например, вводят хлор известными приемами, заканчивающимися гидролизом), либо гидролизу в присутствии минеральных кислот, В резуль-ате гидролиза происходит отщепление алкоксильных групп в пиримидиновом кольце и гидролитическое расщепление малонового остатка.

Предложенныш способ достаточно прост.

Пример 1. а) Получение 2-этокси-1,9-диметилгипоксаи1 ин-8-малонового эфира. б0 г 2-этокси-1,9-диметилгипоксантина вносят в 450 1!л $0 С1 при 1 — 4-С. Через 24 час

{при 20 С) отгоняют $С С1, остаток разлагают льдом, фильтру(от при рН б и крнсталлизуют из СС1.1.

Выход 2-3ToKcII-8-хлор-1,9-дпметилгипоксантипа 55,5 г (79,5o„) т. пл. 148 — 149,5 С. Полученный продукт прибавляют к взвеси Хамалонового э(рира (из 9,48 г натрия и 95 лл № 162851 малонового эфира) в 450 !(л толуола п кипятят в течение 7 «ас, зяте;I фильтруют; обрабатыва(ст оса, ок Bo;(oil .гри p(i 6. Ii> .,Of!It.of

63,5 г (75,5",, „) 2-этокси-),9-,(Ili(eTилгипоксаитип-8-малоиового эфира, т. пл. 1 0,5 — 1-)2,5 С.

Найдено в o/o: С вЂ” 52,28; -I — 6,00; Х--- )-4,90.

С „1-1К О, Вычислено в % М вЂ” 15 28; С вЂ” 52 41;

Н вЂ” 6,01. б) Получение 1,9-диметилксантин-8-уксусной кислоты

30 г 2-этокси-1,9-диметилгипоксаитин-8-малонового эфира кипятят 2 «ас с 18%-иои !-IС1, затем упарш(ают при р(1 3. l5:"1,(cë!Ior ),J-,(!I. (етилкся!Iтип-8-у> (с cil) Io кислоту, KÎTGpi !0

G IHIlt2IoT Осахкдеиием из р ЯстВОр3 N 21 ILO > соЛЯпой КИСЛО fotI.

Выход продукта 1,8 г (93,6oo) т. пл, 335—

337 С.

Найдепо в о . С вЂ” 41,65; 1-1 — -1,69; N — 22,19.

С,, lÄiN,OI. НО.

Вычислено в Я,: С вЂ” 42,18; i l — 4,68; N—

21,89. в) Получение 2-этокси-1,9-диметил-8-хлорметилксантина

К 100 г 2-зтоксп-1.9-диметплгипокс(1((ти!(-8малонового з(рира в )ОСО (!.! сухого хлороформа постепенно прибавляют 70 !!л SÎ Cl . Через

24 час (при 20 С) растгор иром (B210T раствором N2IICO!, сушат, отгоняют хлоро(зорм, остаток кристаллизуют из СС)(.

Выход 2-этокси-1,9-дпметилгипоксантин-8хлормалоиового эфира 95 г (86,4 „), т. пл.

)39 — 145-С. Получе шый продукт кипятят с

220 и 5 -о-пой 1-180 в те-(ение 6 час, пейтрализу!От, ха11СО:, до pll б и из«л «3(от хлороФОpìo. (I 2-зтог(си-1.9-диметил-8-0êñè ((ст!(лг!i поксаптип. Получают 44,5 г про.(ухта. После кристаллизации из метанола т. пл. 192 — !94 C

К 40 г 2-этокси-1,9-(I(»CTI1 7-8-окспметилгипоксапти (а в сухом хлороформе прибавляют

5 Its ЯОС.)>, KIIIIIITIIT 2 ч((с, oTf 0(! 7!o r I(,70poфо)3>М, GCTBTGK ООРЯОЯТЫВЯIОТ ЛЕДЯИОИ ВO. (ОИ, иейтрализуют )Х21)СО(до рl1 6 II фильтр,.: !T.

Выход 2-этокси-1,9-диметил-8-хлорметилгипоксаптииа 41 г, после кристаллизаги(и из

СС) т. пл. 127 — 129 С.

1-Iайдено в",„ : — 21,58; Cl — 13,85:

С Н;,N.O Сl.

Вычислено B ", „: N — 21,83; Cl — 13,84 г) Получение )3-(ll,Á-д;мстил.:сантии-8)-(„алаиииа

K раствору ХЯ-Яцетиламппомалопозого эфира в 50 д(л сги>рта прибавл",Iîò 10 г 2-зтокси-8:лормети(Л-1,9-диметилгппоксантииа, кипятят

1 .:,!Пн> уlIHptt«2!GT B Вак (уме, ОстЯток кипятят с 250 ль(18 О-.I !i 1, С. . ;!:(, (От таток п((с(1!Оряlот : ВО,(с l е;>трал;(эх(от (КЯНСО> II Вы (сляют ь г 1>-(1 9-димстилксаптии-8) -а-ала (;шя.

П i, å! Iо в,o . .! С вЂ” 45,01. 11 — 4,96; К вЂ” 25,90

С,; I I;: . ;;,О..

Вычислено в (," . С вЂ” 44,94, Н 4,87; N — 26,22.

Пример 2. а) ПОлу- ."еп(ие 2,6"диэто!(Си-9-мсгилпурии-8малонового "-фира

К 600,1ы 80 С>;. при02«ляlот 100 г 2,б-дизтокси-9-мстилпурипа при l — 4 С. После

24 чпс, Ip:; 20-С) отго(;яют 80,С), остаток р "зл(1 2!От ль;!0 Il (15и.lьтр . (От и 1!i p.!(6. ) ioлучают 82>3 г (7),3", ) 2>б-д(гэтокси-8.хлор-960 г получеино-о продукта смешивают со

»звесью ;а- 13!!(:!:0«ofo эфира (из 10,76 г натрия l! 108 .;.л м(ЛО(0!>Ого 3(i! Ilp2) B 600 >IUl TOлуола, кип .тят B тс e:øo 7 час. Затем прибавi5I(0T 100 .1!.ã «О;,:>I H (IIII li>Tp гlÎT C.">(i Ch Oop20;! ы В 2 (с т ь О,! G Й > и с и т р 1 ° I! I 3 510 т 1 > S 0!,"(О p i l б (1 выделя:от 58 г (65,5 ",() 2>6-, (из-.окси-9-мет;Io! ïi рии-8-малоиового эфира.

11!i, (å!(0 в ",: — 14,74; — OC!II;,— 46,98.

С; —,Н.Х О-„.

Вы;пслепо в",,: Х вЂ” 14,74; — ОС,11;,— 47,37 ((Получеиие 9-метилксяптин-8-уксусной кислоты

10 г 2,б-дизтокси-9-;.(Тii;III >pèi(-8-малопового эфира кипятят 2 час ".. 18(5/р- ой 11СI, затем кислоту GT!o ппот, 3 раствор остатка в воде исйтрализуют и выделяют 5,6 г (15О7О) 9-»I åT.". IKC lilTIIII-8-, KCi сио(1 i:BC.(IGTÛ> T. ПЛ. 303—

105 С.

Ilайде;(о г, "о. .С вЂ” 43,00; Н- — 3,94; N- — 25,35. гl,N,O.!.

Вычислеио в,.,,: С вЂ” 42,85; Н вЂ” 3,57; N — 25,00. гипоксаитина

;0 г ",6-дизтокси-9-метилпурип-8-малоиопого эфира г, 750 лл сухого хлороформа постепенно I(p;(;t»«210T 50 1(л 80- Сl . Через

24 !C C (Пр!1 О С) p3(T«op OC »302Th!B2(OT Во, >О!1 II p (cf i!Gpot>I N 31 )CO«суш((т, ;париВЯIОт ,"; остаток кр! сталлизую. Из:.(ста(;ола. Полу38,7 г (88,8",((> 2.6-.(изтскси-9-метилпур пи-8-х 10» 13J>olio«oi 0 эфи 3, который кип 5>т51т

10 час с (50 л.: .,,-i 0" 1i 80» от геляют (1ил«fpo«2П(:ем 4,63 г:!Схо-ного «сгцества, р",,"-i:ср ие(,трал(!21!of N.(11(. О;,!0 р)! 6 и ф ил,т» у(от.