Способ получения 1,3-диоксановых эфиров в виде рацемата или оптически активной формы или их фармацевтически приемлемых солей

 

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению 1,3-диоксановых эфиров ф-лы 1, указанной в описании @ где R<SB POS="POST">1</SB> - C<SB POS="POST">1</SB> - C<SB POS="POST">6</SB> - алкил, циклогексил или фенил, незамещенный или замещенный C<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">4</SB>-алкилом

R<SB POS="POST">2</SB> и R<SB POS="POST">3</SB> - независимо друг от друга атом H или C<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">4</SB>-алкил

N=1

M=2 или 3

P=0 или 1

Z - карбоксигруппа

группы в положении 2,4,5 диоксанового кольца характеризуются относительной цисстереохимией, в виде рацемата или оптически активной формы или их фармацевтически приемлемых солей, которые являются антагонистами одного или нескольких действий тромбаксана A<SB POS="POST">2</SB>. Цель - разработка способа получения новых соединений указанного ряда, обладающих повышенной активностью. Соединение ф-лы 1, где H в OH - группе замещен на C<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">6</SB>-алкил (II), подвергают снятию защитной группы реакцией с тиоэтоксидом натрия в среде растворителя при 60 - 160°С или с дифенилфосфидом лития в среде растворителя при 0-60°С. Для получения соединения ф-лы 1 в оптически активной форме процесс проводят с использованием соединения ф-лы 11 в соответствующей оптически активной форме. Для выделения соединения 1 в виде рацемата используют соответствующее оптически активное основание. В случае необходимости соединение ф-лы 1 в форме его свободной кислоты подвергают реакции с соответствующим основанием, образующим физиологический приемлемый катион, и выделяют в виде ее фармацевтически приемлемой соли.

„.ЯО„„160о629

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИН,„л . ° с ,;а., >Ма..

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

2 !i (CH2)m

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР

1 (2!) 4028607/23-04. (22) 11.11.86 (3i) 8527862 (32) 2. I l .85 (33) GB (46) 1 5.! 0.90. Бюл, !! 38 (71) Империал Кемикал Индастриз, ПЛС (GB) (72) Майкл Джеймс Смиз ерз (GB) (53) 547.841. 07 (088.8) (56) ЕР У 94239, кл. С 07 D 319/06, опублик. 1 983. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 1,3-ДИОКСАНОВЫХ ЭФИРОВ В ВИДЕ РАЦЕМАТА ИЛИ ОПТИЧЕСКИ АКТИВНОЙ ФОРМЫ ИЛИ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫХ СОЛЕЙ (57).Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению 1,3-диоксановых эфиров . ф-лы I где R — С;С -алкил, цнклогексил или фенил, незамещенный или замещенный С -С -алкилом R u R — неэа 1 4 1 3 висимо друг от друга атом Н или

Изобретение относится к способу получения новых соединений - 1„3-диоксановых эфиров в виде рацемата или оптически активной формы или их фар(5l)5 С 07 D 3!9/06 // А 61 К 31/335

С1-C„- H ; n=i; в=2 и 3;3 р=о или 1; Z — карбоксигруппа; группы в положении 2,4,5 диоксанового кольца характеризуются относительной цисстереохимией, в виде рацемата или оптически активной формы или их фармацевтически приемлемых солей, которые являются антагонистами одного или нескольких действий тромбаксана А>.

Цель — разработка способа получения новых соединений указанного ряда, обладающих повышенной активностью.

Соединение ф-лы I где Н в ОН-группе замещен на С,-С -алкил (II), подвергают снятию защитной группы реакцией с тиоэтоксидом натрия в среде растворителя при 60-160 С или с дифенилфосфидом лития в среде растворителя при 0 — 60 С. Для получения соединения ф-лы I в оптически активной форме процесс проводят с использованием соединения ф-лы II в с оотв етствующей оптически активной форме.

Для выделения соединения I в виде рацемата используют соответствующее оптически активное основание. В случае необходимости соединение ф-лы I в форме его свободной кислоты подвергают реакции с соответствующим основанием, образующим физиологичес-, кий приемлемый катион, и выделяют в виде ее фармацевтически приемлемой соли .. мацевтически приемлемых солей, которые являются антагонистами одного или нескольких действий тромбаксана

А (ТХА ).

1 600629

Цель изобретения - получение новыхх произв одных 1, 3-диок с а новых эфиров, обладающих повышенной биологической активностью в качестве антагониста ТХА .

Способ иллюстрируется следующими п римерами.

Пример 1. Раствор 1,80 r

5(Z)-7-/ (2, 4, 5-цис 1-2-метоксиметил-4-метоксифенил" 1, 3-диоксан" 5-ил /-гептеновой кислоты в 4 мл сухого

l 3-диметил-З,4,5,6-тетрагидро-2-/!Í/-пиримидинона (ДИП) добавляют в перемешиваемый раствор 2,47 r тиоэтоксида натрия в 50 мл сухого ДИП при 85 С в токе аргона. Смесь перемешивают в течение 2 ч, охлаждают до комнатной температуры и выливают в

150 мл смеси воды со льдом. Затем водную смесь промывают двумя порцияйи по 75 мл дихлорметана, подкисляют до величины рН 4 2 M соляной кисЛотой и подвергают экстракционной обработке 3 порциями по 100 мл дизтилового эфира. Эти экстракты промывают последовательно 3 порциями по 50 мл воды и 50 мл насыщенного рассола, а затем сушат над сульфатом магния и выпаривают. В результате быстрой хроматографической обработки остатка, элюируя смесью толуола

С этилацетатом и уксусной кислоты в обьемном соотношении 75:25:0,2, в виде бледно-желтого маслоподобного продукта получают 1,01 г 5 (Z)-7- /(2,4,5-цис -4-о-оксифенил-2-метоксиметил-1,3-диоксан-5-ил/-гептеноВой кислоты.

ЯМР-спектрограмма: 1„63 (3H, м.};

1,87 (1?1, м.); 2,00 (2Н, к., 7 Гц);

2,28 (2Н, т., 7 Гц); 3,62 (1Н, м.)1

3,45 (ЗН, с.); 3,60 (2Н, м.); 3 93 (1Н дама 1 2 0 Гц) у 4у1 4 (Недда

12,1 Гц}; 4,94 (1?1, т., 5 Гц); 5,25 (1Н, д., 2 Гц); 5,34 (2Н, м.); 6,90 (ЗН, м,); 7,17 (1Н, м.); м/е 350 (М ).

Необходимые исходные материалы получают следующим образом. (Ц Раствор, содержащий 5 (Z) -7— (2, 2-диметил-4-о-метоксифенил-1, 3-диок с а н-цис -5-ил) -r еп т е нов ую к ис л оту (10,0 г), 33 мл воды и 0,5 мл

2 N соляной кислоты в 267 мл тетрао гидрофурана, выдерживают при 60-70 С в течение 2 ч. Затем растворитель выпарива|от. Полученный остаток разбавляют 350 мл дизтилового эфира.

Смесь промывают 4 порциями по 75 мл воды и 2 порциями по 75 мл насыщен.ного рассола, сушат над сульфатом магния и выпаривают. Полученный мас5 лоподобный продукт очищают быстрои хроматографической обработкой, элюируя смесью толуола с этилацетатом и уксусной кислотой в объемном соотношении 60:40:2, в результате чего в виде бесцветного маслоподобного продукта получают 5 (Е)-эритро-9-окси-8-оксиметил-9-о-метоксифенил-5-ноненовую кислоту, которая постепенно кристаллизуется с получением 8,40 г твердого продукта (А) с т. пл. 79-80 С;

ЯМР-спектрограмма (400 мгГц):

1,66 (2Н, м.); 1,90 (1Н, м.); 2,08 (ЗН, ма); 2,32 (3H, м.); 3,69 (2Н, м); 3 82 (ЗН, с ); 5 22 (1Н, д., 4 Гц); 5 37 (2Н, м.); 6,88 (1H, д., 8 Гц); 6 98 (1Н, 7 Гц) ó 7,25 (1Н, м ); 7 43 (1Н, дд., 7 2 Гц). (?Х) Раствор, содержащий 7,70 г продукта А и 10 мл этилацетата в

25 мл диэтилового эфира, обрабатывают при 4 0 охлажденным льдом эфирным раствором диазометана до закрепления

ЗО желтой окраски. Затем раствор обрабатывают 0,2 мл уксусной кислоты и растворитель выпаривают в вакууме.

Остаточный маслоподобный продукт очищают быстрой хроматографической обработкой, элюируя смесью 45 об. . этилацетата с гексаном, получая в виде бесцветного маслоподобного продукта (Б) 7,83 г метил-6(Z)эритро-9-окси-8-оксиметил-9-о-метоксифенил-5-ноненоата;

40 ЯМР-спектрограмма (400 мгГц):

1,74 (2Н, ма); 1,89 (1Н, м.); 2,05 (3H, м,); 2,30 (3H, м.); 2,47 (1Н, м.с.); 3,13 (1Н, д., 4 Гц); 3,66 (3H, с ); 3 68 (2Н, м ); 3 84 (ЗН, с.); 5,21 (1Н, д., 4 Гц); 5,37 (2Н, м,); 6,88 (1H, д., 7 Гц) 1 6,99 (1Н, т., 7 Гц); 7, 2 (1H, м.); 7 43 (1Н, дд, 7,2 Гц). ! (III) Перемешиваемый раствор

3,0 г продукта с 20 мг п-толуолсуль фокислоты и 10 мл 1,2,2"триметоксиэтана выдерживают при 90 С в течение

3 ч. Охлажденную реакционную смесь

55 разбавляют 50 мл диэтилового эфира и последовательно промывают 3 порциями по 20 мл 5 -ного (мас./объем) раствора бикарбоната натрия, 10 мл

5 16006 воды и 10 мл насьш1енного рассола, а затем сушат над сульфатом магния и выпаривают. Быстрая хроматографическая обработка остатка с элюированием смесью 15 об.% этилацетата с гекса5 ном позволяет получить в виде бледножелтого маслоподобного продукта (D) 2, 50 r метил-5 (Z)-7-/ f2,4,5-цис)2-ме- токсиметил-4-о-метоксифенил-l,3-диоксан-5-ил /-гептаноата.

ЯМР-спектрограмма: 1,60 (ÇH, м,);

1,83 (iH, м.); 1,93 (2Н, т., 7 Гц);

2,22 (2Н, т., 7 Гц); 2,38 (1Н, м.);

3,46 (ЗН, с.); 3,58 (2Н, д., 4 Гц);.

3,65 (ÇH, с.); 3,80 (ÇH, с.)1 3,96 (1Н, д.м, 12 Гц); 4,09 (1Н, pI|.

1 2, 1 Гц); 4, 98 (1 Н, т., 4 Гц) 1 5, 22 (1Н, д., 2 Гц); 5,25 (2Н, м.)1 6,83 (1Н, ш.д., 7 Гц); 6,96 (1Н, ш.т., 20

7 Гц); 7,24 (IH, т.д., 7,15 Гц) 1

7,41 (1Н, дд., 7,15 Гц) . (IV) 20 мл 2 M раствора гидрата окиси калия добавляют перемешиваемый раствор 2,50 г продукта D в 250 мл 25 метанола. По истечении 20 ч добавляют 400 мл воды. Смесь промывают

100 мл диэтилового эфира, затем подкисляют до рН 4 2 М соляной кислотой и подвергают экстракционной обра- 30 ботке дополнительными 3 порциями по.

150 мл диэтилового эфира. Экстракты промывают 2 порциями по 50 мл насьпцен. ного рассола, сушат над сульфатом магния и выпаривают. В результате быстрой хроматографической обработки

35 остатка, элюируют смесью толуола с этилацетатом и уксусной кислотой в объемном соотношении 75:25:0,2, в виде бледно-желтого маслоподобного 40 продукта получают 2,05 r 5(Z)-7-/(2, 4, 5-цис1 -2-м е ток с им етил-4-о-м е ток с ифенил-l, 3-диоксан-5-ил /-гептановой кислоты, ЯМР-спектрограмма: 1,60 (ÇH, м.);

1 83 (1H, м ); 1,97 (2Н, м ); 2 26 (2Н, т., 17 Гц); 2,43 (1Í, м.) g

3 46 (ÇH, с ); 3 60 (2Н, м ); 3 80 (3H, с.); 3,96 (1Н, д и., 12 Гц);

4,09 (1Н, дд., 12 Гц); 4,98 (1Н, т., 5 Гц); 5,23 (IH, д., 2 Гц); 5,27 (2H, м.); 6,84 (1Н, дд 7,1 Гц) „

6,97 (1Н, т.д., 7,1 Гц); 7,23 (1Н, т.д., 7,1,5 Гц); 7,40 (1Н, дд., 7, 1,5 Гц) .

Пример 2. Раствор 740 мг

4(Z)-б-/ 2,4,5-цис 1-2-метоксиметил-4-о-метоксифенил-1,3-диоксан-5-ил /-гексеновой кислоты в 5 мл сухого

29 ,1Р1П добавляют в перемешиваемый раствор 1,008 г тиоэтоксида в 25 мл сухоro ДИП при 85 С в токе аргона. По истечении 3 ч при 85 С реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и выливают в 150 мл смеси воды со льдом, Водную смесь промывают 3 порциямн по 1 00 мл дихлорметана, подкисляют до рН 5 2 М соляной кислотой и подвергают экстракционной обработке

3 порциями по 40 мл диэтилового эфира, Эти экстракты последовательно промывают 15 мл воды и 15 мл насьпценного рассола, после чего сушат над сульфатом магния и растворитель выIIaривают. В результате быстрой хроматографической обработки остатка, элюируя смесью толуола с этилацетатом и уксусной кислотой в объемном соотношении 70:30:0,2,в виде желтого маслоподобного продукта получают 329 мг 4(Z} 6- /(2,4,5-цис)-4-о-оксифенил-2-метоксиметил-l,З-диокса н-5-ил /-r ек с е нов ой к исл оты, к о торая медленно кристаллизуется в образованием твердого продукта с т. пл. 103-104 С.

ЯМР-спек трограмма: 1, 72 (1Н, м. ), l,90 (1Н, м.); 2,33 (1H, м,); 2,67 (1Н, м.,); 3,44 (1Н, с.); 3 59 (2Н, д,, 4 Гц); 3 94 (1Н, дм,, 12 Гц);

4,16 (l H, дд,, 12,1 rII); 4,93 (1Í, т,, 4 Гц); 5,26 (1Н, д., 2 Гц); 5,27 (1Н„м.); 5,43 (1Н, м.); 6,89 (ЗН,,и.); 7,16 (1H, м.); m/е 336 (М ) ..

Необходимые исходные материалы получают следующим образом. (I) Раствор 15,8 г (4-о-метоксифенил-2,2 — диметил — l 3-диоксан-цис-5-ил)-аиетальдегида в 75 мл ТГФ в токе аргона добавляют в перемешиваемый и охлаждаемый льдом раствор продукта, полученного из 51,48 r (3-карб ок сип poII IUI} - т рифе нилфосфо нийб ромида и 26,86 г калий-трет,-бутоксида в 400 мл сухог о ТГФ . См ес ь и е ремешивают в течение 15 мин при 4 С, а затем в течение 1,5 ч при комнатной температуре, после чего ее выливают в 1 л смеси воды со льдом. Приготовленную смесь промывают 2 порциями по 250 мл смеси 50 об.% диэтилового эфира с гексанам, удалив массу нейтрального материала ° Водную фазу

1 подкисляют до рН 5 уксусной кислотой и подвергают экстракционной обработке

4 порциями по 300 мл диэтилового эфира. Экстракты последовательно про1600629 мывают 3 порциями по 150 мл водьг и

2 порциями по 100 мл насыщенного рассола, а затем сушат над сульфатом магния и вьгпаривают. Остаток очищают быстрой хроматографической обработкой, эгпоируя смесью толуола с этилацетатом и уксусной кислотой в объемном соотношении 80:20:2„ Полученный твердый материал кристаллиэуют из смеси 10 об.% этилацетата с гексаном (250 мл), в результате чего получают 13,0 г 4(Z)-6-(4-о-метоксифенил-2,2-диметил-1,3-диоксан-цис-5-ил}-гексеновой кислоты, продукта (А), с т. пл. 99-101 С.

ЯМР-спектрограмма: 1„52 (ÇH, с„);

1,54 (1Е1, м.); 1,56 (ЗН, о,); 1,80 (1Н, м.); 2,28 (4Н, м.) „ 2,49 (1Н„ м.) 3,77 (IН, ддо, 1 1,1 I ц); 3,82 (ЗН, с,); -4, 16 (1H, д., м., 11 Гц) 1

5,28 (2Н, м,); 5,45 (1Н,, д,, 2 Гц);

6,83 (1Н, дд., 7,1 Гц) 1 6,97 (1Н, т,, д., 7 1 Гц); 7 ?2 (1Н, т,, д, 8,1 Гц) „7,48 (1Н, д., м., 8 Гц) . 25 (II) Раствор 4,20 r продукта А в смеси 12 мл воды, 0,5 мл 2 M соляной кислоты и 40 мл ТГФ нагревают при перемешивании до т. 60-70 С. По истечении 2 ч смесь охлаждают до комнатной температуры и выливают в 100 мл воды, Водную смесь подвергают экстракционной обработке 3 порциями по

50 мл диэтилового эфира. Объециненные экстракты последовательно промывают 2 порциями по 40 мл воды и 40 мл насыщенного рассола, а затем сушат пад сульфатом магния и выпаривают с получением в виде бесцветного маслоподооного продукта (В} 3,80 r 4(Z)-эритро-8-окси-7-оксиметил-8-о-метоксифенил-4-октеновой .кислоты, ЯИР-спектрorрагага: 1,95 (1Н, м.);

2,11 (IН, м); 237 (5Н, м)1 3 67 (2Н, м.) ð; 3,83 (ЗН, с.); 4,84 (ЗН, ш, }1 5,22 (IH, д., 4 Гц) 1 5,38 (2Н, м„); 6,88 (I Н, ш.д,, 7 Гц); 6,98 (1Н, ш. т., 7. Гц); 7,25 (1Н„т., д., 7, 1,5 Гц); 7,42 (1Н, д., д. 7, 1,5 Гц) . (III) Раствор 3,70 r продукта В в 65 мл диэтилового эфира обработали при 0-4 С охлаждаемым льдом эфирным раствором диазометана до устойчивой желтой окраски. Затем добавляют 0,2мл

55 уксусной кислоты и выпаривают раство" ритель„В результате быстрой хроматографической обработки остатка, элюируя смесью этилацетата с гексаном в объемном соотношении 45:55, в виде бесцветного маслоподобного продукта (С) получили 3,00 г метил-4(Z)-эритро-8-окси-7-оксиметил-8-о-метоксифенил-4-октеноата.

ЯМР-спектрограмма: 1,90 (1H, м.);

2 10 (1Н, м ); 2 36 (6Н, м ); 3 20 (1H, ш.); 3,66 (ÇH, с.); 3,67 (2Н, м); 383 (ЗЕ1, с); 523 (iH,д., 5 Гц); 5,35 (2Н, м.); 6,87 (IН, щ.д., 8 Гц) 1 6,98 (1Н, ш.т., 7 Гц) р

7,24 (1Н, т.д., 8, 2 Гц); 7,45 (1Н, д., д, 7 2 Гц). (IV) Перемешиваемый раствор, содержащий 1,5 r продукта С, 10 мг и-толуолсульфокислоты и 5 мл 1,1,2-триметоксиэтана выдерживают при

90 С в течение 3 ч. Охлажденную реакционную смесь разбавляют 50 мл диэтилового эфира, а затем последовательно промывают 5%-ным (мас./объем) раствором бикарбоната натрия (3 порции по 20 мл), 10 мл воды и 10 мл насыщенного рассола, после чего сушат над сульфатом магния и выпаривают, В результате быстрой хроматографической обработки остаточного маслоподобного материала, элюируя смесью этилацетата с гексаном в объемном соотношении 15:85, в виде бледно-желтого маслоподобного продукта (D) получают

865 мг метил-4(Z}-6- /(2,4,5-цис J-2-метоксиметил-4-о -метоксифенил-1 3-диоксан-5-ил /-гексеноата.

ЯИР-спек трог рамма: 1, 60 (1Н, м.);

1,87 (1Н, м.); 2,24 (4Н, м,); 2,45 (1Н, м.); 3,44 (3,44 ÇH, c.); 3,58 (2Н, д,, 4 Гц); 3,64 (ЗН, с.); 3,80 (3H, с.); 3,96 (I Н„д., м., 12 Гц) 1

4,08 (1H, д., д.д.„12 1 Гц); 4,98 (IН, т., 4 Гц); 5 23 (1Н, д., 2 Гц);

5,27 (2Н, м.); 6,83 (1Н, щ.д., 7 Гц) 1

6,96 (1Н, т., д., 7,1; 7,23 (1Н, т ° ю д ° 1 ° 5 Гц} 7э42 (1Нэ д, д

7„1,5 Гц) . (V) Перемешиваемый раствор 865 мг продукта D в 70 мл метанола подвергают гидролизу при комнатной темпера-. туре с использованием 7,0 мл 2 Мгидрата окиси калия в течение 4 ч. С применением процедуры обработки, аналогичной той, что описана в примере

1 (IV) в виде бесцветного маслоподобного продукта получают 740 мг

4(Z}-6- /(2,4,5-цис 1-2-метоксиметил-4-о-метоксифенил-1, 3-диоксан-5-ил t- vosoA кислоты.

9 16006

SIMP-спектрограмма: I, 60 (I Н, и.);

1,88 (1Н, м.); 2,27 (4Н, м.); 2,48 (IН, м.); 3,44 (ЗН, с.); 3,59 (2Н, д., 4 Гц); 3,80 (ЗН, с.); 3,96 (IH д., м., 12 Гц); 4,09 (IН, д., д,, 12, 1 Гц); 4,98 (IН, т., 4 Гц); 5,23 (1Н, д., 2 Гц); 5,29 (2Н, м.) gð 6,83 (1H m.ä., 7 Гц) р 6,96 (IН, т.д., 7,1 Гц); 7,23 (I H. т.д., 1,5 Гц) 1

7 42 (IНэ д ° э д ь 7з 1 5 Гц).

Пример 3. Перемешиваемый раствор 990 мг 4(Z)-6-/Е2,4,5-цис "1-(2-этоксиэтил, -4-о-метоксифенил-1, 3-диок с а н-5-ил /-г ек с е нов ой к ислоты, продукта (А), в 3 мл сухого

ТГФ в токе аргона при 4 С обрабаты" вают раствором дифенилфосфида лития (приготовленным с использованием, 1,59 г хлордифенилфосфина и 202 мг металлического лития в 10 мл сухого

ТГФ) . Эту смесь перемешивают в. течение 5 мин при 4 С и в течение 3 ч .при 50 С, а затем ее охлаждают до

10 С и выливают в 50 мл смеси воды 25 со льдол1. Водную смесь промывают

2 порциями по 20 мл диэтилового эфира, подкисляют до рН 5 уксусной кислотой и подвергают экстракционной обработке 3 порциями по 30 мл диэтилового эфира. Затем экстракты после- довательно промывают 20 мл воды и

20 мл насыщенного рассола, после чего сушат над сульфатом магния и выпаривают. В результате быстрой хроматографической обработки остатка, элю- 35 ируя смесью толуола с этилацетатом и уксусной кислоты в объемном соотношении 75:25:0,2, в виде бледножелтого маслоподобного остатка rio40 лучают 426 мг 4(Z) -6-/Г2,4,5-цис!-2- (2-э ток сиз тил )-4-о-ок сифенил- l, 3-диоксан-5-ил /-гексеновой кислоты.

ЯМР-спек т рограмма: I, 21 (ЗН, т,, 7 Гц); 1,64 (IH» м); 1,88 (IН, м) 45

2,03 (2Н, м.); 2,33 (4Н, м.); 2,66 (1H, м ); 3 51 (2Н, к., 7 Гц); 3 60 (2Н, м.) 1р 3,90 (1Е1, д., и., 12 Гц);

4,09 (IH, д., д., 12, 1,5 Гц); 4,92 (1Н, - т., 4,5 Гц); 5, 20 (I Fl, д., 2 Гц);

5,28 (IН, м,); 5,43 (IН); 6,87 (ЗН, м.) 1 7,17 (1Н, т.д., 7,!,5 Гц);

m/e 382 (M + ;Н ), 365 (M + Н) .

Необходимый исходный материал (А) получают в соответствии с процедурой, анало ной выв1еизложенной в пр ере 55

2 (IV), (У) . Так, например, в соответствии с процедурой примера 2 (IV) с использованием в качестве исход29

10 ного материала 1, !, 3-триэтоксипропана вместо 1, 1, 2-трииетоксиэтана с достижением 627.-ного выхода в виде бледно-желтого маслоподобного продукта получают метил-4(Е)-6-(Г2, 4,5 — цис1-2-Г2-этоксиэтил-4-о-иетоксифенил- l, 3-диок с ан-5-ил /г екс еноата.

П!Р-спектрограмма: 1, 20 (ЗН, 7 Гц); 1,59 (IH, м.); 1,84 (1Н, м.);

2,04 (2Н, м.); 2,26 (4Н, м.); 2,43 (1Н, и); 349 (2Н, к °, 7 Гц); 3,61 (2Н, т., 7 Гц); 3,64 (ЗН, с.); 3,80 (3H, с.); 3,92 (IH, A., м., 12 Гц);

4,02 (IH, д.д., 12, 1 Гц); 4,92 (1Н, т., 5 Гц); 5,18 (1 Н, д., 2 Гц);

5 25 (2Н, м ); 683 (IH, шд., 7 Гц);

6,97 (IН, д.д., 7,1 Гц); 7,23 (I Н, т,д., 7,1,5 Гц); 7,43 (I Н, т.д., 6, 1,5 Гц) .

Затем этот сложный эфир гидролизуют в соответствии с процедурой примера 2 (V), в результате чего в виде бесцветного маслоподобного продукта с достижением 951,— ного выхода получают требуемую кислоту (А):

Я1!Р-спек трограмма: 1, 18 (ЗН, т., 7 Гц); 1,57 (IH, м.); 1,85 (1Н, м.);

2,02 (2Н, м.); 2,27 (4Н, м.)1 2,47 (IН, м ); 3 48 (2Н, к., 7 Гц); 3 61 (2Н, т., 7 Гц); 3 80 (ЗН, с ); 3 91 (1H, д.и,, 12 Гц); 4,03 (I FI, ш.д., 12 Гц); 4,92 (IН, т., 5 Гц) 5,! 8 (IН, д,, 2 Гц); 5,29 (2Н, м,); 6,83 (1H, ш д., 7 Гц) gð 6,97 (1Н, ш.т., 7 Гц); 7,23 (IH, т,, д., 7, 1,5 Гц);

7 43 (IH, д., д., 7, 1,5 Гц).

Пример 4. Перемешиваемый раствор 0,50 г 4(Z)-6-/L2,4„5-цис)-2-циклог ексилоксиметил-4-о-метоксифенил-1,3-диоксан-5-ил /-гексеновой кислоты в 3 мл сухого ТГФ в токе аргона обрабатывают раствором дифенилфосфида лития (приготовленным с использованием 0,99 г хлорфенилфосфина и 0,13 r металлического лития в 5 ил сухого ТГФ). Смесь перемешивают в течение 5 мин при 4 С, затем о о в течение 3 ч при 50 С, охлаждают до 10 С и выливают в 50 мл смеси воды со льда;- 1. Водную смесь промывают

3 порциями по 20 мл диэтилового эфира, подкисляют до рН 5 уксусной кислотой и подвергают экстракционной обработке 3 порциями по 25 мл диэтилового эфира. Экстракты промывают последовательно 3 порциями по 20 ил воды и 20 ил насьпщенного рассола, а затем сушат над сульфатом магния и

1600629

)2 выпаривают. Остаток очищают )KK элюируя смесью гексана с этилапетатом и уксусной кислотой в объемном соотношении 80:20:1, в результате чего в виде прозрачного маслоподобного про. дукта получают 4(Z) -6-/(2,4,5-цис )2-циклог ексилоксиметил-4-о-оксифенил-1,3-диоксан-5-ил /-гексеновую кислоту которая медленно кристаллизуетУ

)О ся с образованием 0,44 r твердого продукта с т. пл. 91-93 С.

ЯМР-спектрограмма: 1, 28 (5H, м. );

1,52 (IH, м.); ),73 (ЗН, м.); 1,92 (3H, м.);ó 2,32 (4Н, м.); 2,66 ()Н, м.); 3,33 (IН, м.); 3,65 (2Н, д,, 4 1ц)13,92()Н,дэ,ма,))Гц)1

4,14 (IН., д., д., 11, 1 Гц); 4,92 (I H т., 4 Гц); 5 26 (IH д., 2 Гц);

527(IН,м);544(IН,м);688 (ЗН, м }, 7,16 (IН, т д., 7, 1,5 Гц); 8,50 (2Н; ш); ш/е 422 (M+H4), 405 (М +Н) .

Необходимые исходные материалы получают .следующим образом. 25 (I) 11,00 r циклогексанола постепенно в течение. 2 ч добавляют в перемешиваемую суспензию 4,80 г гидри- да натрия в виде 50Х-ной дисперсии. в масле в 100 мл сухого ДМП при 50 С в токе аргона. Эту смесь перемешивают в течение дополнительных 30 мин, о а затем охлаждают до 5 С и обрабатывают 16,9 r 2-бром-1,1-диметоксиэтана. Перемешивание продолжают в течение 18 ч при комнатной температуре. Затем смесь выливают в 250 мл смеси воды со льдом. Водную смесь подвергают экстракционной обработке 4 порциями диэтилового эфира по 100 мл.

Объедйненные экстракты промывают последовательно 3 порциями по 100 мл воды и 100 мл насыщенного рассола, а затем сушат над сульфатом магния и выпаривают.. В результате быстрой хроматографической обработки остатка, элюируя последовательно гексаном смесью 5 об.7 этилацетата с гексаном и смесью 10 об.7 этилацетата с гек:саном, в виде маслоподобного продукта (А) получают 7,32 г 2-циклогексилок- 50 си-),, 1-диметоксиэтана. Этот последний используют без предварительной дополнительной очистки.

Образец перегнали в вакууме (по принципу из колбы в колбу) . 55

ЯМР-спек трограмма: 1, 29 (5H, м. );

1,55 (IН, м.); 1,76 (2Н, м.); 1,92 (2Н. м„); 3,27 (IН, м,) „3,40 (6Н,, с ° ); 3,50 (2Н, д., 5 Гц} р 4,48 ()Н, т °, 5 Гц). (II) Перемешиваемую смесь ),40 г

4 (Z) — эритро-8-окси-7-оксиметил-8-о-метоксифенил-4-октеновой кислоты с

5 мг п-толуолсульфокислоты и 5,40 r продукта А выдерживают при температуре 100 С в течение 4 ч, Раствор охлаждают, добавляют в него 10 мл метанола и смесь перемешивают в течениц

18 ч при комнатной температуре. Далее в смесь добавляют 1,40 г триэтил амина и выпаривают растворитель. Остаток очищают, элюируя смесью 15 об ° 7 этилацетата с гексаном, в результате чего получают 0,97 r метил-4-(Z)

-6-/ (2, 4, 5-цис 7-2-цик лог ексилоксиметил-4-о-метоксифенил-1, 3-диоксан-5-ил /-гексеноата в виде маслоподоб- ного продукта (В) ° (III) Раствор 0,97 г сложного эфира В в 50 мл метанола гидролизуют с использованием 7 мл 2 М гидрата окиси калия в течение 18 ч в соответствии с общей процедурой, описанной в примере 2, ч. (V). После ЖХ сырого продукта, элюируя смесью гексана с этилацетатом и уксусной кислотой в объемном соотношении 75:25:1, в виде маслоподобного прозрачного продукта получили 0,,72 r 4(Z)-6-/П, 4,5-цис )-2-циклогексилоксиметил-4-о-метоксифенил-1, 3-диоксан-5-ил /-гекденовой кислоты.

ЯМР-спектрогpaMMa: 1,26 (5H, м.);

1,63 (4Н, м.); 1,94 (ЗН, м.); 2,27 (4Н, м.); 2,47 (IН, м.)у 3,34 (IН, м.); 3,66 (2Н, д., 4 Гц); 3,80 (ЗН, с.); 3,95 (IН, д., м., 11 Гц); 4,08 (IН, ш.д., 12 Гц); 4,94 (IН, т., 4 Гц); 5,21 (IH д., 2 Гц); 5,27 (2Н, м,); 6,83 (IН, ш.д., 7); 6,96 (IН, ш.т., 7 Гц); 7,23 (IН, т.д., 7, 1,5 Гц); 7 40 (IН, д., д., 7, 1 Гц) °

Пример 5. Б соответствии с процедурой, аналогичной вышеизложенной в примере 4, но с использованием в качестве исходного материала

4(Z)-6-/(2,4,5-цис 1-4-о-метоксифенил-2-феноксиметил-1,3-диоксан-5"ил /-бензойной кислоты в виде липкого твердого продукта с достижением

75%-ного выхода получают 4(7)-6-/t.2, 4,5-цис )-4-о-оксифенил-2-феноксиметил-1,3-диоксаи-5-ил /-гексеновую кислоту.

ЯМР-спектрограмма: 1,77 (1 Н, м.);

l,92 ()Н, м.); 2 31 (4Н, м.); 2,68

1600629

13

14 (IН, м); 400 (IН, д., м., 11 Гц);

4,16 (2Н, д., 4 Гц); 4,19 (IH, ш.д., 11 Гц); 5,16 (IН, т., 4 Гц); 5,31 (1H. д., 2 Гц); 5 36 (2Н, м.) gð 6 50 (IН, м.); 6,92 (6Н, м.); 7,16 (IH, т.д., 7, 1,5 Гц); 7,29 (2Н, м.);

m/å 396 (М ).

Исходный материал получают следую« щим образом.

Смесь 792 мг 4(Z)-эритро-8-окси-7-оксиметил"8-о-метоксифенил-4-октеновой кислоты с 5 мг п-толуолсульфокислоты и 2,72 г 2-фенокси-1,2-диметоксиэтана перемешивают при 80 С

15 в течение 3 ч. Далее смесь .охлаждают и разбавляют 25 мл диэтилового эфира, а затем подвергают экстракционной обработке 3 порциями по 15 мл

0,2 M раствора гидрата окиси натрия.

Водные экстракты подкисляют до рН 5 уксусной кислотой и подвергают экстракционной обработке 3 порциями по 20 мл диэтилового эфира. Эти экстракты промывают последовательно

2 порциями по 15 мл воды и 15 мл насыщенного рассола, а затем сушат над сульфатом магния и выпаривают. Остаток очищают ЖХ, элюируя смесью гексана с этилацетатом и уксусной кислотой в объемном соотношении 75:25:1, в результате чего в виде прозрачного маслоподобного продукта получают

229 мг 4(Z)-6-,/ 2,4,5-цис !-4-о-метоксифенил-2"феноксиметил-1,3-диоксан-5-ил /-гексеновой кислоты.

ЯМР-спек трог рамма: 1, 63 (I Н, м. );

1,90 (IН, м.); 2,29 (4Н, м.); 2 50 (1Н, м ); 3 81 (ЗН, с ); 4 00 (IН, д,, м., 11 Гц) 1 4,22 (IH, ш.д., 11 Гц) 4,17 (2Н, д., 4 Гц); 5,IS (IН, т., 4 Гц); 5,28 (IН, д., 2 Гц) ф

5,31 (2, м.) 6,91 (5Н, м.); 7,25 (ЗН, м.); 7,41 (IН, д.д., 7,1,5 Гц) °

Пример 6. Перемешиваемый раствор 584 мг 4 (Е) -6-/ 2, 4,5-цис7- 45

-2-(1-метил-1-феноксиэтил 1-4-о-метоксифенил-1, 3-диоксан-5-ил/гексеновой кислоты в 5 мл сухого ТГФ обрабатывают при 4 С в токе аргона раствором дифенилфосфида лития (приготовленного из 1,44 мл хлордифенилАосфина и 224 мг металлического лития в 8 мл сухого ТГФ). Затем смесь перемешивают в течение 5 мин при

4 С, далее в течение 3,5 ч при 55 С, 55 охлаждают до 10 С и выливают в 100 мл смеси воды со льдом. Водный раствор промывают 2 порциями по 50 мл диэтилового эфира, попкисляют ло пН 5 уксусной кислотой и подвергают экстракционной обработке 3 порциями lIo 50 мл диэтилов ог о эфира. Эти экстракты последовательно промывают 2 порциями по 50 мл воды и 50 мл насыщенного рассола, -а затем сушат над сульфатом магния и выпаривают. Остаток очищают

ЖХ, элюируя смесью гексана с этилацетатом и уксусной кислотой в объемном соотношении 85:15:1, в результате чего в виде прозрачного маслоподобного продукта получают 426 мг 4(Е)-6-/(2, 4,5-цис -2-1-метил-1-феноксиэтил-4-о-ок сифенил-l, 3-диоксан-5-ил /-г ексеновой кислоты.

ЯМР-спектрограмма (90 мгГц): I 36 (6Н, ш.с.), I 88 (2Н, м.); 2,36 (4Н, м.); 2,68 (IН, с.); 3,96 (IH, д., м,, 11 Гц) 4,,23 (! Н, ш.д., 11 Гц);

4,80 (1Н» с.); 5,33 (I H, д., 2 Гц);

5,38 (2Н, м,); 7,06 (9Н, м.); 8,50 (2Н, ш ° ); m/е 444 (М + Н), 427 (M+H) .

Исходный материал получают следующим образом.

Суспензию 1,5 r 4(Е)-6-(4-о-метоксифенил-2, 2-диметил-l, Ç-диоксан-цис-, -5-ил)-гексеновой кислоты в 3,0 r

2-м е тил-2-фен ок с ип роп но наль д ег ида, содержащую 10 мг п-толуолсульфокислоты, перемешивают в течение 18 ч при комнатной температуре, а затем ее выдерживают при определенной температуре в течение 6 ч, Охлажденный раствор разбавляют 30 мл диэтилового эфира и подвергают экстракционной обработке 3 порциями по 10 мл

0,5 M раствора гидрата окиси натрия.

Водные экстракты промывают 20 мл диэтилового эфира, а затем подкисляют до рН 5 уксусной кислотой и подвергают экстракционной обработке 3 порциями по 1 5 мл диэтилового эфира.

Эти экстракты последовательно промывают 2 порциями по 10 мл воды и 10 мл насыщенного рассола, а затем высушивают над сульфатом магния и выпаривают, Остаток очищают ЖХ, элюируя смесью гексанола с этилацетатом и уксусной кислотой в объемном соотношении 85:15:1, в результате чего в виде прозрачного маслоподобного продукта получают 655 мг 4(Z)-6- f 2,4,5-цис j-2-(1-метил-1-феноксиэтил )-4-о-метоксифенил-l, 3-диоксан-5-ил /-гексановой кислоты.

ЯМР-спектрограмма: 1, 34 (ЗН, с,);

1,42 (3H, с. ); 1,57 (,1Н, м. ; 1,89

1 600629

1О кислоты, 15

25

35

45

50 (1Н, M.) р 2,30 (4Н, м.); 2,49 (1H, м. )1 3,81 (ЗН, с. ); 3,98 (1Н, д., м., 11 Гц); 4,15 (1Н, д., д., 11,1 Гц); 4,80 (1Н, с.); 5,24 (1Н, д., 2 Гц); 5,32 (2Н, м.); 6,85 (1H, дД.,71Гц); 703 {4Н,м);724 (ЗН, м. ); 743 (1Н, д., д., 7, 1,5 Гц)1 m/е 458 (M + NH), 441 (И++ Н) .

Необходимый 2-метил-2-феноксипро пиональдегид получают следующим образом.

Иеремешиваемый раствор 3,88 г метил-2-метил-2-феноксипропионата в 100 мл дихлорметана обрабатывают добавлением по каплям при -70 С в токе аргона 1 M раствора диизобутилалюйинийгидрида (dibal) в 21 мл дихлорметана. Этот раствор перемешиO вают в течение 1 ч при -70 С, а затем ему позволяют нагреться до -30 С, после чего его выливают в интенсивно перемешиваемый водный раствор

50 r тетрагидрата калийнатрийтартрата в 100 мл воды, охлажденный до

4О С. После перемешивания в течение

30 мин смесь разделяют фильтрованием через диатомовую землю„Фильтрат подвергают экстракционной обработке 4 порциями по 100 мл диэтилового эфира, а экстракты промывают

2 порциями по 100 мл насыщенного рассола, сушат над сульфатом магния и выпаривают 3,18 r остаточного маслоподобного продукта, который содержит 2-метил-2-феноксипропиональдегид, используют без предварительной дополнительной очистки.

Пример 7. Перемешиваемый раствор 803 мг 4(Z)-6- 2,4,5-цис)-2- 1 -метил-1-пропоксиэтил3-4-о-метоксифенил-i 3-диоксан-5-ил-гексеновой кислоты в 2 мл сухого ТГФ обрабатывают при 4 С в токе аргона расто вором:дифенилсульфида лития (приготовленного с использованием хлордифен илфосфина, 1,80 мл, и 280 мг металлического лития в 10 мл сухого

ТГФ) . Сме сь перемешивают в т еч ение

5 мин при 4 С, а затем в течение 3 ч при 50ОC охлаждают до 10 С и выливают в 50 мл смеси воды со льдом.

Водный раствор промывают 3 порциями по 25 мл смеси диэтилового эфира с гексаном в объемном соотношении 1;1, подкисляют до рН 5 укусной кислоты и подвергают экстракционной обработке 3 порциями IIo 25 мл диэтилового эфира. Эти экстракты последовательно промывают 2 порциями по 25 мл воды и

25 мл насыщенного рассола, сушат над сульфатом магния и выпаривают. Остаток очищают ЖХ, элюируя смесью гексана с этилацетатом и уксусной кислотой в объемном соотношении 85:

:15:1, в результате чего в виде бес цветного маслоподобного продукта получат 650 мг 4(7)-6-/Г2,4,5-цис1-2- 1-метил-1-пропоксиэтил g-4-о-оксифенил-l, 3-диоксан-5-ил / -г ексеновой

ЯМР-спектрограмма: 0,90 (ЗН, т., 7 Ги); 1,25 (ÇH, с.); 1,26 (ÇH, с.);

1,57 (2Н, к., 7 Гц); 1,72 (1Н, м.) ó°

1,92 (1H, м.); 2,33 (4Н, м,); 2,63 (1Н, м.); 3,41 (2Н, т.д., 7,1 Гц);

3,88 (1Н, д.м., 11 Гц) 1 4,15 (1H, д., д., 11, 1 Гц); 4,59 (1H, с.);

5,25 (1Н, д., 2 Гц); 5,38 (2Н, м.);

687 (ÇH, м); 7,16 (1H, тд., 7, 1,5; m/е 392 (К ).

Этот маслоподобный продукт медленно кристаллизуется с образованием твердого вещества с т. пл. 62-63 С после предварительной перекристаллизации из смеси этилацетата с гексаном.

Необходимый исходный материал получают следующим образом.

Суспензию 1,5 г 4(Z)-6-(4-о-метоксифенил-2, 2-диметил-l, 3-диоксан-цис-5-ил)-гексеновой кислоты в 4 r 2-метил-2 "п ропоксип ро пион альдег ида, содержащего 1 0 мг п-толуолсульфокислоты, перемешивают в течение 18 ч.

Приготовленный раствор разбавляют

25 мл диэтилового эфира и подвергают экстракционной обработке 3 порциями по 25 мл 0,2 M раствора гидрата окиси натрия, Водные экстракты подкисляют до рН 5 уксусной кислотой и под ° вергают экстракционной обработке 3 порциями по 25 мл диэтилового эфира.

Эти экстракты последовательно промывают 2 порциями по 25 мл воды и

25 мл насыщенного рассола, а затем сушат над сульфатом магния и выпаривают. Остаток очищают ЖХ, элюируя смесью гексана с этилацетатом и уксусной кислотой в объемном соотноше" нии 80:80:1, а результате чего в ви" де прозрачного маслоподобного продукта получают 1,01 г 4(Е)-6" /С2 4,5-цис)-2- (1-метил-1-пропоксиэтил )"4-о-метоксифенил-l,3-диоксан-5-ил/-гексановой кислоты.

1600629

ЯМР-спектрограмма: 0,88 (ЗН, т., 7 Гц); 1,27 (ÇH, с ); 1 30 (ÇH, с );

1, 54- (2Н, к., 7 Гц); 1, 55 (I Н, м.);

),84 (I Н, м ); 2 28 (4Н, м ); 2 43;

2,43 (IН, м.); 3,46 (2Н, т., 7 Гц);

3,80 (ÇH, с.); 3,90 () Н, д,м., 1) Гц);

4,09 ()Е1, д,, д., 11 Гц); 4,64 ()Н, c,);

5,19 (IН, д., 2 Гц); 5,28 (2Н, м.);

6,84 (I Н, д., д., 7,1) ;6,97 (IH т., д., 7,1 Гц); 7,24 ()H, т., д., 7, 1,5 Гц)) 7,42 (IН, д,, д., 7, ),5 Гц); m/е (I-VEFAB) 405 (M-И)-.

2-Метил-2-пропоксипропиональдегид, необходимый в качестве исходного материала, получают в виде 4,0 r прозрачного маслоподобного продукта, аналогичного вышеизложенному в примере 1 (I) для 2-метил-2-феноксипропиональдегида,но с использованием в данном случае в качестве исходного продукта

-3,8 r известного соединения, метил-2-метил-2-пропоксипропионата.

Пример 8. В соответствии с процедурой, аналогичной выщеизложен- 25 ной в примере 4, но с использованием в данном случае в качестве исходного материала 4(Z)-6-/ 2,4,5-цис3-4-о-метоксифенил-2- 0 -бутоксиэтил1-1 3-диоксан-5-ил/-гексановой кислое 30 ты с достижением 927,— ного выхода в виде прозрачного маслоподобного продукта получают 4(7}-6-/ 2,4,5-цис1-4-о-оксифенил-2" (1-бутик сиз тил j), 3-диоксан-5-ил /-гексеновую кислоту.

ЯМР"спектрограмма: 0,91 (ÇH, т., 7 Гц); ),24 (4Н, м,); 1,38 (IН, м.);

1,56 (2Н, м.); ),69 (IH, м.); 1,90 () Н, м,) ) 2,33 (4Н, м.); 2,66 (I Н, м.); 3,55 (ÇH, м.); 3,90 ()Н, м., 12 Гц); 415 (I H, д., 11 Гц); 473 (IН, 2 д., 3 Гц); 5,24 (IН, д., 2 Гц); 5 35 (2Н, м.); 6,88 (ÇH, м.);

7,17 ()H, м.) ) 8,10 (I Н, ш.с.);

m/е 393 (М + Н).

Необходимые исходные материалы

45 получают следующим образ ом. (I) 2,84 r боргидрида натрия отдельными порциями в течение 30 мин добавляют в перемешиваемый раствор

18,0 мл диметилацеталя кетобутальдегида в 75 мл абсолютного этанола, причем посредством водяного охлаждения температуру поддерживают в интеро вале 20-25 С. Эту смесь перемешивают в течение дополнительных 2 ч при комнатной температуре, а затем ее выливают в насыщенный раствор хлорида аммония. Затем эту последнюю смесь

18 подвергают экстракционнои обработке

3 порциями и о 1 00 мл диэ тилов о го эфира, Экстракты промывают 50 мл насыщенного рассола сушат над сульфатом магния и выпаривают растворитель, в результате чего в виде желтого маслоподобного продукта (А) получают

l, 1-диметокси-2-и роп анол.

ЯМР-спек трограмма (90 мг Гц); 1, 20 (3H, д., 6 Гц); 2,30 (IН, ш.с ° );

3,42 (ЗН, с.); 3,47 (ЗН, с.); 3,75 (IН, м.); 4,08 (! Н, д., 6 Гц) . (II) Раствор 3,75 r продукта A в 2 мл ДМП по каплям в токе аргона добавляют в перемешиваемую суспенэию

0,75 г гидрида натрия в 25 мл ДМП, Смесь выдерживают при 50 С в течение о

30 мин, а затем охлаждают до 10 С и добавляют в нее 3,7 мл бутилбромида.

Перемешивание продолжают в течение ночи, а затем в смесь добавляют

100 мл воды. Смесь подвергают экстракционной обработке 3 порциями по

50 мл диэтилового эфира. Экстракты промывают 50 мл воды, 50 мл рассола, сушат над сульфатом магния и выпаривают растворитель. Остаток очищают быстрой хроматографической. обработкой, элюируя смесью 10 .об.Е этилацетата с гексаном, в результате чего в виде прозрачного маслоподобного продукта В получают 1,8 г 1,1-диметокси-2-бутоксипропана.

ЯИР-спектрограмма (90 мгГц): 0,81,8 (10H, м.); 3,50 (9Н, м.) ) 4,) 5 (I Н, д., 5 Гц) . (III) В соответствии с процедурой, аналогичной вышеизложенной и примере 4 (?):) и (III), но с использованием в данном случае в качестве исходного продукта 1, 1-диметокси-2-бутоксипропана (Б) с достижением

49/-ного выхода в виде прозрачного маслоподобного продукта получают (Z)-6- f (2, 4, 5-цис )-4-о-м е ток с иф енил-2— 11-бутоксиэтил -1,3-диоксан-5-ил/-г ек с е нов ую кисло ту:

ЯМР-спек трограмма: О, 9) (ÇH, м, );

1, 28 (ÇH, т., 6 Гц); 1,35 (2Н, м.) р

1,57 (ЗН, м.); 1,85 (IH, м.); 2,36 (5Н, м.); 3,58 (ЗЛ, м.); 3,80 (ЗН, с.); 3,93 (IН, д., м,, 11 Гц); 4,09 (I Нэ ш.д,, 11 Гц); 4,73 (0,5Н, д., 3 Гц); 4,83 (0,5Н, д., 3 Гц); 5,29 (ЗН, м.); 6,84 (IН, д., 7 Гц); 6,97 (IН, т., ? Гц); 7,24 ()Н, ш.т., 7 Гц); 7,42 (I Н, ш.т., 7 Гц); 7,42 (I H, и.); m/е 406 (И+) .

1600629

Пример 9. В соответствии с процедурой, аналогичной вышеизложенной в примере 6, но с использованием в данном случае в качестве исходного материала (-)-4(Z)-6-/1.2, 5

4, 5 цис|-2-11-метил-1-феноксиэтил g-4-о-м етоксифенил-1, 3-диоксан-5-ил /-гексеновой кислоты (А) с достижением 647.-ного выхода в виде бесцветного маслоподобного продукта получили (-) -4,Z)-6-/(2, 4, 5-цис j-4-о-оксифенил-2- (1-метил-1-феноксиэтил 1-1,3-диоксан-5-ил/-гексеновую кислоту.

Данные ЯМР-спек т рог раммы ок азались по Существу идентичными данным, полученным для рацемата (пример 6);

m/e 427 (М + Н); Гс/ j 129 9 (с. 0,85; метанол) .

Исходный материал А получают сле2 дующим обра-зом. (I) 4,48 r твердого трет.-бутоксида калия в токе аргопа добавили при перемешнвании в охлаждаемую льдом смесь .6,44 г (3-карбоксипропил)-три- 25 фенилфосфонилбромида с ?,24 г /-/Г2, 3-транс1-т етраг идро-5-окси-3-оксиметил 2-о-метоксифенилфурана (В) в

75 мл сухого ТГФ. Смесь перемешивают в течение 15 мин при 4 С, а затем в течение 1 ч при комнатной температуре, после чего ее выливают в 150 мл смеси воды со льдом. Приготовленную смесь промывают 2 порциями по 50 мл диэтилового эфира с целью удалить массу нейтрального материала. Водную фазу подкисляют до рН 4 1 Ы соляной кислоты и подвер"ают экстракционной обработке

100 мл диэтилового эфира и 2 порциями по 50 мл диэтилового эфира. Эти объединенные экстракты последователь40 но промывают 2 порциями по 50 мл воды и 2 порциями по 50 мл насыщенного рассола, после чего сушат над сульфатом магния и выпаривают. Остаток очищают быс трой хроматог рафич е ской

45 обработкой, элюируя смесью диэтилового эфира с гексаном и уксусной кислотой в соотношении 80:20:1 по объему, в результате чего в виде бесцветю-И ного маслоподобного продукта получают . ?,76 r (-)-эритро-4(Е)-8-окси-7-оксиметил-8-о-метоксифенил-4-октеновой кислоты (С), Pa g > — 68,3 (с 1,1, метанол) .

HMP-спек трог рамма 1, 92 (1Н, и, );

2 0 2 6 (6Н, м ); 3 67 (2Н, м );

3,82 (ЗН, с,); 5„21 (1Н, д, 5 Гц);

5 37 (2H, м ); 6 87 (1Н, д, д.. 8.

Гц); 6,98 (1Н, т., д., 7,1 Гц);

7,25 (1Н, м„); 7,42 (1H, д., д., 7, 1 Гц); m/е 294 (M") . (II) Раствор 2,57 г продукта С в 8,5 мл 2, 2-диметоксипропана обрабатывают 0,5 r продукта Амберлист-15 (товарный знак продукта фирмы "Ром энд

Хаас компани ), сильнокислой макропористой ионообменной смолы, и смесь перемешивают в течение 2,5 ч при комнатной температуре. Твердый материал удаляют фильтрованием и промывают

10 мл диэтилов ого эфира. Фильтрат и промывную жидкость концентрируют в вакууме, а остаток очищают )КХ, элюируя смесью гексана с этилацетатом и уксусной кислотой в объемном соотношении 80:20:1. Получают прозрачный маслоподобный продукт, который медленно кристаллизуется с образованием

2, 48 r (-) -4 (Z) -б- (4-о-метоксифенил-2, 2-диметил-1,3-диоксан-цис-5-ил)—

-r екс енов ой кислоты (D) . В результате перекристаллизации из гексана получают твердый продукт с т, пл. 71-73 С, le 3 — 145,5 (с. 1,1, метанол), данные ЯМР-спектрограммы которого были идентичны данным для соответствующего рацемата (соединение А в примере 2). (III) Провели реакцию гексеновой кислоты D с 2-метил-2-феноксипропиональдегидом в соответствии с процедурой, аналогичной вышеизложенной для соответстующего рацемата в примере 6.

Таким образом, с достижением

21%-ного выхода в вибе бесцветного маслоподобного продукта получают (-) -4 (Z) —.6-/ Г2, 4, 5-цис g-2-11-метил-1-феноксиэтил 1-4-о-метоксифенил-1,3-диоксан-5-ил /-гексеновут кислоту, данные ЯЫР-спектрограммы которой идентичны данньи, полученным для рацемического исходного материала, описанного в примере 6.

Фурановое производное В получают следующим образом, (IV) 22 г янтарного ангидрида, 20 r о-метоксибензальдегида и 44 r безводного хлорида цинка добавляют в 200 мл высушенного над окисью алюминия дихлорметана и смесь перемешивают в токе аргона. В течение 20 мин в охлаждаемую льдом смесь добавляют

41 мл триэтиламина. Затем реакционную смесь перемешивают при 20-25 С о в течение 18 ч, после чего в нее дог!!

600629

10 бавляют 130 мл 2 M соляной кислоты и 200 мл этилацетата ° Эту смесь перемешивают при 20-25 С в течение 18 ч, о после чего в нее добавляют 130 мл

2 M соляной кислоты и 200 мл этилацетата. Смесь перемешивают в течение

5 мин. Водную фазу, разделяют и подвергают экстракционной обработке

150 мл этилацетата. Объединенные экстракты промывают 50 мл насыщенного рассола и затем подвергают экстракционной обработке 3 порциями по 200 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия. Объединенные водные экстракты промывают этилацетатом, а затем подкисляют до рН 2 концентрированной соляной кислотой, Маслоподобный продукт, который отделяют, подвергают экстракционной обработке

2 порциями по 150 мл этилацетата.

Объединенные экстракты промывают 4 порциями по 50 мл насьш енного рассола до полного отсутствия кислоты, после чего сушат над сульфатом магния и выпаривают. К остатку добавляют 300 мл толуола и смесь перегоняют при атмосферном давлении до температуры кипения остатка 110 (.. После охлаждения до 20 С в виде кристаллического белого продукта получают

27, 2 r (78K-ный выход) тетрагидро-2-о-метоксифенил-5-оксо -3-фуранкарбоновой кислоты с т. пл. 106 С, которая, как показывает ЯИР-спектрограмма, представляет собой смесь «2,3-цис)- и (2,3-транс J-изомеров: 2,83,0 (2Н, м.); 3,1-3,6 (1Н, м.); 3,8 (ЗН, с.); 5,82 (0,75 н.д.); (транс Д

5,95 (0,25Н, д.); !цис )6,8-75 (4Н, м.) . (V) 188,6 r смеси «2,3-цис3 и

t2,,3-транс 7 -тетрагидро-2-о-метоксифенил-5-оксо-3-фуранкарбоновой кислоты добавляют в охлаждаемый льдом раствор 320 мл концентрированной серной кислоты в 480 мл воды и всю смесь о, перемешивают при 20-25 С в течение

18 ч. Затем добавляют 800 мл воды и смесь подвергают экстракционной обработке 2 порциями bio 750 мл этилацетата. Объединенные экстракты и ромывают 4 порциями по 500 мл рассола до их освобождения от кислоты, сушат над сульфатом магния и выпаривают до небольшого остаточного давления.

Затем добавляют мл толуола и перегонку продолжают при атмосферном давлении до достижения температуры

55 кипения остатка 110аC ° После очистки в виде белого кристаллического твердого продукта с достижением

907.-ного выхода получают 169,5 r вещес тв» с т. пл. 133-134 а0;

ЯИР-спек т рог рамма: 2,8-3, 0 (2Н, д); 3336 (1Н, м); 38 (ЗН, с);

5,82 (1Н, д,); 6,8-7,4 (4Н, м,) . (VI) Раствор 61,2 r D-эфедрина в 150 мл горячего этилацетата добавляют раствор 87,6 г «2,3-транс 7-тетрагидро-2-о-метоксифенил-5-оксо-3-фуранкарбоновой кислоты в 350 мл горячего этилацетата. Смеси позволяют охладиться до комнатной температуры в течение 2 ч, а кристаллическую соль, которая при этом образовалась, отделяют фильтрованием с получением 62 r твердого материала, коч орый характеризуется а(7 + о

+ 40,2 (метанол) . Этот материал кристаллизуется дважды из этилацетата с получением 48 г оптически чистогоо тв ердого в ещес тва, 1 + 50,3 (метанол) . Этот твердый материал добавляют в 1 л этилацетата и 150 мл

2 М соляной кислоты. Этилацетатный слой промывают 2 порциями по 100 мл рассола до достижения рН промывной жидкости 2-3, а затем сушат над суль" фатом магния и выпаривают. Остаток растворяют в 200 мл кипящего толуола.

Нерастворимый материал удаляют горячим фильтрованием. Фильтрату дают ох" ладиться с получением 27,4 г (+) 2,3-транс) -тетрагидро-2-о-метоксифенил-5-оксо-3-фуранкарбоновой кислоты (Е), Qа(j + 33,0 (метанол). В результате перекристаллизации из толуола получают материал с «. e(7 + 33,8 (метанол), т. пл. 125-127 С (с разложением), который, как это установлено конверсией небольшого образца в его (-)-амиловый эфир и проверкой

ЯМР-спек трограммой С з, характеризуется более 98Х-ной степенью оптической чистоты. (VI I) Раствор 97, 5 г продукта Е в 150 мл сухого тетрагидрофурана оха лаждают до 15 С и обрабатывают раствором в 500 мл тетрагидрофурана (1 M раствор), поддерживая температуру на уровне 20-25 С. По истечении

30 мин реакция завершается (как это установлено ТСХ-анализом), и с целью разложения избытка барана в реакционную смесь медленно добавляют 200 мл воды. Смесь сконцентрируют в вакууме

1600629

24 и остаток смешивают с 500 мп этилацетата. Органический слой последовательнс промыва|от 2 порциями по 100 мл насыщенного раствора карбоната калия и насыщенным рассолом, сушат над сульфатом магния и выпаривают, получая в виде вязкого маслогодобного продукта (Г) 81,8 г- 14, 5-транс )-тетрагидро-4-оксиметил-5-о-метоксифенилфуран-2-о на, характеризующегося

pJ 3 о. - 14, 2 (метанол) и удовлетворит ел1 ной .

ЯМР-спектрограммой (d -ацетона):

2 6 (ЗН, м ); 3 7 (2Н, м ); 3 8 (ЗН, 1 с.); 4,1 (1Н, ш.)," 5,55 (1H, м.);

6,8-7,5 («Н, м,) . (VIII) Раствор полученного выше продукта Г в 150 мп 1,2-диметоксиэтана и 500 мл сухого толуола в токе азота охлаждают до -60 С. Затем

20 постепенно добавляют 672 мл 1,23 N рас тв ора дииз обутилалюминийгидрида.

По истечении 30 мин реакцию прекраща|от добавлением 50 мл метанола и смеси дают нагреться до комнатной температуры. Затеи добавляют 1 и 2 N соляной кислоты и 500 мп этилацетата и смесь перемешивают. Водную фазу отделя|от-и попвергают экстракци30 онной обработке 2 порциями по 500 мп

Этилацетата. Этипацетатную фазу и экстракты объединяют, сушат над сульфатом магния и выпаривают. Остат оч нь»й м а с поп о до б ный п р одук т рас тв оряют в 500 мл горячего толуола. В 35 результате охлаждения раствора в виде белого твердого продукта (В) получа|от 63,3 г (-) -(2,3-транс -тетра.f идро-5-окси-3-оксиметил-2-о-метоксифенилфурана, PQ Д -24, 2 (метанол), 40 пл. 110-1110 С.

>!МР-спектрограмма: 1, >-2,4 (ЗН, ме) р 3»ч 4»0 (2Н» Må) 3»8 (ЗН» со» у

4,2-48 (2Н, ш); 5,25 (1Н, м); 5,,6 (1Н, м.); 6,9-7,9 («Н, м.) .

Пример 10. Процесс повторяют согласно процедуре, описанной в примере 2, при 60 и 160 С соответственно и получают продукт, в основном идентичный продукту по т|римеру 2, 50 что подтвер>кдается методом анализа тонкоспойной хроматографией.

Пример 11. Соединение, полученное по примеру 6 (2,130 r), растворнот в l М растворе гидроокиси натрия (5 мл) при 50 С. Полученный раствор выпаривают на роторном испар|»теле при «О С и пониженном давлеPAg

6,40

6,05 нии. Остаток обрабатывают циклогексаном (10 мл) и смесь выпаривают. Остаток сушат до постоянной массы при г

50 С и получают соответствующую натриевую соль кислоты, полученной по примеру 6, в виде белого твердого вещества (2,10 г), т. пп. 95-105 С.

Найдено, %: С 66,40; Н 6,43.

Вычислено, %; С 66„9; Н 6,53.

Применяя аналогичный способ, но используя бензипамин вместо гидроокиси натрия, получают соответствующую бензиламиновую соль в виде твердого кристаллического вещества с ко" личественным выходом, Применяя аналогичный метод, но используя аммиак вместо гидроокиси натрия, получают соответству|ощу|о соль аммония в виде кристаллического твердого вещества (т. пл. 90-91 С) с количественным выходом.

Пример 12, Раствор кислоты (42,60 г), полученной в примере. 6, в этипацетате (200 мл) добавляют к (+) -1-фенилэтиламину (1 2, 10 r) и цикпогексану (200 мл) . Твердое кристаллическое вещество, которое образуется в процессе реакции, собирают, перекристаллизовывают из этилацетата и циклогексана и получают (+)-1-фенилэтиламиновую соль кислоты, полученной по примеру 6, в виде твердого вещества, 1о| "! " = 75,2 (с = 1,0, метанол) . Эту соль добавляют к 100 мл водной лимонной кислоты (отношение массы к объему равно 203) и смесь экстрагируют толуолом (два раза по

100 мл). Объединенные экстракты промыва|от водой, затем выпаривают и получают (-) -оптический из омер кислоты,. полученной в примере 6, в виде бледно-желтого масла (l 9, 0 с) (d ) з =

115,8 с = 1,0, метанол . Это соединение образует твердую кристаллическую соль аммония (т. пл, 109-110 С) при обработке аммиаком, как описано в примере 1! °

1! р и м е р 13. Соединения формулы I были испытаны на антагонизм действий ТХЛ, на кровяные пластины на крысах с аортальной полосой, с использованием в качестве агониста подражающего TXA агента U 46619. Для сравнения используют известное соеди. нение;

Пример

1600629

26 р = 0 или

Z — карбоксигруппа; группы в положении 2,4,5 диоксанового кольца характеризуются относительной цисстереохимией, t в виде рацемата или оптически активной формы или их фармацевтически приемлемых солей, о т л и ч а ю— шийся тем, что соединение общей формулы II

Н 3

810(СНг)р l H

С г R o

1иi — /(СН2)в Z

Способ получения 1,3-диоксановых эфиров общей формулы 1

Н (сн

) tlat(CH2) ro Ж. (3 .С 3 10(СНг) 1 К

Н0

35 где R<

С<-С<-алкил, циклогексил или фенил, незамещенный или замещенный С<-С -ал-. килом независимо друг от друга атом в одо рода или С -С алкил;

1;

2 или 3;

R H "ç40

Составитель И. Дьяченко

Техред Л.Сердюкова Корректор Н. Король

Редактор Н. Киштулинец

Заказ 3152 Тираж 322 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж 35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент", r.Óæãoðîä, ул. Гагарина,101

3 6,01

4 7,11

5 7,00

6 9,34

7 8,)5

8 6,96

9 9,56

Известное соединение 5 50

Известные соединения в экспериментах на антагонизм в отношении аортального тромбоксана кролика по" казали значение по меньшей мере 5,5.

Иэ приведенных данных видно, что сое-15 динения формулы I обладают гораздо более высокими значениями РА, а именно: в пределах от 6,01 до 9,56 (прй этом сам РА является логарифмическим членом и таким образом разница в значении РА, равная 1,0, представляет собой коэффициент или десятикратную разницу в эффективности как антагонист).

25 формула изобретения, где R — С -С -алкил с 1

R R m, n, р и Z имеют указанные значения, подвергают снятию защитной группы взаимодействием с тиоэтоксидом натрия в среде растворителя при температуре от 60 до 160ОС или с дифенилфосфидом лития в среде растворителя при температуре от 0 до 60"С и в том случае, когда соединение формулы I выделяют в оптически активной форме, процесс проводят с использованием соединения формулы II в соответствующей оптически активной форме или же at.äåëÿþò соединение формулы I в виде рацемата с использованием соответствующего оптически активного основания, или же, в случае необходимости, соединение формулы I в форме его свободной кислоты подвергают взаимодействию с соответствующим основанием, образующим физиологический приемлемый катион, и выде. ляют в виде ее фармацевтически приемлемой соли.

Способ получения 1,3-диоксановых эфиров в виде рацемата или оптически активной формы или их фармацевтически приемлемых солей Способ получения 1,3-диоксановых эфиров в виде рацемата или оптически активной формы или их фармацевтически приемлемых солей Способ получения 1,3-диоксановых эфиров в виде рацемата или оптически активной формы или их фармацевтически приемлемых солей Способ получения 1,3-диоксановых эфиров в виде рацемата или оптически активной формы или их фармацевтически приемлемых солей Способ получения 1,3-диоксановых эфиров в виде рацемата или оптически активной формы или их фармацевтически приемлемых солей Способ получения 1,3-диоксановых эфиров в виде рацемата или оптически активной формы или их фармацевтически приемлемых солей Способ получения 1,3-диоксановых эфиров в виде рацемата или оптически активной формы или их фармацевтически приемлемых солей Способ получения 1,3-диоксановых эфиров в виде рацемата или оптически активной формы или их фармацевтически приемлемых солей Способ получения 1,3-диоксановых эфиров в виде рацемата или оптически активной формы или их фармацевтически приемлемых солей Способ получения 1,3-диоксановых эфиров в виде рацемата или оптически активной формы или их фармацевтически приемлемых солей Способ получения 1,3-диоксановых эфиров в виде рацемата или оптически активной формы или их фармацевтически приемлемых солей Способ получения 1,3-диоксановых эфиров в виде рацемата или оптически активной формы или их фармацевтически приемлемых солей Способ получения 1,3-диоксановых эфиров в виде рацемата или оптически активной формы или их фармацевтически приемлемых солей 

 

Похожие патенты:

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению 5,5-бисС2-метил-5- нитро-1,3-диоксанила) (ДК), который применяется в сельском хозяйстве в качестве фунгицидного и гербицидного средств

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению правовращающей 3-(3-пиридил)-1H, 3H-пиррол-[1,2-C]-7-тиазолкарбоновой кислоты, используемой при получении лекарственных средств

Изобретение относится к сосудистой хирургии

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к способу получения производных тиолактам-N-уксусной кислоты или их солей с щелочными металлами общей ф-лы: @ , где X=0 или S, R<SB POS="POST">1</SB>=H, галоген, C<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">4</SB>-алкил, C<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">2</SB>-алкоксигруппа, циклогесил, R<SB POS="POST">2</SB>=H, галоген, CH<SB POS="POST">3</SB>-, CH<SB POS="POST">3</SB>O, причем R<SB POS="POST">1</SB> и R<SB POS="POST">2</SB> не могут одновременно иметь значения, отличные от атома водорода, R<SB POS="POST">3</SB>=H<SB POS="POST">2</SB>CH<SB POS="POST">3</SB>, которые способны ингибировать альдоредуктазу и агрегировать тромбоциты, что может быть использовано в медицине

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям ,в частности, к получению (2-оксо-1,2,3,5-тетрагидроимидазо [2,1-B] хиназолинил)оксиалкиламидов формулы @ , где N-1-6 A - группа-NR<SB POS="POST">1</SB>R<SB POS="POST">2</SB>, где R<SB POS="POST">1</SB>-H или C<SB POS="POST">3</SB>-C<SB POS="POST">8</SB> - циклоалкил и R<SB POS="POST">2</SB>-H или C<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">6</SB>-алкил, или их фармацевтически приемлемых солей с кислотами, которые обладают ингибирующими фосфодиэстеразу свойствами
Наверх