(бензофуран-2-ил)-имидазолы, обладающие противогрибковой и антибактериальной активностью

 

Изобретение касается гетероциклических веществ, в частности получения (бензофуран-2-ил)-имидазолов общей формулы @ и при этом а)R<SB POS="POST">1</SB>-H

R<SB POS="POST">2</SB> - 2-хлор, б) R<SB POS="POST">1</SB> - 5-хлор, R<SB POS="POST">2</SB> - H, в) R<SB POS="POST">1</SB> - 5 - BR

R<SB POS="POST">2</SB> - H, г) R<SB POS="POST">1</SB> - 5 - CL

R<SB POS="POST">2</SB> - 2 - CL

д) R<SB POS="POST">1</SB> - 5,7-дихлор

R<SB POS="POST">2</SB>-H, обладающих противогрибковой и антибактериальной активностью, что может быть использовано в медицине. Цель - создание новых с широким спектром активностей веществ указанного класса. Синтез ведут реакцией имидазола с соответствующим замещенным бензофурана в среде диоксана при температуре дефлегмации с последующим переводом в хлоргидрат полученного основания. Новые соединения малотоксичны (LD<SB POS="POST">50</SB>=750-900 мг/кг) и проявляют сравнимое с эконазолом и клотримазолом антибактериальное действие и в широком диапазоне активность против грибковых, патогенных микроорганизмов, например дрожжей, дерматофитов и мономорфных гифомицетов. 10 табл.

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

09) (11) ! ч" "„

1 ° 31 ° 1 j . -,, «tO\

Е " .,:1.

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Н IlATEHTV

Ol CHX

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР

1 (21) 4203231/23-04 (22) 12.08.87 (31) 9461А/86 (32) 13.08.86 (33) IT (46) 15.10.90. Бюл. Р 38 (71) А.Менарини Индастрие Фармасеитике Риуиите С.р.л. (IT) (72) Витторио Пестеллини, Марио

Гелардони, Данило Джаннотти, Александро Джолитти, Адриано

Барзанти, Россела Кьяппи и Карло Ортолани (IT) (53) 547. 722. 03 (088. 8 ) (56) Машковский М.Д. Лекарственные средства. M. Медицина, 1986, т. II с. 357.

Там же, с. 359.

Там же, с. 362. (54) (БЕНЗОФУРАН-2-ИЛ)-ИМИДАЗОЛЫ, ОБЛАДАЮЩИЕ ПРОТИВОГРИБКОВОЙ И АНТИБАКТЕРИАЛЬНОЙ АКТИВНОСТЬЮ (57) Изобретение касается гетероциклических веществ, в частности получения (бензофуран-2-.ил)-имидазолов общей формулы

Изобретение относится к новым соединениям — (бензофуран-2-ил)-имидазолам, обладающим противогрибковой и антибактериальной активностью, что может быть использовано в медицине.

Цель изобретения — новые производные имидазола, обладающие как антибактериалъной, так и противогрибковой активностью.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами. (51)5 С 07 D 405/06. А 61 К 31/34.

31/41// (С 07 D 405/06, 233: 00, 307:00) — — --, с-4, где.Х N — CH=CH-N=CH и при этом а) R Н; К вЂ” 2-хлор, б) R„— 5-хлор, Rz Н, в) В,,- 5-Вг; Кд -Н, г) R<-5-С1, R 2 — 2-С1; д) R „5, 7- Ho op;

R — Н, обладаюших противогрибковой и антибактериальной активностью,что может быть использовано в медицине. Цель.I создание новых с широким спектром активностей веществ указанного класса. Синтез ведут реакцией имидазола с соответствующим замешенным бенэофурана в среде диоксана при температуре дефлегмации с последующим переводом в хлоргидрат полученного основания. Новые соединения малотоксичны (LD g= 750-900 мг/кг) и проявля.ют сравнимое с эконазолом и клотримазолом антибактериальное действие и в широком диапазоне активность против грибковых, патогенных микроорганизмов, например дрожжей, дерматофитов и мономорфных гифомицетов.

I0 табл.

Пример 1. Хлоргидрат 1-((5-, -бромбензофуран-2-ил) фенилметил p -l Н-имида зола.

К 11,9 r имидазола в 250 мл диок- сана при температуре дефлегмации и при сильном перемешивании добавляют по каплям 28,1 г (5-бромбензофуран-2-ил)фенилметилхлорида в 200 мл диоксана при подцержании смеси при температуре дефлегмации еще в течение

5 ч, затеи смесь охлаждают, фильтру1600630 ют и маточные воды упаривают досуха. Остаток снова берут в этиловый эфир, промывают сначала 2%-ным раствором гидроокиси натрия, а затем водои; из эфирных растворов соединение экстрагируют с помощью 5 .-ного раствора соляной кислоты, а затем подщелачивают 5 †н гидроокисью натрия, получают масло, которое экстрагируют этиловым эфиром. Эфирный экстракт промывают, сушат и доводят досуха, получают твердое вещество, которое кристаллизуют из изопропанола, т. пл. !23-124 С.

Продукт растворяется в этилацетате затем газообразный НС1 выделяет".

С о, ся, давал осадок., т. пл. 173 174 С (ацетон).

Пример 2. Хлоргидрат i- ((5 20

-хлорбензофуран-2-ил) — (о-хлорфенил)метил -1Н-имидазола.

К 0,2 моль имидазола в 200 мл диоксана медленно добавляют О, 07 моль (5-хлорбензофуран-2-ил) -(о-хлорфеНил)метилхлорида в 10 мл диоксана при перемешивании при температуре кипения; через 5 ч смесь охлаждают, фильтруют, и маточные жидкости сушат в условиях вакуумирования. Полученное таким образом масло экстрагируют этиловым эфиром, промывают 2 -ным раствором гидроокиси натрия, водой, а затем экстрагируют 5 .-ным раствором

НС1. Подщелачиванием 5 .-ной гидроокисью натрия получают осадок, кото35 рый экстрагируют простым эфиром, и раствор насыщается газообразным HCI, осадок, полученный таким образом, кристаллизуют из ацетона, т. пл. !78180 C.

С помощью растворения гидрохлорида в воде и подшелачивания получают масло, которое экстрагируют этиловым эфиром, раствор обезвоживают, 45 доводят досуха и основание кристал"

8 лизуется из гексана, т, пл. 70-80 С (разлож.).

Пример 3. Хлоргидрат 1— — (бензофуран-2-ил)фенилметил 1-1H"

-имидазола.

К 0,08 моль имидазола в 70 мл ацетонитрила при 10 С добавляют

0,22 моль тионилхлорида с последующим выдерживанием в течение 1 ч, а затем добавляют 0,02 моль (бензофу- 55 ран-2-ил)фенилметанола в 20 мл ацетонитрила. Реакционную смесь выдерживают в течение 24 ч при температуре окружающей среды, а затем концентри" руют досуха. Остаток экстрагируют в этиловый эфир, прбмывают сначала

2 .-ным раствором гидрата натрия, а затем водой; хлоргидрат получают из эфирных растворов с использованием

5 -ной соляной кислоты, затем получают масло с подщелачиванием 5%-ной гидроокисью натрия, которое экстрагируют этиловым эфиром. Эфирный экстракт промывают, обезвоживают и насьпцают газообразным НС1, полученный таким образом осадок кристаллизуют из изопропанола, т. пл. 205207 С (разл.).

Пример 4. (5-Бромбенэофуран-2-ил)-(п-хлорфенил)метилхлорид.

К 36,2 г (5-бромбензофуран-2-ил) "

-(п-хларфенил)метанола, растворенного в 50 мл метиленхлорида, добавляют по каплям при перемешивании 8,6 мл тионилхлорида в 25 мл циклогексана.

После выдерживания в течение 4 ч при

10 С раствор доводят досуха в условиях вакуума. Остаток кристаллизуют из петролейного эфира, т. пл. 8385 С

Пример 5. (5,7-Дихлорбензофуран-2-ил) -(п-хлорфенил) метилхлорид, К О, 35 моль тионилхлорида в 300 мл циклогексана добавляют порциями

0,31 моль (5,7-дихлорбензофуран-2-ил)-(п-хлорфенил)карбинола с последующим 3-часовым перемешиванием при температуре окружающей среды, затем раствор концентрируют, фильтруют и кристаллизуют из циклогексана, т,пл.

72-74 С., Пример 6. (5-ХлорбензофуL ран-2-ил)(2 -хлорфенил).

1 r (65 ммоль) 5-хлорсалицилальдегида прибавляют к раствору, содер жащему 2,6 r (65 ммоль) NaOH в 75 мп безводного этанола. Выдерживают полученный раствор при температуре примерно 50 С с его перемешиванием, медленно прибавляют к нему 9,4 r (65 ммоль) 2-хлор-W-бромацетофенона.

Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 8 ч, охлаждают и образовавшийся осадок собирают фильтрованием, Твердое вещество промывают этанолом, водой и сушат в сушильном шкафу. Выход составляет 62%, т. пл. 75 77 С. (5-Хлорбензофуран-2-ил)-(2 -хлорфенил)метанол„ l!

600630

Полученный ранее кетон растворяют в 50 мл диоксана с последующим

1 его восстановлением 1,5 r (40 ммоль)

NaBH при температуре ниже 20 С.

Полученный раствор перемешивают в течение 6 ч, упаривают до объема

1/3 и разводят водой. Отделенное мас" ло экстрагируют этиловым эфиром, промывают водой и сушат над безводным сульфатом магния. После упаривания остаток перекристаллизовывают из гексана с выходом 897. продукта, т. пл. 90 91 С. (5-Хлорбензофуран-2-ил)-(2 -хлор, фенил)метилхлорид.

Раствор, содержащий 10,4 г (Збммоль) (5-хлорбензофуран-2-ил) -(2 -хлорфенил)метанола в 80 мл хлороформа обрабатывают по каплям при комнатной температуре 3 мл (40 ммоль) SOC1 .

Затем полученный раствор нагревают о, до 40 С в течение 1 ч, и после отгонки избытка $0С1g в вакууме вместе с растворителем получают масло, которое используют на следующей стадии без дополнительной очистки.

1 в (5-Хлорбензофуран-2-ил) -(2-хлорфенил)метил j1-1Н,имидазол.

В 100 мл кипяшего диоксана растворяют 7,5 г (110 моль) имидаэола, а затем медленно прибавляют 36 ммоль (5-хлорбензофуран-2-ил)-(2 -хлорфенил)метилхлорида, растворенного в

20 мл диоксана, После кипячения реакционной смеси в течение 5 ч с обратным холодильником раствор охлаждают, фильтруют и упаривают в вакууме.

Полученное масло поглощают этиловым эфиром, промывают водой и экстрагируют 21-ным раствором НС1. После подщелачивания раствора 5Х-ным NaOH получают осадок, который экстрагируют опять этиловым эфиром с последующим насыщением экстракта газообразным

НС1. Полученный осадок отфильтровы-, вают, сушат над Р О и выкристаллизовывают из ацетона (т ° ил, 178180 С). ТСХ: хлороформ/этилацетат, 4/1, Rf 0,45. Полученный хлоргидрат растворяют в воде. Полученное свободное основание при взаимодействии с NaHC03 экстрагируют простым эфиром, обезвоживают и упаривают. Осадок выкристаллизовывают из rexcatta, выход

457., т. пл. 78-80 С. Приведен элементный анализ для С,Н,N.

Целевые соединения и редс тавлены в табл. 1.

Точки плавления укаэанных соединений определены в открытых капиллярах, причем их значения неоткорректи. рованы. ИК-спектры записаны на спектрофотометре Perkin Elmer ГТ 1710 в фазе Nujol Н-ЯМР спектры записаны на приборе Hitachi-Perkin Elmer R24, используя триметилсилан в качестве внутреннего стандарта. Элементный анализ проводили аналитиtеским отделением компании Menarini Parmacåutici который находится в пределах

Т0,4Х от расчетных значений.

Результаты.

Данные биологических испытаний.

Испытания in vitro.

Исследованы ln vitrо 10 производных бензофурановых имидазолов форму29 лы (I) для определения их противогрибковой активности против 70 штаммов грибков путем сравнительного анализа с 3 известными имидазолами и действие гризеофульвина в отношении

25 только дерматофитов.

Очень высокая ингибиторная активность против дерматофитов была продемонстрирована 5 из указанных соединений формулы (Е), Другие гифомицеты и дрожжи продемонстрировали более заметную вариацию в их восприимчивости. Однако отмечена прекрасная восприимчивость некоторых изолятов из Candida и других дро юкей, Известно, что производные имидазола обладают широким спектром антимикотического действия как in vitro, так in что, Для сравнения испытанию подвергли также эконазол, клотримазол, бифоназол и грпзеофульвин в отношении только дермафитов.

Эксперименты проводили in vitro.

Дрожжи испытывали по методу разведения в агаре, в то время как для испытания на чувствительность испытуемых соединений к грибковой плесени использовали методику разведения в бульоне

Все испытуемые соединения растворяли в ДМСО при начальной их концентрации ?560 мкг/мл. Метод серийных разведений использовали для определения минимальной ингпбпторной

KoHTIeíòðaöttè (МИК), при которой по сравнению с контрольными соединениями не наблюдали никакого макроскопическ то фунгицидного ра звития.

1600630

Другие гифомицеты выращивали на

arape Сабуро в течение 72 ч, а за- S5 тем.собирали в стерильный физиологический раствор. Полученную суспенэию доводили до титра примерно 1л10 кл/мл

Испытанию подвергли в сумме 70 патогенных и оппоатунистических штаммов, в том числе 40 видов дрожжей,, 20 дерматофитов и 1О гифомицетов.

Фунгицидные штаммы представляли собой культуры, выделенные на послед-ней стадии заболевания или полученные из лабораторной коллекции культур.

1О

Дрожж ев ые блас ток о индии получены . иэ 18-часовой культуры при 37 С на. декстрозном агаре Сабуро с последующим их суспендированием в стерильном физиологическом растворе и раз"ведением до титра 1 pl О кл/мл. Первый тест проводили на модифицированном агаре Сабуро (2 неопептон с l глюкозой) при рН 6,5. Подсчет полученных данных осуществляли после инкубирования в течение 18 ч при 37 С. а

Для второго теста использовали модифицированный агар Сабуро при рН 7.

Другие параметры не меняли.

При использовании методики разве- 25 дения в агаре приготавливали серийные разведения каждого из испытуемых веществ в дозе 1 28 — 0,03 мкг/мл в

10 мл стерильного физиологического раствора. Затем по 2 мл из каждого разведения брали и смешивали с 18 мл стерильного модифицированного агара

Сабуро, находящегося в расплавленном состоянии, а затем полученную Смесь выливали в чашки Петри. К каждой серии с различными концентрациями испытуемого препарата прибавляли чашку с такой же средой, но без испытуемого вещества, в качестве контрольной. Каждую серию чашек каждого испытуемого вешества инокулировали многоточечным инокулятором.

Инокулят дерматофитов соскабливали, соблюдая асептику, с 7-дневной культуры на декстрозный агар Са45 буро, затем суспендировали в стерильном физиологическом растворе с разведением до получения конечного инокулята с титром 1 «10 < кл/мл. Тест проводили в бульоне с микофлорой при рН 7,0. Через 7-10 дней после инкубации при 30 С считывали полуо ченные данные.

Тест проводили в бульоне с микофлорой (рН 7, 0) .

При использовании метода разведения в бульоне приготавливали серийные разведения испытуемых веществ путем двукратного разбавления. Конечная концентрация колебалась от 128 до О, 03 мкг/мл. Указанные серии, вместе с.контрольной группой, не содержащей испытуемых лекарств, инкубировали при 37 С в течение 3-7 ч в соответствии с особенностями развития штаммов.

Результаты.

Дрожки, Данные, сведенные в табл. 2, получены из первой серии экспериментов на Candida albicans при рН 6,5. Дру" гие виды дрожжей также показывали слабую восприимчивость ко всем 13 веществам, только кроме производных 7, 8 и 9, которые проявляли хорошую активность против Crytococus

neof ormans Неудовлетворительные ре. зультаты заставили модифицировать условия испытания путем повышения рН до 7.

Полученные данные второй серии экспериментов на дрожжах подробно представлены в табл. 3 и 4 относительно С. albicans и других видов дрожжей соответственно. В табл. 5 приведены данные интервала минимальной ингибиторной концентрации (MHK), 50 МИК и 90% ИИК на 26 штаммов

С. albicans.

Некоторые иэ укаэанных штаммов обнаруживают высокую устойчивость ко всем из испытуемых препаратов, в том числе к тем из контрольных, которую проявляет штамм11 2 С. albicans Другие изоляты демонстрировали разброс относительно высокой чувствительности, которую проявляли штаммы З,B5,19/11 23/12,26/13,29/15, 30/1 6, 31/1 7,34/20,35/21.38/24, некоторыее иэ которых были более восприимчивв ы к б е из офура нов ому имида золу

Р 9, чем хотя бы к одному из известных имидазолов (штаммы 11 - 3,В5 19/11, 35/21) .

Другие виды дрожжей показывали значительные колебания их восприимчивости к испытуемым веществам. В сущности ингибиторная способность клотримазола, эконазола и бифаноэола, как оказывается, была вьппе, чем у бенэофурановых имидазолов. Тем не

160063Î

10 менее очень значительна активность соединений УМ 2,8 и 9 на штамм 24

С. pseudotropicalis. Соединение Ф 9 проявляло самую высокую активность против видов Torulopsis glabrata и Phodotarula.

Антимикотическая активность всех испытуемых препаратов увеличивалась при повышении рН с 6,5 до 7,0, Что касается Cr. neoformans, наоборот, самые высокие результаты получены при более низком значении рН 6,5.

При таких условйях Cr. neoformans ингибировали 0,5 мкг/мл соединения 9 и 1 мкг/мл соединений 7 и 8, Полученные данные демонстрируют аналогичную или более высокую активность по сравнению с результатами, полученныи при использовании эконазола, клотримазола и бифоназола (табл. 6).

Дерматофиты.

Результаты этих экспериментов пред" ставлены в табл. 7 и 8. Как видно из данных табл. 7, самым активным пре- 25 паратом является эконаэол, причем все штаммы ингибировали указанным препаратом в концентрации 0,25 мкг/мл.

Бензофурановые имидазолы, как установлено, были высокоактивными против дерматофитов, даже если можно было наблюдать больший разброс значений

МИК.

Для каждого соединения были рассчитаны предельные значения МИК на деформатофиты, которые приведены в табл. 8.

Почти все из испытуемых микроорганизмов продемонстрировали высокую восприимчивость к соединениям 2,7,8, 10 и 9.

Активность указанных веществ была аналогичной клотримаэолу и вьппе по сравнению с бифоназолом и гриэеофульвином. Среди испытуемых дерматофитов наиболее чувствительными видами оказались Erichophyton rubnim, T. mentagrophytes, T. verrucosum u

Epidermophyton floccosum. Род Microsporum, как оказалось, проявлял менее сходную чувствительность как к клотримазолу, бифонаэолу и гризеофульвину, так и вьппеукаэанным бензофурановым имидазолам. Две выделенные культуры из Microsporum canis были более чувствительны к соединениям

2,7,8 и 10 по сравнению с клотримазолом, бифоназолом, гриэеофульвином и соединением 9. Один из изолятов

gyp scum, который проявлял сокую реэистентность к бифоназолу (МИК-1 28 мкг/мл), ингибировали 5 бен" зофурановыми имидаэолами (2,7,8,9 и 10) при низких концентрациях, Активность соединения 9 против двух штаммов М. audouinii была одинаковой, как и у эконазола, клотримазола или гризеофульвина, и выше по сравнению с другими бензофурановыми имидазолами и бифоназолом.

Другие виды грибков.

К указанным видам относились сапробионтные или условнопатогенные штаммы рода Aspergillus, Penicillium, Geotrichum, Trichodermaи Aureobasidium, Чувствительность их к бензофурановым имидаэолам приведена в табл, 9. Прн сравнении с известными противогрибковыми веществами, включенными в данное исследование, отмечается прекрасная активность соединений 7,8,9 и 10 против Penicillium и, главным образом, против Aspergillus

Анализ полученных результатов in

vitro, приведенных в данном исследовании, показывает, что бензофурановые имидаэолы проявляют широкий диапазон действия и обладают хорошей ингибиторной способностью против множества грибковых патогенных микроорганизмов, в том числе дрожжей, дерматофитов и других мономорфных гифомицетов.

Аналогичное многим другим производным имидазола, на их антимикотическое деиствие, как установлено, оказывают значительное влияние условил испытания, особенно рН культуральной среды, Однако, в основном новые предлагаемые препараты демонстрируют широкий диапазон их действия на семейства рода Candida; виды

albicans как установлено, более чувствительны по сравнению с видами, не относящимися к albicans При испытании соединений против патогенных дрожжей, например как Tonilopsis

glabrata и Phodotorula, соединение 9 б проявляло большую активность по сравнению с клотримазолом, эконаэо,1 1 16 лом и бифоназолом. Кроме того, это соединение демонстрировало самую высокую ингибиторную активность относительно Cryptococcus в первом тесте при рН 6,5.

Выявлено, что бензофурановые имидаэолы проявляют самую высокую ингибиторную активность против дерматофитов, Их активность против дерматофитов в большинстве случаев была. одинаковой или выше, чем у экона.зола и клотримазола, и главным образом, превосходила активность, чем у гризеофульвина.

Соединения 2,7,4,10,8 и 9 проявляли сильное действие на наиболее часто встречающиеся патогенные микроорганизмы этой группы rp, mentagrophytes, Т. rubrum, M. canis, Е. floccosums даже в случае, кoräà М. canis, как установлено, проявляет низкую чувствительность к соединению 9.

Восприимчивость мономорфных гифомицетов, кроме дерматофитов, к бензофурановым имидазолам относительно низка.

Отмечают умеренную чувствительность к указанным имидазолам видов

Aspergillus u Penicillium. Поскольку активность in vitro любого противогрибкового препарата не может точно отразить его потенциальное терапевтическое действие, то большинство соединений формулы (I) следует подбирать для последующих исследований, для оценки эффективности их биологических свойств.

В табл. 1 0 перечисляется противобактериальная активность соединений формулы (Х).

Соединение формулы (I) DL OS в мыши составила 500-1000 мг/кr (живой массы, РЕ 0$ в мыши для бифоназола и клотримазола составляют 2629 мг/кг.

Противобактериальная активность ..

Эксперименты были проведены in

vitro (в колбе, в пробирке) путем . определения минимальных ингибирующих концентраций (MHK) с использованием метода разбавления в arape и бульоне.

Для этого изучения были использованы 377 бактериальных штаммов клинического происхождения, из которых

256 были грамположительных и 121 г рам отр ица тель ных.

Все испытанные вещества были растворены в ДАССО при начальной к онцентрации 2560 мкг/мл. Для осуществления

00630: 12 опытов были использованы следующие разбавления, полученные удваиванием, мкг/мл: 1 28 64; 32; 16 8; 4; 2; 1,0;

0,5; 0,25; 0,1 2; 0,06; 0,03.

Культурные среды.

Были использованы следующие культурные среды: агар Мюллера-Хинтона для энтеробактерий, Pseudomonas, staphylococcus u Bacillus cereus; агар Rogoca для Lactobacillus; ТоддаХевитта для р-гемолитического стрептококка и энтерококка; жидкий тиогликоллят для Trichomonas.

Прививочный материал.

18-Часовые культуры при.37 С были разбавлены в стерильном физиологическом растворе до достижения концентрации порядка 10 кл./мл.

Резуль таты.

Результаты опытов, выраженные в

NHK-интервале (мкг/мл), приведены в табл. 1О, сравнение было проведено с эконазолом, клотримазолом и бифо25

Выводы.

Из изучения полученных результатов видно, что противобактериальная активность производных имидазола формулы (I) в целом является сравнимой с противобактериальной активностью эконазола и клотримазола, учитывая полное отсутствие активности бифонаэола.

Результаты биологических испытаний показывают, что наиболее активными являются соединения 2,?,8,9 и 10, их LD® (через рот на мышах) составляет

Соединения Величина LD

2 900

7 700

8 800

9 800

10 750

Соединения являются перспективны" ми для их использования в медицине.

Формула и э о б р е т е н и я (Бензофуран-2-ил)-имидазолы общей формулы

50 пЯл сн-© 4 где R — Н и R — 2-С1

f 1 Э

R -5-С1иК -Н

t 1

К вЂ” 5-Br и К, — Н

Ф ф 1

К вЂ” 5-С1 и К вЂ” 2-С1 или

1. 2

R, — 5,7-С).т и R - Н, обладающие противогрибковой и антибактериальной активностью.

l4

Таблица 1

1600630

R11

О

НС

К, К

Т. пл, С

Соединение

205-207 (раэлож.) Н

2-С1

179-181

181-182

1 77-1 78

185-186

175-177

181-182

173-174

178-180

130 (разлож.) Н

2-СН

4-СН

2-ОСНз

Н

Н

5-Br

5-С1

2-С1

5,7-С1

Та блица 2

Ингибиторная активность 10 бензофурановых имидазолов на Candida albicans при ИИК с рН 6,5 в мкг/мл е

К 90Х

0.03.16

0.03.16

0.03.16

Клот рима з ол

Эконаэ ол

Бифоназол

Соединение

16

16

16

32.128

32.128

128

128

4.128

128

128

Примечание °

Название соединений, указанных в табл. 1:

1: 1-(бенэофуран-2-ил) — (фенил)-метил-1Н-имидазол НС1

2: 1-(бензофуран-2-ил)-(2-хлорфенил)-метил-1Н-имидазол НС1 3: 1-(бензофураь-2-ил)-(4-фторфенил) -метил-1Н-имидазол НС1

4: 1-(бензофуран-2-ил) -(2-метилфенил) -метил-1Н-имидазол HC?

5: 1-(бензофуран-2-ил)-(4-метилфенил)-метил-1Н-имидазол HCl

6: 1-(бенэофуран-2-ил)-(2-метоксифенил)-метил-1Н-имидаэол "НС1 7: l-(5-хлорбензофуран-2-ил)-(фенил )-метил-lН-имидаэол.HCl

8: 1-(5-бромбензофуран-2-ил)-(фенил)-метил-1Н-имидазол НС1

9: 1-(5-хлорбензофуран-2-ил)-(2-хлорфенил)-метил-1Н-имидаэол НС1, 10: 1-(5,7-дихлорбензофуран-2-ил)-(фенил) -метил-1Н-имидаэол НС1

1600630 Продолжение табл. 2

1.32

128

128

4.128

32.64

4.128

1.128

4.128

32.64

64.

128

128

128

128

128

64

Таблицаз

Шта

ИИК, икг/ил, лпя вешеств 1

Клотри- Экона- Бифо- 1 5 2 7 3 4 10 В 6 9 азол вол навел

64 В 4

8 16 16

4 В

16 !6 32 32 32 32 32

32 8

4 4

32

IS

Оеар

8 Ь

l6 16

16 4

16 16

2 4

8 4

2 2

8 4

4 8

4 8

1 2

8 4 &

4 4 2

4 4 16

В В 8

В 8 В

44

1 3/6

l4/7

I5/8

16/9

0,5

4 16

4 4.

4 8

4 8

16

16

16

8 4

В . 4

8 4

8 В 8

4 4 8

8 4 4

8 4 8

16 16

4 32 4

0,25

0,12

2 2

16 2

4 025 2

4 2 4

Оэ5

16 2

l 6 32

16 16

128 16 16

4 . 4 4 . 32 4

2 2

2 2

32 16

0,25

0 5

0,5

32

0,25

32 г .а

0,5

4 0,25

4 Ь 05 32

Э2

4 4

4 4

2

Ol,5

32

2 4

8 16

0,5

32

4 4 2

Ингиоиторная активность 13 оенэоурановых юаилазолов!

7/10 4 4 4

19/11 3/12 0,03 0,12 0 5

26/13 2 2 2

28/14 4 & 8

29/15 2 2 2

30/17 0,03 1 1

31/17 0,25 0,12 0,25

32/18 8 I6 l6

33/19 2 4 4

34/20 0,03 2 2

35/21 0,5 2 2

36/22 0 ° 5 2 I

37/23 2 2 2

38/24 О, 03 2 2

39/25 0,5 4 2

40/26 2 2 4

8 2

16 1

4 I

32 4

4, 4

8 4

4 ., 4

8, .2

8 2

64 ; 16

2, 4

1600630

17

СЪ СЧ иЪ СЪ

СЧ N N

Ъ СЧ Ь N в

Ю

О М О М О N O

1О ЧС О О СЧ

О СЧ СЪ М О СЧ СЪ СЪ Э

СЪ

О со î w сО ю е э

CO

N O ЧР ЧР N О сО Ф С Ъ Ф CO W » «СЧ сО O cCl О СЧ сО Ф О N

° О N Nl СО + O М СЧ! !!

) 61

iС Cl О 1О сО О СЧ

OO О N СО » «СО CO М

N 9 О О N СЧ N N N О О

Π— СО М М М М

О а х

ЪСЪ

СЧ Ь О СЧ

-а С Ъ СО О СО СО CO — СО т СО

1и

1 сО СЧ СЧ

С Ъ М

° О О Ф СЧ М

aCl N W a N СО е

СЧ

Ф о

СЧ СЧ с а о о

СЪ

Ф I/I о ю

N о

СЧ Ю

N ю о сО

Ю в ф о О

СО Ccl Ф

СЪ М о о

° A о о

N N N

В В Э о о о и

О СО л о

Ю

Ъ л

Ill N N

N . N

Ъ/ Ф л л

СО

,Ф Ф л о

СЧ С

Ф

44 р

М

О и

„!

jg !.л

° °

o o! u

О а

С

Й

5

3 а

f» и

О х

СС! х и ф а

О !

" х х и

1

Ф

СЭ

М и а

О и и

ol

CJ

° 4

Р о и

О О

Р

ccI

\6

Ol ь

° л

О и е!

O и

° л

° л С! O

1"

СФ О, Ф 3 Ф

Р Ф Р л И ,и СЬ Cl щ ф О

4 С:р

u, o

Ф

Г с!

О а Ф

1600630

Та блица 5

Ингибиторная активность 10 бензофурановых имидазолов против С. albicans МИК, мг/мл

Противогрибковые МИК-интервал MHK 50% MHK 90% препараты

Клотримазол

Эконазол

Бифоназол

1.32

2.32

0.5.32

8.32

2.32

16

64

1.32

0.12.32

Таблица 6

Ингибиторная активность 10 бензофурановых имидазолов против

Cryptococcus neoformans при 2 значениях рН

МИК; мг/мл, для веществ рН

3. 4 10

Бифона-. 1 зол

6 9

ЭконаКпотримазол зол

2 64 32 4 1 64 32 4 1 64 0 5

16 32 16 32 16 32 32 16 16 32 16

6,5 2

7,0 16

0.03.16 и

0.12.16

О. 25.16

0.5.32

4.128

0.25.16

16

2! еб00630

an О О мЪ an еч еч е е еч еч

° б е е ° о о о о м о о

О О МЪ МЪ МЪ О

МЪ an еч М ЕЧ an оооооо е е е е м м

° а о о а ° о о м

o an

° n еч а о еч р

МЪ еч

О е е еч еч о е

° î о еч ф . CO э. м еч е е сс еч о о е е еч еч

° е о о е еч еч е ° о о е е еч се о о мъ еч а о

МЪ ,ce е о м

an . еч а м о мъ мъ се еч е а о о е м о

Я О о е

an еч а . е о,- о е м о е е е мъ

ЕЧ ЕЧ Ce . Cae

° a a о а о о о е е о о мъ а о е е еч е 4. а а о о е о о о е мъ еч еч а е о о

МЪ Е еч еч е а о о

°п оъ an е еч о е. а о о.о о се еч м ф м .э е еч а о е сс

О е еч

O о е an еч еч е а о о е an еч еч е е о о е е е е еч еч. м. еч е ° ° а о о о м о о е е

4 О еч е еч е о м е о еч е а ° о о е е an е е еч м ее еч еч

* ° ° ° °

О О 0 еч О О еч еч е е е еч еч а е о о мъ ь

an е о о е е

cv o еч е е о о а о о о е о еч е

° е о о о мъ

О cc еч еч еч со е о an еч an еч е а е о о о м м е о еч мъ е а о о

Ю

° ф

an î о еч an an а а а о о о «ч -э

an an еч еч а е

Ф CO О О о о е е е е о о еч еч че ф ф

an мъ е е О еч .еч еч еч .an

° е е е е о о î î о еч ее е сс еч а о о

МЪ Е сс еч е ° о о о ф an еч °

О ф м м е е м\ е еч еч еч еч

° а р о о о

Е МЪ еч еч

° е о о

Е Е an МЪ еч еч еч еч а а а е о о о о е an an еч м м а а ° о o o

Е МЪ an an еч еч еч еч е a a a о о о о е е еч м е а о о. мъ мъ мъ е мъ мъ an. In е о е е е еч еч еч еч еч саа еч еч еЧ МЪ еч еч еч а \ е а а е ° а е ° а ° о о о о о о о о - - о о м ca a o о о е е

Саа ЕЧ е о о ю ее ее е и и

МЗФ (Ц е» и

М ы х и

° ° ° н н и

0 ь

Ф и н н н

° еЕ

° е

e ec и в о а в а, м а

6,О м х и 0

6 3 3 к„м. х

К 5

И,и са

c g eJ

- ° ca.g о

4 оо о

v v ее 0

«ю O

° ca ч °

Х Cae aae lac

1600630

Граничные значения активности

10 бензофурановых имидазолов против дерматофитов

ИИК, мг/мл

0.25.2

Клотримазол

Эконазол

Бифоназол

Грнзеофулвин

0.25

Противогрибковые препараты

Та блица 8

О. 25.128

О. 25.16

О. 25.16

0.25.16

0.25.4

0.25,4

0.25.16

0.25.8

0.25.2

0.25.2

0.25.8

0.25.4

2Ъ

1600630 а о о о

СЧ ис Ъ СЪ Ф

° ° ° б СЧ о о - о о ф — ф

° CI

СС4 СЧ

СЧ ° о а ф

О СЧ е СЧ e N СЧ

Ф О IO С Ъ с 1О сО с Ъ

Ю

1 Са

СЪ СЪ

Сч СЧ

° б СЧ о о ао сч

IO ф

СЧ O N

1О N ф о а б о а

СЧ б о

ССЪ

СЧ

СО Ф

СЧ N

Ф ф N

1О CO и о о

CCI

СЧ

CCl

СЧ СЧ О С Ъ а cl

N N

Чб

О

4.

С4

Ol н

Э

ССЪ

СЧ а †.о

СЪ

N о

СЪ а сч

СЧ СЧ ° м о кЪ

СЧ б о о а ъ

СЧ СЧ ° м — О а со

СЧ

° О а ф а СЧ

CCI

4Ч СЧ м м

3о ф

СЧ 4 ° N

С Ъ

IO

Ф СЧ О

4t о ф СО СЪ

СЧ СЧ ° о

Ф СО

СЧ СЧ

N СЧ аъ . съ ссъ ссъ аъ

СЧ СЧ СЧ СЧ СЧ б а а б .О О ° О .0 О!

1ф и о ц к о

ССЪ Cl

ССЪ

СЧ

Cl N a м о

О ССЪ

СЪ СЧ б а о о а -т

СО

СЧ

° О

lO Ol

СЧ С 4

N к х

Ю

О

О

CI О

IJ

°,4 и

Ю

О

° «Ф а и

С О 4 о о ю а о е

C4 C .О

И И О

° ° И

° б о

i

0 и а

С и о к

С4

Х

С

34

43 м

l» и

О

О 44

Cl О

° 4 CI

О И и и

Е О ь и

CC

° 4 О о ,а и

° ° и и

° 4 О

О

41 °

9 и

° аС И

О и

COD 44 о

g Л

27

1600630

° ! О !

<О

<Ч л

«О

СО

<Ч

CO

<4

<О л

ГЧ л

< Ч м

4Ч

<<Ъ !

<О

СЧ м

<о 1

<О Г 4

CO

С ° л

<Ч

l4I

О

l

<О

4О сч

<О

00.

С4 л

<О

<Ч л

<О

<Ч л

<О

<О

<О

<О

СО

СЧ

С 4

Г

03

ГЧ о

СО

<Ч

1

<Ч

<"Ъ

Г4

Ф

О

<Ч м

СЧ

С Ъ

<Ч

<О

<Ч

CO

СЧ л сч м

° О

1 сч с<Ъ

Т

<О

04

< Ъ

С0

СЧ л

Г4 м

О

<О

CO

С 4 л

< 4

< Ъ с

Ъ

<Ч.

< Ъ .! О х

О<

<О

< 4 л

<О

< 4 <О л

СЧ

СЧ м !

СЧ

< Ъ !

< Ъ со

< 4 Ч3 л

СЧ

<<Ъ !

<О

<О

СЧ

СЧ с Ъ

1 О

СО

<Ч л !

СЧ м

< 4 м

<О

С 4 м

Ч3

<О

СЧ л

CO

СЧ

CO

<Ч л

О х

СЧ м

CO

СЧ л ! сч

Y.

0

<О

СЧ

<Ъ Ф

К3

<Ч м

Т

О !

< 1

CD

< 4 л

CO

44 л

CO

<Ч

СЧ

С Ъ ! О

СЧ м

СО х а

Ф

3 t

<3

lO

CO

СЧ л л 1 с, О

< 4

О

00

СО

< 4 и

<О !

<О

СЧ л

3

О а

СХ (00.сч л

<Ч л

CO

СЧ л

СЧ л

<О

С 4 л <

CO

<Ч

СЧ

ОО

<О 0<3

О

v o

С3 л. и

СЧ И

Ф <4 <

v!

° <4

l0 ф

<Ч

g,о ф Ф

О

О CO о

l0 4

J3 °

< О

<3 ° и

О1л

:„1

Р6 1

3 1, 1! 338 л о

О

О

О . О

О и

03 u

4<<

О<

<0 и

0 V

°

Э 41

u.О

Щ 4

v o

v сч ф СЪ

<Ч

СО л

03

СЧ

CO л

С4 03

О 0

<Ч ОО

v о <

0Ъ "4 с v .< л

v <4u

О а<< ф ф

„Д 03 ф

О <О

"О л М о "<

3.2

0I И

° <

PO .4

<О 4

CV м

1 СО

О л

1 о

С0

O O3

О л <3

<Ч w л н О

<4 е и

<0 .,4

° l0

I0

° -< О

ОГО Ф

<О

О сф

<0 ю °

Р 4

<О "4 и

03 6

О

v v

v л

О 44

О 4

О 4 и

<О 00

<4 (4< ф