Способ получения производных тиазола или их аддитивных солей с неорганическими или органическими кислотами
Изобретение касается гетероциклических соединений, в частности способа получения производных тиазола общей ф-лы S-CR<SB POS="POST">1</SB>=CR<SB POS="POST">2</SB>-N=C-NR<SB POS="POST">3</SB>R<SB POS="POST">4</SB>, где R<SB POS="POST">1</SB>=H C<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">4</SB>-алкил, фенил или бензил R<SB POS="POST">2</SB>-Н, С<SB POS="POST">1</SB>-С<SB POS="POST">4</SB>-алкил, фенил (он может быть моноили дизамещен галогеном, лучше CL или F, моно-, или диили тризамещен C<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">4</SB>-алкилом, монозамещен C<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">4</SB>-алкокси, NO<SB POS="POST">2</SB> или OH), или R<SB POS="POST">1</SB>-H и R<SB POS="POST">2</SB>-нафтил, бензил, α, α-диметилбензил, циклогексил, бифенилил, тиенил или адамантил, или R<SB POS="POST">1</SB> и R<SB POS="POST">2</SB> вместе обозначают группу R<SB POS="POST">5</SB> @ -(CH<SB POS="POST">2</SB>)<SB POS="POST">M</SB>-, связанную с положением 4 тиазольного кольца через прямую связь фенила и с положением 5 тиазольного кольца через алкилен -(CH<SB POS="POST">2</SB>)<SB POS="POST">M</SB>-, где M=2 или 3 и R<SB POS="POST">5</SB>-H или NO<SB POS="POST">2</SB> при условии, что, когда одна из R<SB POS="POST">1</SB> и R<SB POS="POST">2</SB>-H, то другая ≠H или CH<SB POS="POST">3</SB> R<SB POS="POST">3</SB>-H или C<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">4</SB>-алкил R<SB POS="POST">4</SB>=-A<SB POS="POST">1</SB>-NR<SB POS="POST">6</SB>R<SB POS="POST">7</SB>, где A<SB POS="POST">1</SB>=H- или изо-C<SB POS="POST">2</SB>-C<SB POS="POST">5</SB>-алкилен R<SB POS="POST">6</SB> и R<SB POS="POST">7</SB> (независимо)-H или C<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">4</SB>-алкил, или один из R<SB POS="POST">6</SB> и R<SB POS="POST">7</SB>=H, а другой - циклопропил, или NR<SB POS="POST">6</SB>R<SB POS="POST">7</SB> означает пирролидиновый, пиперидиновый, морфолиновый или N-метилпиперазиновый цикл, или R<SB POS="POST">4</SB>=-A<SB POS="POST">2</SB> @ N при A<SB POS="POST">2</SB>-прямая связь или н-C<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">3</SB>-алкилен, причем A<SB POS="POST">2</SB> связана с пиридиновым циклом в положении 2, 3, или 4, или R<SB POS="POST">4</SB>=-(CH<SB POS="POST">2</SB>)<SB POS="POST">2</SB>-CH-(CH<SB POS="POST">2</SB>)<SB POS="POST">3</SB>-N или @ N-R<SB POS="POST">8</SB> при R<SB POS="POST">8</SB>-C<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">4</SB>-алкил или NR<SB POS="POST">3</SB>R<SB POS="POST">4</SB>-N @ N-R<SB POS="POST">8</SB> при условии, что в этом случае, если R<SB POS="POST">1</SB>-H или C<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">4</SB>-алкил, то R<SB POS="POST">2</SB>≠C<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">4</SB>-алкилу или циклогексилу, R<SB POS="POST">8</SB> - указано выше, или их аддитивных солей с неорганическими или органическими кислотами, обладающих активностью в отношении холинэргической системы, что может быть использовано в медицине для лечения дегенеративных синдромов, связанных со старением. Цель - создание веществ с активностью, не характерной для данного класса. Синтез ведут реакцией замещенной тиомочевины ф-лы H<SB POS="POST">2</SB>N-C(S)-NR<SB POS="POST">3</SB>R<SB POS="POST">4</SB>, где R<SB POS="POST">3</SB>-указано выше R<SB POS="POST">4</SB>=R<SB POS="POST">4</SB> при условии, что когда R<SB POS="POST">4</SB> имеет свободную перв. или втор.аминогруппу, то она защищена карбонилсадержащей группой, с соединением ф-лы R<SB POS="POST">1</SB>-CHBR-C(O)-R<SB POS="POST">2</SB>, где R<SB POS="POST">1</SB> и R<SB POS="POST">2</SB> указаны выше, или с соответствующим ему соединением, где карбонил защищен в форме ацеталя при нагревании и рН=1-6 с последующим, при необходимости, удалением карбонилсодержащей группы и выделением целевого продукта в виде основания или аддитивной соли с кислотой. Новые соединения при токсичности ЛД<SB POS="POST">50</SB>=60-450 мг/кг являются антагонистами холинэргических мускариновых рецепторов типа М<SB POS="POST">1</SB> и некоторые из них имеют антигонистическую активность к действию возбудителей аминокислот в головном мозгу. 8 табл.
СОЮЗ СОВЕТСНИХ
СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ
РЕСПУБЛИК
ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Sutu063848
Ия.".1Г" ".;.::..ИМ
ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ
ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТНРЫТИЯМ
ПРИ ГКНТ СССР (21) 4355377/23-04 (22) 11.03.88 (31) 8703398 (32) 12,03.87 (ЗЗ) FR (46) 30.10.90. Бюл. N - 40 (71) Санофи (PR) (72) Катлин Бизьер, Доминик Олль еро и Поль Вормс (РК) (53) 547.789.1 .07(088.8) (56) Патент США 1"= 4064244, кл. 424 — 250, опублик. 1977.
Патент США Р 4578451, кл. 277 — 42,- опублик. 1985, The Nerck Index. An encyclopedia
of Chemicals, Drugs and Biologicals. . Tenth Edition. Rahway, N. J., USA.
1983, р. 113, 997.
Машковский M,Ä. Лекарственные средства, N.: Медицина, 1986, т, с, 218, (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ
ТИАЗОЛА ИЛИ ИХ АДД4ТИВНЫХ СОЛЕЙ (; НЕОРГАНИЧЕСКИМИ ИЛИ ОРГАНИЧЕСКИМИ КИСЛОТАМИ (57) Изобретение касается гетероциклических соединений, в частности способа получения производных тиазола общей ф-лы Б-CR =CRz -11=С-NR@R<, где — Н; С1-С -алкил, фенил или бензил; R — Н, С -С -алкил, фенил (он может быть моно- или дизамещен галогеном, лучше С1 или F, моно-, или диили тризамещен С1 -С -алкилом, моноэамещен С -С -алкокси, N0z или ОН), или R1- Н и К2 — нафтил, бенэил, Я, -диметилбензил, циклагексил, бифенилил, тиенил или адамантил, или К1 и К q вместе означают группу R -(СН ) 1
„Л0„„1604157 А 5 (51)5 С 07 D 277/42, 417/04, 417/12//
//А 61.К 31/425(C 07 D 417/04,, 277: 42, 295: 14) (С 07 D 417/12, 277:42,213:54) (С 07 D 417/12, 277: 42. 295: 14) 2 связанную с положением 4 тиазольного кольца через прямую связь фенила и с положением 5 тиазольного кольца через алкилен — (СН ) —, где m = 2 или
3 и R)= Н или N0z при условии, что, когда одна из R< и R< = Н, то другая ф Н или СН, Rg = Н или С -С -алкил;
К = -А„-NR6R» где A< — н- или изо-С -С -алкилен; R< и Кт (неэав исимо)
Н или С„-С -алкил, или один из R6 и
КТ = Н; а другой циклопропил, или
NRgR означает пирролидиновый, пиперидиновый, морфолиновый или N-метилпиперазиновый цикл, или R<.
= А 3 N при А — прямая связь или н-С <-С>-алкилен, причем А связана с пиридиновым циклом в положе-—
I нии 2, 3 или 4, или R+ = -(CHz) z
CH (CHz) з N или . N-R при
К = С,-С -алкил; или NR>R+ =
= -N Н К npH yczrosHH, eTo B
8 этом случае, если R — Н или С -С -алкил, то R z4 С1-С -алкилу или циклогексилу, R8 указано выше, или их аддитивных солей с неорганическими или органическими кислотами, обладающих активностью в отношении холинзргической системы, что может быть использовано в медицине для лечения дегенеративных синдромов, связанных со старением. Цель — создание веществ с активностью, не характерной для данного класса, Синтез ведут ре- .
) 604157
4 акцией замешенной тиомочевины ф-лы
H N-С(Я)-ИК К4 где R> указано выше; Г
RII, = R4 при условии, что когда К4 имеет свободную перв. или втор. аминогруппу, то она защищена карбоннлсодержащей группой с соединением ф-лы
R<-CHBr-С(0) К<, где К и R< указаны выше, или соответствующим ему соединением, где карбонил защищен в фор- 10 ме ацеталя при нагревании и рН = 1-6 с последующим при необходимости уда"
Изобретение относится к способу . получения новых химических соедине- 20 ний, а именно производных тиазола или их аддитивных солей с неорганическими или органическими кислотами, которые обладают активностью в отношении холинэргической системы и мо- 25 гут найти применение в медицине для лечения дегенеративных синдромов, связанных со старением.
Целью изобретения является получение новых соединений ряда тиазола, 30 обладающих новым видом биологического действия для этого класса соединеHHH
Пример 1. Получение 2-1(2-диэтиламиноэтил) амино)-5-фенилтиазола дигидрохлорида (соединение
SR 44318А).
А) Получение N-бензоил-N-(диэтиламиноэтил)-тиомочевины.
К суспензии 51 г тиоцианата калия в 300 мл безводного ацетона при комнатной температуре прикалывают раст, вор 70мл бензоилхлорида в 100 мл безводного ацетона. По окончании добавления реакционную смесь кипятят с об- 45 ратным холодильником в течение
5 мин. К полученному горячему раствору медленно добавляют при интенсивном перемешивании раствор 85 мл 2-диэтиламиноэтиламина B 1 00 мл метилен- 5 хлорида так, чтобы смесь поддерживать при кипении с обратным холодильником. По окончании добавления в течение 1 ч при комнатной температуре перемешивают, затем растворители выпаривают и остаток обрабатывают ледяной водой. Экстрагируют 2 раза
200 мл метиленхлорида и раствор сушат над сульфатом магния. Растворилением карбонилсодержащей группы и выделением целевого продукта в виде основания или аддитивной соли с кислотой. Новые соединения при токсичности ЛД о= 60-450 мг/кг являются антагонистами холинэргических мускариновых рецепторов типа M и некотоf рые из них имеют антагонистическую активность к действию возбудителей аминокислот в головном мозгу. 8 табл. тель выпаривают досуха и полученный маслянистый продукт очищают путем хроматографии на колонке с диоксидом кремния. Элюируя смесью метиленхлорида с этилацетатом 80:20 (по объему), удаляют малополярные примеси.
Затем элюируя смесью метиленхлорида с метанолом 95:5 (по объему), получают продукт. Вес 78 г; Т. пл, 54—
56 С.
Б) Получение соединения SR 44 318 А.
В атмосфере азота в течение
30 мин кипятят с обратным холодильни-, ком 3,5 г полученного в А) соединения в 18 мл 2,5 н. раствора гидроксида натрия. После охлаждения добавляют концентрированную соляную кислоту вплоть до рН примерно 6. Добавляют раствор 2,48 r 0(-бромфенилацетальдегида в 25 мл 95 -ного этанола и кипятят с обратным холодильником в течение 1 ч в атмосфере азота.
Выпаривают под вакуумом и добавляют водный 10Х-ный раствор карбоната натрия. Экстрагируют 2 раза йетиленхлоридом и раствор сушат над сульфатом магния. Растворитель выпаривают и остаток хроматографируют на колонке с диоксидом кремния, элюируя смесью метиленхлорида с метанолом 95:5 (по объему}. Получают масло (1,46 г).
Это масло растворяют в безводном эфире и добавляют раствор газообразного хлорводорода в безводном эфире и оставляют кристаллизоваться.,Кристаллы отсасьвают„, промьвают безводным эфиром и высушивают под вакуумом. Т, пл. 178 С.
Пример ы 2-108.
А) Работая как в примере 1-А, но меняя используемые аминосоединения, 5
160415 получают соответствующие замешенные тиомочевины, представленные в табл. l, b5 Работая как в примере 1-Б, используя тиомочевины из табл. l и ме5 няя оксогалогенированное производ- ное, получают тиазолы, представленные в табл. 2.
Пример 109. Получение 2-((,3-аминопропил)-амино)-5-метил-4-фенилтиазолдигидрохлорида (соединение
SR 44 514 А).
A) Получение N-Вос-3-аминопропионитрила (Boc — бензилоксикарбонил).
К раствору 25 г 3-аминопропионитрил фумарата в 100 мл воды добавляют
56 мл триэтиламине, затем нагревают до 50 С. После этого добавляют при интенсивном перемешивании 46 г бис-трет,-бутилового эфира (Вос О) ди- 20 карбоновой кислоты в виде раствора в 100 мл диоксана.
После выпаривания растворителя обрабатывают дихлорметаном. Органический раствор промывают водньм 51-ным 25 раствором карбоната натрия, затем сульфатным буфером с рН 2. Раствор сушат над сульфатом магния и растворитель выпаривают. Остаток (38,8 г). кристаллизуют. 30
СН
-CH г
А) Получение N-метил-N (3-пиридилметил) -тиомоч евины.
К суспензии 16,2 г тиоцианата натрия в 90 мл безводного ацетона, охлажденной до +4 С, при хорошем перемешивании прикапывают 24,6 мл пивалоБ) Получение N-Вос-3-аминопропиламина.
20 r вьппеполученного продукта растворяют в смеси 400 мл воды, 40 мл аммиака и 50 мл этанола. Добавляют 35 никель Ренея и водород при обычных температуре и давлении.
После отфильтровывания катализатора растворители выпаривают под вакуумом. Остаток обрабатывают соленой 40 водой и экстрагируют этилацетатом.
Раствор сушат над сульфатом магния и растворитель выпаривают, Получают
12,6 г продукта.
В) Получение N-бензоил-N --"(N-Вос- 45
-З-аминопронил)-тиомочевины.
К суспензии 70,6 r тиоцианата калия в 50 мл безводного ацетона прикапывают раствор 6,38 мл бензоилхлорида в 20 мл безводного ацетона, затем в течение 5 мин кипятят с обратным холодильником.
К горячему раствору медленно при интенсивном перемешивании добавляют раствор 1 2, 6 r N-Вос-3-аминопропиламина в 20 мл метиленхлорида, По окончании добавления оставляют на 1 ч при перемешивании, затем растворители выпаривают и остаток обра7 о батывают 100 мл холодного безводного эфира.
Выделяются кристаллы, которые отсасывают и промывают холодным э1иром и высушивают с сушильном шкафу при
70 С. Вес 8,3 г; Т. пл. 104-105 C.
Г) Получение соединения SR 44 514 А, В течение 15 мин кипятят с обратным холодильником 3,37 г вышеполученного продукта в 14 мл 2,5 н. раствора гидроксида натрия, После охлаждения добавляют концентрированную соляную кислоту до рН1. Добавляют 2,13 r
2-бромпропиофенона, растворенного в
20 мл этанола, кипятят с обратным холодильником в течение 1 ч в атмосфере азота, Смесь обрабатывают как указано в примере l-Б и получают масло.
Путем добавления солянокислого эфира получают дихлоргидрат в виде раствора в метаноле. Т. пл. 100-110 С.
Пример ы 110 и 111. Из за- мешенной тиомоч ев ины, и олуч енной в примере 109, и работая как в примере 1 09-Г, но изменяя используемое бромпроизводное, получают 2- 1(3-аминопропил)амино1-4-(4-фторфенил)-тиазол (SR 44886 A) выделенный в виде фумарата (0,5 H O), Т, пл. 162164 С (пример 11 О), и 2-1(3-аминопропил) -амино 1-4- (2,4,6-тричетилфенил)тиаэол (соединение SR 44949), выделенный в виде фумарата, Т. пл. 163164 С (пример 11).
Пример 112. Получение 2-1Ы-метил-N-(3-пиридилметил)-амино)-4 (2, 4,6-триметилфенил -тиазол оксалат (соединение SR 45206 А).
16041 57
r илхлорида. Оставляют п еремешивать ся в течение 3 ч при +4 С, затем прикао пывают 25 r 3-метиламинометилпиридина так, чтобы температура поддерживалась 0-4 С. Оставляют температуру
P повьппаться до 20 С и перемешивают в течение 15 ч при этой температуре.
Смесь выпаривают под вакуумом и ос таток обрабатывают до 100 мл концентрированной соляной кислоты. Нагревают 1 ч при 95 С. После охлаждения о экстрагируют 2 раза метиленхлоридом, затем водную фазу подщелачивают концентрированным раствором гидроксида натрия. Органические экстракты объединяют и сушат над сульфатом магния.
Растворитель выпаривают и остаток кристаллизуют. Растирают кристаллы со 1 00 мл эфира и отсасывают. После 20 высушивания получают 26 7 r продуко та; Т. пл. 119-120 С.
Б) Получение соединения SR 45206 А.
В течение 4 ч кипятят с обратным холодильником смесь 3,6 r вышеполу- 25 ч енной тиом оч ев ины, 6 г фена цил-2, 4, б-триметилбромида, 20 мл воды, 50 мл этанола и 2 мл концентрированной соляной кислоты.
После выпаривания под вакуумом остаток обрабатывают 150 мл метиленхлорида и экстрагируют 150 мл водного lн. раствора соляной кислоты.
Органическую фазу снова экстрагируют 3 раза с помощью 100 мл lн. соля- . ной кислоты и кислые экстракты объединяют. Подщелачивают раствором гидроксида натрия и экстрагируют 4 раза с помощью 150 мл метиленхлорида. 40
Органические экстракты объединяют, сушат над сульфатом магния и растворитель выпаривают. Маслянистый остаток хроматографируют на колонке с диоксидом K ремния (1 00 г) Элюируя 45 смесью метиленхлорида!с метанолом
97:3 по объему, получают 4,5 r маслянистого продукта.
Оксалат.
4,5 r вьппеполученного продукта растворяют в 30 мл ацетона и добавляют раствор 1,4 г щавелевой кислоты в 40 мл ацетона. Образуются кристаллы светло-желтого цвета, которые отсасывают, промывают небольшим количеством ацетона и высушивают. Получают
4,3 r продукта. Т. пл. 160 161 С.
Пример ы 113-11 7. Работая ° как в примере 112-А), получают таким же образом замещенные тиомочевины, объединенные в табл. 3.
Б) Из этих различных тиомочевин, работая, как в примере 112-Б), получают тиазолы, представленные в табл. 4.
Пример 118. Получение 2†(2-морфолиноэтиламино)-4,5-дигидронафто(1,2-Й)тиазола дихлоргидрата (соединение SR 44 273 А).
В течение )5 мин в атмосфере азота кипятят с обратным холодильником
3,66 г N-бензоил-N -(морфолиноэтил)-! тиомочевины в 17,5 мл 2,5 н. раствора гидроксида натрия ° После охлаждения добавляют концентрированную соляную кислоту до рН 7. Добавляют раствор 3 r 2-бром-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-она в 20 мл этанола ив течение 1 ч кипятят с обратным холодильником. После выпаривания растворителя нейтрализуют добавлением бикарбоната натрия и экстрагируют
2 раза дихлорметаном. Органическую фазу сушат над сульфатом магния и хроматографируют на колонке с диоксидом кремния. Элюируют смесью дихлорметана с метанолом (95:5 по объему) .
После выпаривания растворителей маслянистый остаток обрабатывают эфиром и хлоргидрат осаждают эфиром. Отсасывают и перекристаллизуют из смеси изопропанола с этанолом 95
Т. пл. 255-257 С.
Пример ы 11 9-1 24. Работая как в примере 118, но изменяя бромпроизводные и/или бензоилтиомочевины, получают тиазолы, приведенные в табл. 5.
Пример 125, Получение 2(2-дизтиламиноэтил)-амино1-9-нитро-5,6-дигидро-4Н-бензо(6,7) -циклогеп=а (1,2-й)тиазола дихлоргидрата (соединение SR 44 411 А) .
Работая как в примере 118, исходя
I из N-бензоил-.N -(3-диэтиламинопропил)-тиомочевины, с одной стороны, и 2-бром-8-нитробензоциклогептан-1-она, с другой стороны, получают ожидаемый продукт в форме дихлоргидрата, Т. пл. 192-195 С (изопропанолэтанол 95 ).
Для продуктов, получаемых согласно предлагаемому способу, изучали их фармакологические свойства, в частности их сродство к холинэргическим мускариновым рецепторам..
1604157
45
Изучение осуществляли биохимичес« кими тестами ин витро, а также фармакологическими тестами, реализуемыми на животных.
Биохимическое изучение ин витро.
У млекопитающих существуют два класса холинэргических мускариновых рецепторов: рецепторы М< и М .
Рецепторы типа M< сконцентрированы 10 в некоторых зонах головного мозга, таких как гиппокамп, кора головного мозга, полосатое тело, так же как в симпатических ганглиях. Эти места связывания могут быть селективно 15 маркированы содержащим тритий пирензепином (H-PZ) . Рецепторы типа М
3 -. преобладают в сердце и в подвздошной кйшке и могут быть маркированы содержащим тритий N-метилскополамином 20 (Н-NMS). Для того, чтобы опреде3 лить селективность продуктов по предлагаемому способу по отношению к местам М < и М< исследовали их взаимодействие ин витро с фиксациями высо- 25 кого сродства Н-PZ и 5Н-NMS к мембранам гиппокампа крысы и гладкой
:.мышцы подвздошной кишки морской свинки соответственно.
Метрология. 30
А) Исследование с родс тв а для холинэргического мускаринового рецептора типа.М, °
Взаимодействие молекул с мускариновыми рецепторами типа М изучали путем измерения ин витро на гомогенате гиппокампа крысы сдвига, содержащего тритий пирензепина, с его специфических фиксированных положений.
Аликвоты (10 мкл) 5Х-ного гомогената гипокампа крысы (вес/объем) в буфере Na HPO (50mM, рН 7,40) инкубировали 2 ч при 4 С в присутствии H PZ (76 Ci); конечный 1 нМ) и при возрастающих концентрациях изучаемого продукта. Конечный объем
2 мл. Реакцию прекращали путем центрифугирования в течение 10 мин при
50 000 xg, После декантации и промывки осадков фиксированную радиоактивность рассчитывали путем сцинтилляции жидкости. Неспецифическую фиксацию определяли в присутствии 10/ M сульфата атропина. Ингибирующую концентрацию 50 (CI<>) определяли графич еск и.
Б) Исследование сродства для холинэргического мускаринового рецептора типа Mz.
Взаимодействие. с мускариновыми рецепторами типа М изучали путем измерения ин витро на гомогенате гладкой мышцы подвздошной кишки морской свинки сдвига, содержащего тритий
N-метилскополамина, его специфических фиксированных положений. Аликвоты (50 мкл) гомогената гладкой мышцы подвздошной кишки морской свинки в концентрации 0,625Х (вес/объем) в 20 мМ буфера HEPES: 2-(2-окси-4-этил-1-пиперазинил)-этансульфокислоты, содержащей NaC1 (100 тпМ) и
MgClz (10 mM) (рН конечное 7,5), инкубировали в течение 20 мин при
30 С в присутствии Н-NMS (85 Ci) ммоль; 0,3 нм конечный) и при возрастающих концентрациях исследуемого продукта. Конечный объем составляет
1 мл. Реакцию прекращали путем центрифугирования в течение 5 мин при
15 000 xg. Неспецифическую фиксацию определяли в присутствии 10 mM сульфата атропина.
Результаты:
Табл. 6 показывает сродство продуктов, полученных по предлагаемому способу, для рецепторов И< и М
Результаты выражены в ингибирующих концентрациях 50 (С?,), либо в концентрации (мМ), которая приводит к сдвигу на 507. содержащего тритий лиганда, фиксированного на мембранных рецепторах. Cl © сдвига Н-PZ
3 представляет собой сродство для ре3 цептора М1, С1 о сдвига Н-NMS сродство для рецептора М .
Кроме того, в следующей колонке табл. 6 указано соотношение R между
Clg0 для рецепторов M (и М, которое выражает селективность продуктов по отношению к одному из типов рецепторов.
В качестве сравнения в табл. 6 указаны результаты, полученные с тремя стандартными продуктами.
Результаты показывают, что соединения, полученные согласно предлагаемому способу, обладают сильным сродством для холинэргических мускариновых рецепторов с маркированной специфичностью для центральных рецепторов типа М .
Фармакологическое изучение ин ви-во.
Пирензепин (PZ) является специфическим антагонистом холинэргических мускариновых центров М, Внутристри12
160415
35, Продукты согласно способа по изобретению малотоксичны и не проявляют никакого признака токсичности в дозах, в которых они активны. Поэтому они могут быть использованы в качестве медикаментов для лечения дегенеративных синдромов, связанных со старением, и особенно расстройств памяти и старческих слабоумий.
В фармацевтические композиции для орального, подъязычного, чрескожного или ректального введения новые активные ингредиенты могут быть введены в смеси с фармацевтическими основами людям для лечения старческих слабоумий.
Для того, чтобы достичь желательного эффекта, доза действующего начала может изменяться от 20 до 500 мг в день.
Каждая доза может содержать
5-200 мг активного ингредиента в комбинации с фармацевтической основой.
11
Э атальная инъекция PZ мыши приводит к вращательному поведению. Изучали антагонизм к этому поведению за счет
I продуктов, полученных согласно изобретению.
Продукты проводили либо интраперитонеально (i.ð.), либо орально (р.о.) после растворения в дистиллированной воде или суспендирования в
5%-ном растворе гуммиарабика. Контролирование реализовали за счет введения чистого растворителя в тех же условиях, Использовали самок мышей (Swiss
CD 1, Chearles River, Франция) весом
25-30 г.
Пирензепин растворяли в фосфатном буфере, рН раствора б.
Изучаемые продукты или их раство- 20 рители вводили либо путем инъекции, либо интраперитонеально, либо ораль" но с помощью пищеводного зонда, в объеме 0,4 мл на 20 r веса тела, Введение осуществляли либо за 15 мин 25 (интраперитонеально), либо за 30 мин (перорально) до прямой инъекции пирензепина в дозе 1 мкг в 1 мкл растворителя в прямое полосатое тело мыши, Число контралатеральных ротаций (в нап равл енин, п ро THB оп оложном с тор оке инъекции) подсчитывали в течение трех периодов по 2 мин после инъекции пирензепииа: минуты 2-4, 8-10 и
13-15. Каждая обработка включала
3-4 дозы и 10 животных на дозу.
Для каждой обработки рассчитывали общее число ротаций и процент антаго низма по отношению к контрольной партии.
Для каждого продукта графически определяли эффективную дозу 50 (ЭД ): доза, которая снижает на 50% число ротаций, вызванных пирензепином.
Результаты представлены в табл. 7.
Табл. 7 показывает для каждого испытуемого продукта эффективную дозу
50 (ЭД 1 в мг/кг у мыши для антагоЯ 50 ,низма ротаций, вызываемых пирензепином, либо интраперитонеально, либо перорально.
В качестве сравнения полученные результаты соотносили с тремя стандартными продуктами.
Пояснения к табл. 7. Сильная индукция вторичных эффектов (дрожания, слюнотечение, лакримация, дефекация, пилоэрекция, гипотермия, седатация) в дозах, близких к активным дозам в этих тестах.
Результаты табл. 7 показывают, что соединения согласно изобретению обладают активностью, стимулирующей холинэргическую центральную передачу, и, следовательно, могут быть использованы в качестве агонистов мускариновых рецепторов .
Кроме того, некоторые из продуктов обнаруживают антагонистическую активность к действию возбудителей аминокислот в головном мозге. Эту активность измеряли в тесте высвобождения ацетилхолина, вызванного
И-метил-D-аспарагиновой кислотой (NMDA) на разрезах полосатого тела крысы.
Острую токсичность определяли для различных продуктов согласно способа по изобретению. Продукты вводили интраперитонеально в возрастающих дозах партиями по 10 самок мышей (Swiss CD 1, Charles River, Франция) весом по 20 r.
1) Гибель, вызываемая изучаемьии продуктами, отмечали в течение 24 ч сообразно введению продукта. Для каждого из продуктов определяли летальную дозу 50 (ЛД ), т.е. дозу, вызывающую смерть 50% животных.
Полученные результаты объединены в табл. 8.
13 1604157
Эта доза может быть введена 1-4 раза в день..В6 — И 7 зола общей формулы
1О "к
-А
2 гДе К1
R(К
25 где R — С -С4-алкил, или группа 3 — И
R или R> о — означает группу
/ \ — — R в
Я,6 — А — 7
55
Формула изобретения
Способ получения производных тиаводород, С -C -алкил, Аенил или бензил;
15 водород, С< -С -алкил, фенил, моно- или дизамещенный галогеном, предпочтительно хлором или фтором, фенил, моно- ди- или тризамещенный
С -С4-алкилом фенил или мо( но замещенный С < -С -алкоксигруппой, нитро- или гидроксильной группой фенил, или в одород; нафтил, бензил,с4.,М-диметинбензил, циклогексил,. бифенилил, тиенил или адатил, и Rg вместе означают группу 30
/i СН2 m5 связанную с положением 4 тиазольного кольца через прямую связь фенила и с положением 5 тиазольного кольца через алкиленовую цепочку — (СН ) в которой ш - целое число, равное 2 или 3, 40
К вЂ” водород или нитрогруппа, 5 занимающая одно из свободных положений бензольного к оль ца, при условии, когда одна иэ групп R1 и R - водород, то другая не может
45 означать водород или метил;
Ry — водород или С <-С -алкил;
R4, — группа где А, — прямой или разветвленный
С -С -алкилен;
R ийт независимо друг от друга— водород или С -С -алк ил, l или Один из R ) и К7 ВОдОрОд а другой — циклопропил или группа означает пирролидиновый, пиперидиновый, морфолиновый или N-метилпиперазиновый цикл, или R< — группа где A — прямая связь или прямои
С -С -алкилен, причем А связана с пиридиновым циклом в положении 2,3 или 4, или R — группа
-(СН,),-N . (Х-К, 3
rpe R8 имеет указанное значение, при условии, что в этом случае, если
R — водород или С<-С -алкил, то
К не является С -С -алкилом или циклогексилом, или ихаддитивных солей с неорганичес- . кими или органическими кислотами, отличающийся тем, что в кислой среде с рН 1-6 эамещенную тиомочевину общей формулы
8 R3 нр- с — м.
R где R> имеет указанное значение;
К, имеет приведенные для R значения при условии, когда заместитель R4 имеет свободную первичную или вторичную аминогруппу, то она защищена карбонилсодержащей защитной группой, при нагревании подвергают взаимодействию с соединением общей формулы
16
1604157
В1-Сн- С-В2
1 ЗР 0
Таб.лица 1
Структурная характеристика исходных тиомочевин формулы
0, со-лн-с-вн-р, 4
T. пл. 119 — 120 С
-(сн,),-N o
Масло, тонкослойная ароматография (ТСХ)
Rf ** 0,51
CH C1 - МеОН
90/10 (по объему) (2)3
С2Н5 сн з
-(cH,), — к
-(Сн,), -н о
-(сн,),-> ) Т. пл. = 67-69 С
Масло
Т. пл. =98-99 С
Т. пл. = 70 — 71 С
Т; пл. = 48-49 С о
Т. пл. =93-94С
Масло
Т. пл. = 65 — 67 С
5 где R и R< имеют указанные значения, или с соответствующим ему соединением в котором карбонильная группа
-(сн,),- х,)
lc x Л 2)Зсн3 Н2 2, (сн )сн. н(снд)
- CH»,-
СН(СН з) g
С2Н5
-(сн,)„- м
С2Н5
-(cH,),-Г3
СН3 защищена в форме ацеталя, с последующим в случае наличия удалением карбонилсодержащей защитной группы и выделением целевого продукта в виде свободного основания или в виде аддитивной соли с неорганическими или органическими кислотами..
1 6041 57
0
Т. пл. 55-57 С
СН3 ! . СН3
2 г Нз
3 — (сн,), -мД
Масло
К. Н2 3 ц Т. пл, -(сн,).->х
ВОС СН3 T. пл. ь)г, а Е 3 H3 (Сн } нГ т. пл.
4 . 1, 3 Н3 — (СН ) щ Масло
С,н, — (сн ) н х.
30С вЂ” СН2 ° /
1 сн . ) 57 — 58 С
73 - 75 С
72 — 74 С
74 - 75 С
31 - 35 С
45 - 48 С
Т. пл. = 152 — 153 С
T. пл. = 98 - 100 С
4,СМ
Т. пл. = 158-159 С
-(сн,}, Ъ
Т. пл. = 146-147 С
-(сн,}, МТ. йл, = 118-119 С (сн 2) 3 + + сн 3 сн(сн,), -(m,}, -я
Масло
СНф з)2
Продолжение табл. 1
1604157
Продолжение табл.1
Т. пл. = 142 — 143 С
Т; пл. =81 -82 C (215
Т. пл. = 118 — 120 С
Таблица 2
Структура и характеристики .проиэводных тиазола формулы
Ьг или их аддитивнык солей
С вори— (cn,),-» о
Дихлоргидрат
220-221 (iPrOH-Et+0) 2 44244 А
-(Cs,),-к О
Дихлоргид рат
216 — 217 (iPrOH) 3 44284 -(CHR)3-»О Дихлоргидрат
264 — 265 (iPrOH-EtOH95) 4 44285 А (Сгн5
С,Н, О
5 44286 А
Сухцинат
110-111 (iPrOH-iPr О) (ен|) з
6 44345 А
l °
Дихло рг ид ра т
181-182 (Et>0) Сг 5 (С 213
С2%
СгН5 (иг)з
СгБ5
7 44346 А
Дихлоргндрат
0,5 Н20; 143-144 ацетон
СН
8 44347 А
Дихло рг ид рат
199-200, и цихлогек- . сан Et>0
СН3
:! 604157
2!
Продолкеиие табл. 2! 4
С,К5 (2)2
С 2%5
С К
-СНЭ (СН2)2
I с,н, Н
СН3
2)2
-СН
-СН
0"
-(7
Дихлоргидрат
193 - 194 (ЕгаО) -(ca,j,—
9 44372 А
10 44373 А
ll 44374 А
12 44421 А .
13 44422 А
14 44424 А.15 44434 А
16 44435 А
l7 44436 А
18 44437 А
19 44438 А н / Cl
Ф
СН3
I (СН2)3
СН
С2Н5
I (сн212» с,н, С,Н5
I — (СН 212
С2Н5 . с,н, 1
-(2)2
С,Б5 с,н
-(сн,),-» !
С2К5 с,н, 1
-(сн21,-». !
C,Í5
Дихла рг идра т
Н7П1 1 47 1 481 (ацетон, Et 0) Дихлоргидра т
0,5 H@O4 184-185 (ацетон, Et О) Дииалеат
1 09-11 1 (iPrOH, Et О) Дихлоргидрат
224-226 (iPrOH Kt О) Дихлоргидрат
162 — 163 (iPrOH Et О:
Дихлоргидрат
216-217 (1РгОН), Et О.
Дихлорг идрат
0,5 НаО, 148-!49 (!.РгОН, Et 0) Дихлоргидрат
0 1 5 НаО 167 168 (1РгОН, гРг О) Дихлоргидрат
0.5 Н O
154-155 (Et О) Дихлоргидрат
0,5 HO
190-195 (разложение) (Et 0) 23!
604157
Поодолнениа табл. 2
4 I
Ят408а
1 (СН ) У О&М33&РГИдр&т ((3() (1110, iP&00) «I) у
20 44451 А
«р\) Снз
-(сн м
Дихлоргидрат
2) 3 у 184-186 (разлоСЕ ненне) .(iPtOH, Et<0) 2I 4 4465 А — (сн))3-н ) 22 44466 А
«СН
Днхлоргндрат
204-207 {раэлонение) (iPrOH) СЕ
0 (Щ ),Я
СЕ3
Дихпоргидрат
235-236 (разломе мне )
{жоН, iPi,о) 23 44467 А
Сas
-(сн)) 3н
24 44468 А
Дмхлоргндрат
196 - 199
{iPi0Ho 1Р фО) Сгн5. (2as
-(,", -)((}, -(ca 3);и
С2Н8
Днхлоргндрат
185 - 190 (раелоненне) (1РВОНЭ EtaO)
25 44469 А
26 44488 А
-(СН3)зДихлоргндрат
178-180 (EttO) г 4 3)3 0&ГРГ&ррндрар
СН(СН (CBP)3N III&0 l30-133
СН(И I (iP&00, 11&,0} Цг
1 °
27 . 44489 А
28 44490 (3)P
Дмхлоргндрат
250 (разломе» нне) (EttO) 25
1604)57
Продолзгеиие табл, 2
Т °
4 !
3 с22(сзгг) г
-(Cn2)2-»
С22(С222) г (схг) 3 сиз
-(Са3) г — Зг
I (С22 г) 3 Сиз
-4, -Сз
О (222)2
Н (саг)з»
29 44491 A
30 44492 А
3l 44493 А
32 44494 А
33 44515 А
34 44516 А
35 44573 А
36 44574 А
37 44575 А
38 44576 А
-сн;{ Б
222C+саз 3 СНЗ (С22 2) 3»
CH 3!
-(Сз ) — » гз
СН3
С 2К5 (2)3»
С2Н5
СЕЯ 5
-(с"*)3»
С,Н5 ÑÍ3 (2)3
СЕ, (сиг)2» о
Дихлоргкдрат
1 Н093 (Ec,O) Дихлоргидргт
147 (ацетон) (ю о) Дихлорг идрат .
I НаО 141. (iPrOH2 i О, Н 0) Дихлоргидрат
1 Н0114 (iPrOH2 Ett0) Дихлоргидрат
1 НаО 88-89 (Et 20) Дихлоргидра т
1 Н20 91-93 (Ес О) Дихло ргид ра т
96 С (Et О) Дихло ргидрат
155 С (Е тО-iROH) г
Дихлоргидрвт
182 С (EtOH95-iPr0H) Дихлоргидрат
150-155 (Et О) 27
1604157
Продолхеиие табл. 2
6 г.
Диклоргид1рат
194 - 196 С (ев,о) Н
Дихлоргидрат
19! С (Et О) СН
Ди4умарат
138 - 140 С
{Et O) Г
Н
Диз13ума рат
)40-1444С (Et о) сн
Дихлоргидрат (1.5НаО)
78 82 С (et о) 1 2 3
39 44749 А
40 44750 А
41 44768. h
42 44769 Л
43 44770 А
44 44786 А
45 44791 А
46 44814 А
47 44832 А
48 44862 А
49 44887 А
Н С1 з (С2)3 а, С,Н5
-(сй,), х (2 5
С2К3
-(сиз) 3
С,Н5
СВ3
1. (Схз)3 (Нз
-(сн,),-"„) 3, "Э
-(CH2) 3N (НЗ
-(Сй212 Z
СН3 . 3
-(сиз) 3-х
СН3
-(Ж ) зз
t,С" (С В)2 (2}З, (. н{ :н,), Фумарат
121-3 С (Етого) Фумара т
182-184 С (Еаао) Дихлоргидрат .(!Нао) 168 С (ес о) Дихлоргидрат (0,5Н о)
175-176 С (Ест) Дихпоргидрат (0,5нао) !65 С (Et О) Трихлоргидрат (1н о)
249-251 С (Et<0) 29
)604157 Продолжение табл.2 „
Дифумарат (0,5наО) !
73 174 С (Et@0) Дихлоргкдрат
1!4-116 С (Ett0) Ф
Дихлоргидрат
180-185 С (Et2O) Дихлоргндрат !
65-167 С (iPrO!1-Et О) Дихларгидрат (1Н20).
155-156 С (ацетон) ДиФумарат !
47-148 С (Et О) Фумарат (1Н О)
226-228 С (к,о) Дихларгндрат
82 С (Et О) (сав
Фумарат
123 С (кс о) 50 44907 А
51 44908 А
52 44914 Л
53 44915 А
54 44916 А
55 44963 А
56 44964 А
57 44965 А58 44967 А
59 45001 4
60 450!5 А
Н С СН3
СЕ3 СН3
1 I
Се С-Сер
2( с 3 Щ
Ca(m 3)2
-(Ф2)2-N
I (1) 2 3 !
2С СНN
2)
3 W3 (н )3 M м ен3 (н(ЖЬ (ли) зх (1) 2
- агав)зи) 3
"(еаза) з
© 3
-(сн,) х 3
Трихлоргидрат
)45-150 С (Et 0-iPrOH)
Дихларгидрат (0,5Н, С) 210 С (Et ) ) 604) 57
3 (4
1 2
Дихлоргидра т (0,5Нао)
207-208 С (ЕйеО
61 45016 А
l °
Дихларгидрат (О, 5Н О)
165-167 С (Et+0) .62 45018 А
0 3
Дихлоргещрат
238-240 С (Et@0) 63 45023 А
ОН
-(сн,), ннсн, Дифумарат
138 - 140 С
64 45030 А н,с осло ргидрат (0,5Нао)
222-225С(Кт.,О) 65 45035 А
° !
Триг емифумарат
129-130 С (Et О) Н
66 45038 А
Тригемифумарат.
102-1 03 С (ксеро) Н 67 45043 А
° !
Дихлоргидрат (1Нео) 130-132 C (Et О) 68 45079 А
П
Джлоргидрат (Oъ5H O) 228 G (EtzO) 69 45080 А
Тригемифумарат
1 25-1 26 С (Et 0) «и»
-СеН, 70 45088 А
СИЗ!
71 45107 А 2 б
l 2
3 сн3
CI Cl
Продолжение табл. 2 сн
-(eHI)i-7
Снз
CHg
-{си м
СИ фумар, !!4 С (Е! 0) сн 2
l604l57
34
Продолжение табл. 2
3 3 г
СНЗ ,ф Мояохлоргмдрат (g)Pt (IH,O) 202 С (ес О)
72 45108 А
3 (E СЕ3 («)р . Мононноатнааат © 3 74 45137 А -((Е 1) » ВФНтааат С Н 2 о (кс о) 75 45154 А 76. 45190 А с 3 3 Дйхлоргидрат 246-248 С (кс о) 77 44813 А Дихлоргидрат 125-126оС (ВЕ О) 78 44833 А —.сн,-Я 79 44839 -А &О . 44840 Л Дкхлоргндрат 225-226 С (ИВ О) 212 И 44856 А а 1 2 -(сн,),-» Двфунара т <0,5Цхо) 116 — 118 С (Ес О) Дкклоргющрат (0,5H%) 245 С (Е 20) Дюоюргмдрвт (1Н О) ° 219 - 220 С (Кс О) 1 604157 Зб 3 1 1 2 82 44863 A -СВ2 83 44864 А.Н -СН, 1 84 44902 А Дихлоргйдрат 200-222 С (Кено) (Е2 2)г 85 44903 А сн Ф Ъ gsxnoprxgpav (1Нао) 133-135 С (Et o) 86 44904 А (!H3 87 44905 А -((:НД2 88 44906 А 89 44913 А Монохлоргидрат 1» С (Et O) (Н 1 1ф Монохлоргндрат 221 с (ке. 0) . 90 44911 А 91 44912 А Монохл Ьрг идрат 150 С (Et 0) 92 44966 А 2 Н212 Фумарат . !48 С (Et О) . 93 44968 А Фу22арат 147-148 0 (КЕ О) Qi Ь б d "Н.3 b б Г ) (сн212— (». -(сн,),-P Продолжение табл. 2 Днхлоргидрат (2Нао) 111-112 С (at О) Дихлоргидрат (2Н 0) 237 239 С (Et о) . Дихлоргндрат (0,5НаО) 183 С (Ett0) Дихлоргндрат (1,5Н О) 122 С (Et о) Дихлоргидрат (1н о) 173 с (Etio) 38 37! 604!57 (1 1 2 94 .44998 А -Сн 95 45002 А 96 45106 А 2 Н Дихлоргидрат 137 С (Et 0) 97 45124 А СН 98 45122 А 99. 45123 A Ианохлоргидрат 184 С (Et О) 100, 45169 А 1О1 45!85 А )Я Дихлоргидрат 207-209 С (iPrOI) (2)2! 02 45221 А 103 45253 А Ионохпоргидрат 160 С (Et О) ((н +ß ! 04 45240 Е Днхлоргидрат ! 91-192 С (Etio) Бзс 3 10S 45239 h. (ц 1 Дихлоргидрат Mg 227-229 С (Et О) СБ2 ( ((н (\) - *C Продолжение табл. 2 ! Дихлоргидра т ()H 0) 2!1 С (Et%0) Дихлоргид12ат (2нуО) 94 С (E tgO) Дихлоргидрат 213-216 С (EtgO) Нонохлоргидрат )250 С (Е хО) Дихлоргидрат 201-204 С (iРгОН-EtOH) Оснояание (!НаО) 163 C (Еех0) 40 1604157 Продолжение табл,2 Монохлоргндрат 2 (0,5Н О) 200-201 С (Etio) 106 45255 А 107 45264 А ((Н ) уН ) Оксалат 170 - 172 С 108 45258 А (ацетон). П р и м е ч а н и е. iPrOH - иэопропанол; РтОН - пропанол; EtOH 95 " этанол 95 Et 0 - безводный диэтиловый эфир; iPr Π— аиизопропиловый эфир. Таблица 3 Структура и характеристики тиомочевин формулы 141-143 С Р 213 Q Темп е ра тура плавления Дихлоргидрат 221-22З С (iPr0H-Et О) 42 1604157 Таблица 4 Структура и характеристики лроиэводных тиааола формулы к! з х „ в виде аддит вньпс солей Выделенная соль! Т» лл» ° ПриМер У кода соединения SR Н 3 113 45215 А -и м-сн, Н Монохлоргидрат 210-211 С (EC20) 1!5 45223 А С,Бьж3 (Я3 Оксалат 44-45 С 116 45191 А н,с з 3 117 45257 А С, 114 45216 А 1 Е ЕН3 и, Монохлоргидрат (IН2О) 1 45«147 С (Ей О) Дихло рг ид ра т 231-232 С (Е О) Дихлоргидрат 224-226 С (iPr0H-iPr+O) 1604157 Таблица 5 Пример Ф кода соединения SR 3 2 44317 А 119 СгН 3 2 — Ц Дихлоргидрат 170 С 3 5 (iPr0H-Et20) 44323 А 120 44326 А 3 3 121 3 3 44327 А 122.3 3 44392 A 123 СгЯ5 2 2 — Я Дихлоргидрат (» Н 05Н0181 С 2 5 (Et 0-PrOH) 124 44393 А Структура и характеристики конденсированных тиазолов формулы хн-(сн,)„-х; R7 в виде их аддитивных солей R6 ш и -Я Соль Т..пл. (растворитель) Дихло рг идра т 2170С (iPrOH-Et0H 95) Дихлоргидрат 0,5 НеО 192 С (iprOH-ipr O) Дихлоргидрат 1 80198 С (Et, О) (Дихло рг. идра т 0,5 Но 245 С (ра зложение) (Et 0) 45 1604157 Таблица 6 Сродство производных тиазола по отношению к рецепторам М< и М SR 44284 А SR 44286 А SR 44318 А SR 44323 А SR 44326 А SR 44327 А SR 44345 А SR 44346 А SR 44347 А SR 44372 А SR 44373 А SR 44374 А SR 44393 А SR 44411 А SR 44421 А SR 44422 А SR 44423 А SR 44434 А 100 8,5 2,2 >45 >100 38 1,9 70 12,5 13 0 35 0,12 21 0,70 20 0,40 2,7 6,7 0,9 )27 3,6 МОО 8,1 100 6,4 100 70 1,5 0,36 SR 44435 А SR 44436 A 1,7 SR 44437 А SR 44438 А SR 44451 А SR 44465 А SR 44467 А SR 44468 А SR 44469 А SR 44488 А SR 44489 А SR 44490 А SR 44491 А 0,43 60 80 2,6 l5 18 1,2 60 l 7 0,3 1,5 0,8 47 1604157 3,6 45 1,6 100 0,8 >200 ъ 1 00 0,5 3,4 0,2 75 3,4 1,8 120 0,2 100 1,8 15 43 0,6 40 0,6 17 1,8 )17 100 1,4 10 о 42 2,4 )100 250 100 0,4 0,6 )167 )100 300 )100. 0,3 )360 )100 0,28 r100 >17 6,3 2,4 )42 >100 2,4 0,13 1 00 0,4 0,13 0,12 28 0,9 60 1,2 100 4,5 1,8 40 2,60 SR 44492 А SR 44493 А SR 44494 А SR 44514 А SR 44515 А SR 44516 А SR 44573 A SR 44574 А SR 44575 А SR 44749 А SR 44769 А SR 44770 А SR 44786 А SR 44791 А SR 44792 А SR 44813 А SR 44814 А SR 44732 А SR 44839 А SR 44840 А SR 44856 A SR 44862 А SR 44864 А SR 44886 А SR 44904 А SR 44905 А SR 44906 А SR 44908 А SR 44915 А SR 44916 А SR 44963 А SR 44964 А SR 44965 А SR 44966 А SR 44967 А SR 45001 А Продолжение табл. 6 50! 604157 У ° Продолжение табл,6 SR 45015 А 0,3 SR 45016 А 0,10 SR 45030 А 1,60 SR 45106 А Э Оксотреморин 0,24 5,5 50 80 33 100 0,2 0,3 4,5 Ареколин Пилокарпин 2,5 Таблица 7 SR 44244 А SR 44284 А SR 44285 А SR 44286 А SR 44318 А SR 44323 А SR 44326 А SR 44327 А SR 44345 А SR 44346 А Ы 44347 А SR 44372 А SR 44373 А SR 44374 А SR 44392 А ЯК 44393 А SR 44411 А SR 44421 А SR 44435 А 10 1,5 10 0,5 0 ° 03 0,20 0,3 0,2 Изучение влияния тиазолов на вызванные пирензепином ротации у мышей 1604! 57 0,3 2,50 0,2 0,2 0,3 0,70 0,005 0,5 Продукты 250 0100 450 75 150 SR 44467 А SR 44493 А SR 44494 A SR 44514 А Sk 44573 А SR 44749 А SR 44770 А SR 44792 А SR 44814 А SR 44839 А SR 44856 А SR 44862 А SR 44887 А SR 44915 А SR 44949 А SR 44964 А SR 44965 А SR 45001 А SR 45015 SR 45016 A SR 45030 А Оксотреморин Ареколин Пилокарпин SR 44244 А Sk 44273 А SR 44284 А $К 44286 А Sk 44345 А SR 44347 А 44372 A SR 44373 А SR 44374 A 52 Продолжение табл.7 Таблица 8 ЛД мг/кг з .р.