Способ получения биологически активной композиции

 

Изобретение относится к получению биологически активной композиции на основе сшитых поливинилпирролидона или NA-соли карбоксиметилцеллюлозы и 6-метил-17α-оксипрогестеронацетата (медроксипрогестеронацетата). Изобретение позволяет получить препараты, обладающие прогестиновой и противоопухолевой активностями с улучшенными параметрами растворимости за счет того, что указанные компоненты смешивают с последующим механическим измельчением полученной смеси, при этом используют массовое соотношение сшитый полимер: медроксипрогестеронацетат (3-5):1, а механическое измельчение проводят до размера частиц 260 мкм. 5 табл.

СОЮЗ СОВЕТСНИК

СОЦИАЛИСТИЧЕОНИХ

РЕСПУБЛИН

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ

Il0 ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТНРЫТИЯМ

ПРИ ГННТ СССР (21) 3848424/23-05 (22) 06.02.85 (31) 8403360 (32) 08,02.84 (33) СВ (46) 07,11.90. Бюл. ¹ 41 (71) Фармиталиа Карло Эрба С,Р.Л.(ТТ) (72) Фабио Карли (ТТ) (53) 678.745(088.8) (56) Тенцова А.И. и др. Твердые дисперсные системы в фармации. — Фармация, № " 1981, с.65. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ БИОЛОГИЧЕСКИ

АКТИВНОЙ КОМПОЗИЦИИ (57) Изобретение относится к получению биологически активной композиции

Изобретение относится к получению композиций высокомолекулярных соединений на основе сшитых поливинилпирролидона или Na-соли карбоксиметилцеллюлозы и 6!j — метил-17с1-окси-

-прогестеро.»ацетата (медроксипрогестеронацетата), обладающего прогестиновой и противоопухолевой активностями.

Целью изобретения является получение препаратов, обладающих прогестиновой и противоопухолевой активностями с улучшенными параметрами растворимости.

Пример 1. 2 r кристаллического медроксипрогестеронацетата (МПА) и 6 r поперечно снап»того поливинилпирралидона (ПВП) перемешивают в миксере, затем помещают в авто„„80„„1605926 (SI)S С 08 .1 3/ V, С 08 1, /28, 39/06на -,с Ове сшит»»х пол» .:.-»1»1»;1»н»1. рол»»»»она или 1а-сали карбскс1»1»ет»»лцеллюлозы и 6-метил-17 -окснпрогестерона- етата »,мецро»»сипрогестеранацетата).

Изабрет2»II»2 позволя2т 1!o»y »I»т:- . 22-параты, абладаюш.»2 прогес»нна»1О»» и противоопухолевой активнос.» ями с у:;учше !1»bi:ll» пара;.»етра".»»» раствор»»мости за счет того, - та ук;- занные кампонентьl смешивают с последую lllh механнческь»м»»з»»ельчмие»1 I!niló 121»нл»

СМ2СН. IIP!l IÒ Oh» 1»С»»ОЛЬЗ; 1»О- 12! СОГ02

cooT»ашение с»»п»тый Ilo.,IHh»2р; медрокс»»граг ест еранацетат . (3-5): 1, а:fåханическае измельче»п»2 пр . водя —. до размера астнн 260 мкм. 5 -а»л. матическую растворомешалку н измельчают в течение 3 ч. Полученную систему МПА — поперечно сшитый ПБГ» пропускают через сито с д»»аметром отверстий 260 мкм 11 затем перемешивают в смесителе. Эту парошкообразную систему МПА — поперечно сшитый

IIBII затем можно преьратлть в любую желаемую твердую лекарстве»»ную .форму (объемное набухание в воде сшитого ПВП равна б мл/г 1.

Описанную в примера i систему МПА — ц„ поперечно сшить»й ПВП используют для получения таблеток, имеющих следук- (ф щую единую композицию, hll: размолотая система МПА †. попереч"о спп»тый

ПБП 200; поперечно сшитый ПВП 40, в которую чис гый по»»еречно спп-:тый ПВП добавлен только как наполнитель.

1 605926

Упомянутые ингредиенты тщательно перемешивают при помощ» подходящего миксера и затем спрессовывают в таблетки при помощи пресса с плоским

5 штампом диаметром 13 мм.

Порошкообразную систему МПА — поперечно сшитый ПВП, описанную в примере 1, используют для приготовления капсул, имеющих единую композицию9 10 мг: размолотая система МПА — поперечно сшитый ПВП 200; поперечный сшитый

ПБП 40; стеарат магния 2,5.

Пример 2. 0,7 г кристаллического МПА и 3,5 r поперечно сшитой

Na-соли карбометилцеллюлозы перемешивают при помощи миксера, затем помещают в автоматическую растворомешалку и измельчают в течение 3 ч.

Полученную порошкообразную систему

MIIA — поперечно сшитую Na-соль карбометилцеллюлозы затем пропускают через сито с размером ячеек 260 мкм, а потом перемешивают при помощи соответствующего миксера. Эту порошкообразную систему МПА — поперечно сши" тую Na-соль карбометилцеллюлозы мсжно затем ввести в любую требуемую твердую лекарственную форму (объемное набухание используемого полимера 8 — 9 мл/г) °

Характеристика in vitro системы

МПА — набухающий полимер. Данные дифференциальной сканирующей калориметрии, относящиеся к получению композиций измельчением, так как описано в примерах 1 и 2, приведены в табл:.1.

Сравнением этих данных с анализом при помощи дифференциальной сканирую40 щей калориметрии чистого МПА и тонкоизмельченного чистого МПА можно сказать, что в случае размолотой смеси (1:3 вес.ч.) MIIA и поперечно сшитого

ПВП при размоле в течение 3 ч наб45 людается 603-ное сокращение первоначальной удельной теплоты плавления и сдвиг первоначальной точки плавления (205,6 С) к более низкому значению (196О C) . В случае размолотой смеси

50 (1:5 вес.ч.) МПА и поперечно сшитой

Na-соли карбометилцеллюлозы наолюдается 507-ная степень аморфности после

3 ч помола.

Методика получения данных по растворимости. Избыточное количество по55 рошковых систем (эквивалент 100 мг

МПА) помещают в раствор ацетатного буфера рН 5,5, перемешивают с пом щью магнитной мешалки (400 об/мин) и определяют концентрацию МПА спектрофотометрическим путем после фильтрования. Как показано в табл.2, достигается соответственное повышение растворимости МПА, в частности для очень коротких периодов времени (пе— ренасыщение). Концентрация MIIA из системы МПА — сшитый ПВП является наивысшей.

Изучение скорости растворения.

Раствор иепрерывпого потока" таблеток из композиции МПА — набухающий полимер измеряют, помещая эти таблетки в термостатический химический стакан, содержащий 150 мл буферного раствора фосфата (рН 5,5, 37 С), который перемешивают при помощи магнитного поля. Исследуемый раствор непрерывно перекачивают через мембрану в ячейку спектрометра, а затем откачивают обратно в химический стакан. В табл.3 приведены концентрации

MIIA, не превышающие 207-ную растворимость MIIa.

Биодоступность композиции проверяют,используя таблетки, приготовленные из промышленной композиции и из физической смеси, состоящей из

МПА и поперечно сшитого ПВП. С этой целью упомянутые композиции вводят (через рот, перевернутый план эксперимента) шести собакам из породы "коротконогая гончая" (мужская и женская особь, масса 9-13 кг), которых не кормили в течение 17 ч до и в течение 4 ч после введения лекарства.

В заданные промежутки времени после введения взяли четыре пробы крови, поместили их гепаринизованные трубки и центрифугировали (3000 об/мин,10 мин).

Сепарированную плазму хранили замороженной (-20 С) до анализа.

Уровни насыщения плазмы МПА определяли экстрагированием MIIA н-гексаном, очисткой экстракта (перегородка с ацетонитрилом), разделеннием при помощи высокопроизводительной жидкостной хроматографии,. подвижная фаза †метан:вода (75:25 об.ч. расход 1 мл/мин) и ультрафиолетовое детектирование (242 нм) °

На первом этапе собак лечили (через рот, "перевернутый" план эксперимента) 250 мг МПА в промышленной композиции и поперечно сшитым ПВП, наполненным МПА (50 мг).

1605926 данные показывают, что уровни насыщения плазмы МПА после введения МПА и поперечно сшитых ПВП сравнимы или даже выше уровней, созданных промышленными таблетками в пятикратной дозе. Кроме того, значения А и С (7,ч) подтверждают значительно увеличенную биопригодность МПА из системы МПА— поперечно сшитый ПВП, полученные при помощи различных операций по сравнению с биопригодностью МПА из промьппленной композиции °

На втором этапе собак лечили (через рот, перевернутый" план эксперимента) таблетками, полученными из физической смеси (1:3 вес.ч.) iHA (50 мг) и:. поперечно свитого отдельно размолото— го (3 ч) ПВП и таблеткам, полученными из системы, состоящей из МПА, введенного (совместным помолом в течение Зч смеси (1:3 вес.ч..) в поперечно сшитый ПВП. Полученные и приведенные в табл.5 данные показывают„ что лечение через рот при помощи системы

МПА — поперечно сшитый ПВП приводит к значительному увеличению уровней плазмы и А и С (7 ч) по сравнению с пероральным введением физической смеси

МПА и поперечно сшитого ПВП.

Таблица

Т.пл., С Остаток первоО начальной удельной теплоты плавления, Ж

205-206

205,3

195,9

205,9

100

37,7

82,0

50,6

204,4

Микрокристаллическая целлюлоза

Полученные и сведенные в табл.4

Исследуемое вещество

Чистый -кристаллический МПА

Тонкоизмельченный чистый МПА (3 ч размола)

МПА — поперечно сшитый ПВП, система 1:3 (пример 1) . MIIA/ÀâHöåë рН101

1:3, измельчение 3 ч МПА-поперечно сшитая Иа-соль карбометилцеллюлозы система

1:5 (пример 4) Из этих наблюдений и из описанных ранее исследований можно сделать Bbl вод, что системы МПА — набухающий

5 полимер обладают свойством увеличи" вать характеристики растворения MIIA и усиления его биопригодности.

Формула изобретения

Способ получения биологически активной композиции смешением нерастворимого, но набухающего в воде полимера с лекарственным веществом с последующим механическим иэмельчением, полученной смеси, о т л и ч а ю— шийся тем, что, с целью получения препаратов, обладающих прогестиновой и противоопухолевой активно20 стями с улучшенными параметрами растворимости, в качестве лекарственного вещества используют медроксипрогестеронацетат, в качестве нерастворимого, но набухающего в воде полимера

25 сшитый поливинилпирролидон или сшитую

NG-ñoïü карбоксиметилцеллюлозы, при массовом соотношении лекарственное вещество:полимер, равном соответственно 1:3-5, и механическое измель30 чение проводят до размера частиц

?60 мкм.

1605926Т а блица 2

Время

Исследуемое вещество

10 20 40 1 3 5 15 60

0,04 0,32

0,68

1 51 2 56 2 89 3 01 3 06 3 14 3 14

2,31

1,51 3,26 4,19 4,19 4,27 4,14 3,51

3,00

Таблица 3

Скорость растворения, мг/мин

Исследуемое вещество

Промышленная таблетка (содержащая 250 мг кристаллического

МПА)+

Физическая смесь, 1:3 вес.ч. размолотого кристаллического МПА и размолотого поперечно сшитого

ПВП (3 ч.размола) Система МПА — поперечно сшитый

ПВП, 1:3 вес.ч., полученная размолом в течение 3 ч

".Г0,144

О, 041

0,428 т

Е иная композиция промышленной таблетки содержит, мг: кристаллический МПА 250, .пактаза

121,25, кукурузный крахмал 60,0, линейный поливинилпирролидон 22,50, Na-соль карбоксиметилированного крахмала 31,25; стеарат маг++ ния 5.

Система, содержащая 50 мг МПА.

Та блица 4

Концентрация ИПА в плаэме, мг/мл

Время, ч

НПА - поперечно.: сшитый

ВП, система l:3 вес.ч.

Я+

1 50 мг

Г!р омышле!1ная таблетка

1 250 мг

12,94 (2,80)

20,33 (7,47)

26,73 (18,48)

9,51 (2,94) 94,65 (39,56)

69,21 (19,93)

34,96 (15,457

303,31 (83,52) r

Единая композиция промьппленкой таблетки содержит, мг:, кристаллический ИПА 260; лактоэа 121,25, кукруэный крахмал 60,0; линейный поливннилпирролидон 22,50, Na-соль карбоксиметилированного крахмала 31,25; стеарат магния 5, Область под кривой "концентрация HIIA в плазме-время".

Чистый кристаллический МПА

МПА/Авицел рн 101

1:3, измельченная смесь (3 ч).

МПА/сшитый ПВП 1:3, измельченная смесь (3 ч) 1

3

А и С (0-7 ч) мкг/ч/мл

124,5 (48,1) 303,31 (83.52) 160 9?6

Табл и па 5 плазме, Нг/мл

Время, ч

Концентрация NIIA н

123,57 (35,45) 467,7 (150,11) Единая композиция контрольных таблеток содержит, мг: физическая смесь (1:3 вес.ч.) MIIA и отдельно размолотый в течение 3 ч поперечно сшитый ПВП 200; поперечно сшитый ПВП как наполнитель 40. Каждой собаке давали две таблетки, содержащие каждая 50 мг МПА.

3 Ф

Область под кривой концентрация МПА в плазме-время

ll II

Составитель О. Рокачевская

Техред,П.Сердюкова Корректор Н. Корол

Редактор

А.Мотыль

Заказ 3458

Тираж 430

Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент", г.Ужгород, ул. Гагарина, 101

2

7

АиС(0—

7 ч) мкг/ч/мл

Контрольная таблетка (физическая смесь, 1:3 вес.ч., размолотый MIIA — размолотый поперечно сшитый ПВП) 1

Среднее пяти собак

2150 мг ! ч

9,71 (3,91)

13,24 (6,62)

31, 19 (14,30)

11, 01 (2,80) МПА — поперечно сшитый ПВП 1:3 вес.ч. (способом совместного помола) . Среднее шести собак 2к50 мг

86,67 (41,81)

95,99 (29,41)

79,58 (44,58)

25,41 (0,10)