Способ получения производных дигидробензофуран-или хроман- карбоксамидов или их аддитивных солей фармакологически совместимых кислот

 

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению производных дигидробензофуран-или хроман-карбоксамидов ф-лы @ где R<SB POS="POST">1</SB> - H или метил

N = 1 или 2

R<SB POS="POST">2</SB> - этил, аллил циклопропилметил или циклогексенилметилгруппа

X-H или аминогруппа

Y-H или CL, циклопропилметилсульфонил, метилсульфамоил или этилсульфонил, при условии, что Y может быть только циклопропилметилсульфонилом, когда R<SB POS="POST">2</SB> - этил, а N = 1, или Y может быть только H или CL, или циклопропилметилсульфонилом, когда R<SB POS="POST">2</SB> - этил, а N = 2, или, когда R<SB POS="POST">2</SB> - аллил, а N = 1 или 2, или их аддитивных солей фармакологически совместимых кислот, которые обладают нейтролептическим действием и могут быть использованы в медицине. Цель - разработка способа получения более активных соединений. Получение ведут из соединения ф-лы HOOC-C=CH-C(Y)=C(X)-C=C O-C(R<SB POS="POST">1</SB>)-(CH<SB POS="POST">2</SB>)<SB POS="POST">N</SB>, где X, Y, R<SB POS="POST">1</SB> и N указано выше, и этилхлорформиата в присутствии триэтиламина в среде органического растворителя (хлороформ) при 0 - 5°С и дигалогеналкиламина с самопроизвольным повышением температуры. Полученное соединение обрабатывают амином ф-лы N<SB POS="POST">2</SB>N-R<SB POS="POST">2</SB>, где R<SB POS="POST">2</SB> указано выше, при 40 - 80°С. Целевой продукт выделяют в свободном виде или в виде аддитивной соли с фармакологически совместимой кислотой. 8 табл.

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК (!9) (И1

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТ

К ПАТЕНТУ

Х

У (СН2Ъ

0 сонн-сн,-С3

N 2

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР (21) 4355973/23-04 (62) 4028919/04 (22) 28.06,88 (23) 29.01,87 (3I) 8601279 (32) 30.01 86 (33) РК (46) 15.11.90. Бюл. 1(42 (71) Лаборатуар Делагранж (FR) (72) Жаклин Франсешини и Жозетт Маргари (FR) (53) 547,814.07(088.8) (56) ЕР 11 0124783, кл. С 07 D 405/12, опублик. 1984, (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

ДИГИДРОБЕНЗОФУРАН- ИЛИ XPOMAH-КАРБОКСАМИДОВ ИЛИ ИХ АДЦИТИВНЫХ СОЛЕЙ

ФАРИАКОЛОГИЧЕСКИ СОВМЕСТИМЫХ КИСЛОТ (57) Изобретение относится к гетеро циклическим соединениям, в частности к получению производных дигидробензоФУРан или хроман-карбоксамидов ф-лы

Изобретение относится к способу получения новых производных дигидробензофуран- или хроман-карбоксамидов или их аддитивных солей фармако(Sl)5 (: 07 D 405/12//А61 К 31/335, 31/395 ° (С 07 D 405/12, 307: 78, 207:00) ° (С 07 D 405:12, 311:00, 207:00) 2 где R(- Н или метил, и 1 или 2

R2 — этилэ аллил циклопроп лметил или циклогексенилметилгруппа, Х вЂ” Н или аминогруппа; 7 — Н или С1, циклопропилметилсульфонил, метилсульфамаил или этипсульфонил, при условии, что Y может быть только циклопропилметилсульфонилом, когда К2 - этил, а п=1, или Y может быть только Н или

Cl, или циклопропилметилсульфоннлом, когда R - этил, а п=2, или когда

Rz — аллил, à и 1 или 2, или их аддитивных солей фармакологически совместимых кислот, которые обладают нейтролептическим действием и могут быть использованы в медицине. Цель— разработка способа получения более активных соединений, Получение ведут ие соединении ф-ии HOOC-&CH-C(Y)=

R< и и указано выше, и этилхлорформиата в присутствии триэтиламина в среде органического растворителя (хлороформ) при О-5 С и дигалогеналкиламина с самопроизгольным повышением температуры. Полученное соединение обрабатывают амином ф-лы

Н,И-R< где R2 указано выше, при

40-80 С. Целевой продукт выделяют в свободном виде илн в виде аддитивной соли с фармакологически совместимой кислотой. 5 табл ° логически совместимых кислот, которые обладают нейролегтнческим действием и могут быть использованы в медицине.

1607688

Цель изобретения — получение новых производных .дигидробензофурана или хромана, обладающих более высоким нейролептическии действием.

Пример. 5-{1-Циклогексенилметил-2-пирролидинилметил)-6-этилсульфонил-хроман-8-карбоксамид.

N-(2,5-Дихлорпентил)-6-этилсульфонил"хроман-8-карбоксамид. 10 . В колбу емкостью 1 л вводят. 75 г

6-этилсульфонил-хроман-8-карбоновой кислоты, 280 мл хлороформа и 28 г триэтиламина. Охлаждают до 0 С, затем прикапывают 30 г этилхлорформиата,15 поддерживая температуру 0-5 С. Затем смесь перемешивают в течение 30 мин при 0-5 С.

В колбу емкостью 2 л вводят 54 г хпоргидрата 2,5-дихлорпентиламина, 280 мл хлороформа и 28 r триэтиламина, затем прикапывают раствор, приготовленный выше. Температура повышается до 27 С. Затем раствор обрабатывают водой. Хлороформный слой де- 25 кантируют, высушивают над сульфатом натрия, затем хлороформ отгоняют, заканчивая отгонку под вакуумом, вплоть до постоянного веса.

Полученный вес 107 r (выход 947).

N-(1-Циклогексенилметил-2-пирролидинилметил)-6-этилсульфонил-хроман8-карбоксамид.

В колбу емкостью 1 л вводят 107 г мелкодисперсного N-(2,5-дихлорпентил)6-этилсульфонил-хроман-8-карбоксамида и 203,5 г 1-.циклогексенилметилами.на. Нагревают при 60 С в течение 2 ч, затем оставляют раствор в сушильном шкафу при 60 С в течение 48 ч. После 40 добавления воды и 30 мл 30 "ного натрового щелока избыток амина отгоняют, Охлаждают, затем экстрагируют эфиром осадок, Образовавшиеся кристаллы от= сасывают, промывают эфиром и высуши- 45 вают на воздухе. Получают 47 г продук-, та.!

С другой стороны, эфирные вытяжки выпаривают и остаток обрабатывают метиленхлоридом, Раствор сушат над карбонатом калия, затем метиленхлорид отгоняют, заканчивая отгонку под ва" куумом, вплоть до постоянного веса.

Остаток обрабатывают эфиром, затем образовавшиеся кристаллы отсасывают, промывают и высушивают на воздухе. . Получают дополнительные 21 r продукта, 68 r продукта снова растворяют при нагревании в 136 мл изопропанола. Ки" пящий раствор фильтруют с древесным углем, затем охлаждают. ОбразовавшиеР, ся кристаллы отсасывают, промывают изопропанолом, затем эфиром и высушивают на воздухе, затем при 35 С.

Полученный вес 57 r (т.пл. 91 С, выход 49X).

По этому способу получают следующие соединения:

2) М-(1-циклогексенилметил-2-пирролидинилметил)-5-метилсульфамоил-2метил-2,3-дигидробенэофуран-7-карбоксамид, т.пл. 155"156 С;

3) N-(1-циклогексенилметил-2-пирролидинилметил)-6-метилсульфамоилхроман-8-карбоксамнд, т.пл. 144,5145,5 С;

4) N-(1-циклогексенилметил-2-пирролидинилметил)-5"циклопропилметилсульфонил-2-метил-2,3-дигидробензофуран-7-карбоксамид-метансульфонат, т.пл. 126 С;

5) N-(1-этил-2-пирролидиннлметнл)-i

6-циклопропилметилсульфоннл-хроман8-карбоксамид, т.пл. 106-106,5 С;

6) .N-(1-аллил-2-пирролидинилметил)-6-циклопропнлметилсульфонил-хроо ман-8-карбоксамид, т.пл. 114 С;

7) N-(1-циклопропилметнл-2-пирролидинилметил)-6-циклопропилметилсульфоннл-хроман-8-карбоксамид, т.пл. 95ОС1

8) N-(1-циклопропилметил-2-пирролидинилметил)-6-этнлсульфонил-хроман-8-Kapáоксамид-хлоргидрат, т.пл.

182-183 С;

9) N-(1-циклопропилметил-2-пирролидинилметил)-5-амино-6-этилсульфонил-хроман-8-карбоксамид, т.пл. 151152 С;

10) N-(1-циклопропилметил-2-пирролидинилметил)-5-этилсульфонил-2-метил-2 3-дигидробензофуран-7-карбоксаФ

Ь мид-хлорид, т.пл. 137-138 С, i 1) N-(l- этил-2-пнрролидинилметил)хроман-8-карбоксамид-фумарат, т. пл.

122-123о С;

12) N- (1-этил-2-пирролидинилметил)-.

5-циклопропилметил-сульфонил-2-метил-2, 3-дигидр об енз офуран-7-карбоксамид, т,пл. 111 †112;

13) N-(1-цнклогексенилметил"2-пирролидинилметил)-6-хлор:;роман-8-карбо ° оксамид-фумарат, т.пл,. 166-167 С;

14) N-(1-цнклог ексенилметил-2-пирролидинилметил)-5-хлор-2, 3-дигидробен-.

688

5 1607 зофуран-7-карбоксамид, т,пл. 104С ;

15) нейтральный этандисульфонат

N-(1-циклогексенилметил-2-пирролидинилметил)-5-хлор-2-метил-2,3-дигидробензофуран-7-карбоксамида, т.пл.

85-900 С э

16) N-(I öèêëoïðîïèëèåòèë-2-пирролидинилметил) -5-амино-6-метил- сульфамоил-хроман-8"карбоксамид-хлоргидрат, т,пл. 248-249 С1

l7) N-(I-этил- 2-пирролидинилметил)-5-этилсульфонил-4-метокси-2-метил-2,3-дигидробензофуран-7-,карбоксамид-хлоргидрат, т.пл. 138-140 С;

I8) N-(1-этил-2-нирролидинилметил)-5"метил-6- этилсульфонил-хроман8-карбоксамид, т.пл. !49 С;

l9) N-(1-циклопропилметил-2-пирролидинилметил)-5-метил-6-этилсульфонил-хроман-8-карбоксамид, т.пл. 100 С.

Соединения формулы I являлись объектом токсикологического и фармакологического излучения. Их острую токсичность изучали на мышах, причем соединения вводили внутривенно, подкожно, интраперитонеально и орально.

Дозы, вызывающие гибель 507 животных (ЛД О),были определены методом

Bliss полученные результаты указаны в табл.

Изучение воздействия соединений формулы I на центральную нервную систему проводилось при использовании известных тестов. В частности, изучали эффект ингибирования самопроизвольной подвижности у мьш и, каталептигенную способность у крысы, антагонизмы по отношению к некоторым эффектам состояний, вызванным апоморфином и амфетамином.

Ингибирующее влияние соединений на самопроизвольную подвижность у мыши наблюдали и регистрировали с помощью фотоэлектрического способа . согласно методу Minter u Flataker u путем активографии, использующей аппарат Ап1тпех.

Соединения вводили интраперитонеально или орально соответственно за 15 или 60 мин до регистрации реакции.

Дозы соединений, ингибирующие

507. смертности (ИД, ), представлены в табл. 2, 5

Апоморфин и амфетамин вызывают у крысы стереотипные движения, которые антагонизируются нейролептическими средствами. 1,25 мг/кг апоморфина

1О

35 вводили внутривенно, как в тесте

Yanssen причем соединение формулы

I вводили подкожно за 60 мин перед и антагонизм наблюдали спустя

20 мин после введения апоморфина, или 0,50 мг/кг вводили подкожно согласно методу Puecb, причем соединение формулы I вводили интраперитонеально за 30 мин до введения апоморфина и эффект наблюдали спустя

20 мин после введения апоморфина.

В тесте, в котором использовали дексамфетамин, реализованном согласно методу Janssen, 10 мг/кг дексамфетамина вводили внутривенно, причем изучаемый продукт вводили одновременно подкожно и эффект измеряли спустя

60 мин после этих инъекций.

Величины ИД представлены в табл.3.

Каталептнгенная функция соединений формулы I изучалась на крысах. Каждое из соединений вводили подкожно в возрастающих дозах группам по !О крыс (одна группа для каждой дозы).

Каждую группу наблюдали в течение

7 ч, и процент животных, обладающих каталепсией, устанавливали в любое время, причем критерием каталептического состояния служила неподвижность в течение 30 с, передние конечности крысы были раздвинуты и помещены на деревянные кубики высотой 4 см.

Доза, вызывающая каталепсию у

5ОХ животных (ЭД о), определялась графически при максимальном эффекте.

Получены следующие значения.

Соединение I! ЭД >О, мг/кг

2 6,6

3 l7,6

4 2,3

10 20,7

Соединение N - ЭД о мг/кг

I 1,66

l3 1,5

14 2,7

15 1,35

В другом тесте с использованием апоморфина наблюдают состояние вертикализации,. которое он вызывает у мыши и которое антагонизируется нейролептическими средствами согласно

Puech.

Соединение вводили интраперито-, неально за 30 мин до апоморфина (1 мг/кг подкожно) и антагонизм наблюдали спустя 45-50 мин после введения соединения.

1607688 динилметил)-6-метилсульфамоил-хроман-8-карбоксамид (активность этого соединения сравнивается с .активностью соединения 6, которое отличает5 ся только заместителем в положении 6), соединение Š— N««(l-этил-2-пирр олидинилметил) -6- э тип суль фонилхроман-8-карбоксамид (активность это10 го соединения сравнивается с активностью соединений 1 и 8, которые отличаются только заместителем пирролидина) .

В табл. 4 представлены данные по торможению спонтанной двигательной функции у мьппей, в табл, 5 — данные по антагонизму эффекту апоморфина у крыс.

Антагонизм вертикализации, вызванной апоморфином у мышей, дает следующие результаты:

Соединение

Соединение й*

11Д50 Il ери тонеале Ho мг/кг

0,55-0,63

1,20-1,24

0,67-0,69

3,2-3,5

3,3-4,1

0,40-0,55

3

1О

Соединение У Hg>< интраперитонеально, мг/кг

1 0,105-0,126

12 3,1-4,5

13 -0,32-0 35

l4 0,27-0,29

15 . 0,2 -0 34

Нейролептическая активность соединений формулы I была выявлена тестом торможения спонтанной двигатель" ной функции у мьппей, тестами торможения стереотипов, наведенных апоморфи- 25 ном у крыс, и тестом антагонизма поведения в вертикальном положении, наведенным апоморфином у мышей.

Те же самые тесты были проведены с соединениями, наиболее близкими к прототипу, а результаты были сравнены с результатами, полученными с соединениями формулы I, Были получены следующие соединения по прототипу: соединение А - N-(1-этил-2-пирролидинилметил)-2-метил-5-метилсульфамоил-2,3-дигидробензофуран-7-карбоксамид (активность этого соединения сравнивается с активностью предлагаемого соединения 2, которое отличается только заместитепем пирролидина); соединение  — N-(1-этил-2-пирролидинилметил)-6-метилсульфамоил-хроман-8-карбоксамид (активность этого соединения сравнивается с активностью предлагаемого соединения 3, которое отличается только заместителем пирролидина .и с активностью соединения

5, которое отличается только заместителем в положении 6); соединение С вЂ” Н-(1-этил-2-пирролидинилметил)-6- сульфамоил-хроман-81.арбоксамид (активность этого соеди55 нения сравнивается с активностью соединений 5 и 11 которые отлича.ются только заместителем в позиции 6); соединение Д- N-(1-аллил-2-пирроли-ИД, мг/к г, интр аперитонально

8-8,6

11,5-14,7

64

1,9-2,2

2-2,2

0,7-0,8

ИД, мг/кг, интраперитонально

0,55-0,63

1,20-1,24

15, 3-17,7

0,67-0,69

0,105-0,126

3,3-4,1

0,4-0,55

А

В

l3

Е

Со единение

3

11

8

Дозы, ингибирующие 50Х этого соединения (ИД ), следующие:

Представленные результаты показывают, что замена только одного заместителя в формуле соединений прототипа на заместитель согласно формуле

I значительно усиливает активность соединения, Замена двух заместителей также увеличивает активность полученных соединений, как показывают результаты экспериментов с предлагаемыми соединениями 4, 7, 13 и 15.

Результаты проведенных тестов доказывают, что соединения формулы 1 способны (иногда в очень незначительных дозах) ингибировать самопроизвольную подвижность у мьппи, вызывать каталепсию у крысы и антагонизировать некоторые состояния (стереотипии, вертикализации), вызванные апоморфином или амфетамином у мьппи или крысы.

1607688

Следовательно, соединения Т обладают типичными фармакологическими характеристиками нейролептических средств, причем некоторые могут быть сильнодействующими.

Клинические тесты с соединениями формупы I подтвердили их нейролептический потенциал.

Формула изобретения (СИ2 „

0 1 со н-сн,4. 3 где R — водород или метил, 1

n — целое число, равное 1 или 2;

R — этил, аллил, циклопропилметил или циклогексенилметилгруппа, Х вЂ” водород или аминогруппа;

Y - водород или хлор, циклопропилметилсульфонил, метилсульфамоил или этилсульфонил, при условии, что 7 может быть только циклопропилметилсульфонилом, когда R этил, а n — - целое число, равное 1, или Y может быть только водороцом нли хлором, или циклопропилметилсульфонилом когда R< — этил, а

n — целое число, равное 2, или когда R — аллил, à n— целое число, равное 1 или 2, или их аддитивных солей фармакологиСпособ получения производных дигидробензофуран- кпи хроман-карбокс, амидов общей формулы чески совместимых кислот, о т л ич а ю шийся тем, что соединение общей формулы

Сих ь

81.

С00Н где Х, Y R и и имеют укаэанные значения, подвергают взаимодействию этипхлорформиатом в присутствии триэтиламина в среде органического растворителя, такого как хлороформ, при температуре 0-5 С и затем с дигалоалкиламином формулы H N-сн;сй-(GH ); H, НМ Иа где На1 — атом галогена с cBMonponsBoJIbHblM повышением температуры и полученное соединение общей формулы

Х

Y (сн,)

30 1

СОХН-СН2 СН-(CH2)2-СН

22 ! Ha3 На1

35 где Х, Y, R<, Hal и и имеют указанные значения, подвеРгают взаимодействию с амином общей формулы

Н И-R, где R< имеет указанные значения о

1 при 40-80 С и выделяют целевой продукт в свободном виде или в виде аддитивной соли с фармакологически сов45-местимой кислотой.

lб07688

Таблица 1

ЛД 6о, Mr/Kr

Соединение .

Интрапери- Орально тонеально

Внутривенно Подкожно

28-28,6

30,5-35,2

42,6-43,7

l4-16

65,2-67,6

68 4 69 9

37,9-46,1

60,9-63,3

58,2-58,7

68,8-70,2

29,1-29,8

68,5- 71

18,6-18

141-145

316-318

406-408

375-382

385-412

29)-312

415-435

239-251

440-462

263-282

376-390

Отсутствие смертности

412-434

1407

330-382

280-282

351-375

389-402

24,8

31, 1-34, 7

38 2

80,5-86,6

95 9-98,1

58,5-61, б

69,6-83,3

232-234

230-242

201-217

172-187 .

350-354

561-521

794-721

367-374

468-524

420-429

14

16

17

18

Т а блиц а2. ИД, мг/кг

Тест Винтера и

Флатакера

Соединение, У

Тест активографа

Animex

Перораль- Интрапери- Перорально тонеально но

Интраперитонеально

1,22

2,15-3,4

7,5

0 55 .24

4,8

11,4

12,8.

3

1,7

2,2

3

5

6 7

9

l0

11

l2

1 ),3

2 l 8

3 6,2

4 1,21

5 24 б 5,6

7 15 4

8 9,2

10 3,2

13 1,96

14 2,1

15 3,5

16,6

12,4-13,2

31,5

17,3

48,5

33,9

31,5

20,9

27

43,4

125-127

134-152

167-172

117-125

188-195

261-261

163-165

239-266

167-179

211-213

111-112

224-228

120-,120

149-163

259-295

342-354

166-170

502-548

417-430

408-412

479-532

480-518

390-391

156-166

499-518

422-473

16,2

19,2-22,4

31,5

8,5

5)

48

35,8

23,4

22,7

23,2

1607688

Таблица 3 ереотипин к омор фину траперитонеьно

Стереотипин к апо морфину подкожно

Тест с амфетамином подкожно

Соединение

О, 134

0,375

0,7,3

0,084

2,45

13,2

9,5

5,4

3,6

17

0,22

0,29

0,41

О, 18-0,23

0,64-0,65

2,5-2,7

l á-1,9

9,4-11

7,1-8,1

7,8-9,3

1,2-1,6

5,3-6

0,38-0,44

0 31-0,4l

0,58-0,59

Таблица 4

Соеди- Тест Винтера и Флатакера нение

Dh I.P. 50, Dh P.Î. 50, мг/кг мг/кг

Тест активографа Апыпех

Dh I.P. 50, Dh, P.O. мг/кг 50, мг/кг

62

1,8

Эффект торможения 49Х при 120 мг/кг

6,2

24

Эффект торможения 33Ж при 100 мг/кг

24

26,7

l4,2

5,6

26

1,3

9,2

7,3

3,2

82

12, 4-13, 2

56,6

2 15-3,4

Эффект торможения 337 при 120 мг/кг 102

7,5 31,5

24,51

Эффект торможения 2)X при 100 мг/кг 540

24 51

17,8, 64

22,5 72

4,8 48 37 66

),22 )6,6

12,8 35,8

8,1 34,5

3,; 23,4

77,6

19э2-22,4

А

В

)02

31,5

48,5 5

ll

6

Е

8

I0

2

4 б

8

11

12

13

14

48,5

47

16,6

33,9

46

31,5

0,066

0,285

0,77

0,078

0 65

4,2

3,9

2,7

I 1

10,6

0,15

6,12

0,18 16

1607688

Таблица 5

Соединениее

Стереотипия в присутствии апоморфина (0,5 мг/кг) подкожно;

UD50 мг/кг, интраперитонально

Стереотипия в присутствии.апоморфина (1,25 мг/кг) внутривенно, UD<, мг/кг, подкожно

22,4-23,6

0,64-0,65

79,3-87,8

А

В

2,5-2,7

Со ставит ель И, Дьяченко

Редактор N.Öèòêèíà Техред д„Сердюкова

Корректор Э.Лончакова

Заказ 3556 Тираж 328 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва„ iN-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент", r.Ужгород, ул. Гагарина, 101

5

С

1l

6

Е .1

Р, 10

68,4

0,375

Ингибирующий зффект 20% при 200 мг/кг

0,73.

28

Неактивен при 200 мг/кг

5,4

11 4

2,45

24

0i 1 34

9,3

3 45

3,6

7,8-9,3 .

9,4-9,7

1,6-1,9

9-12,2

0,18-0,23

7,1-8 1

2,1-2,3

1,2-1,6