Способ получения индентиазола
Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению идентиазола ф-лы @ , где X и Y - одинаковые или различные и каждый - H, галоид, низший C<SB POS="POST">1</SB> - C<SB POS="POST">3</SB> - алкил N - 0-4 R<SB POS="POST">1</SB> - H, низший C<SB POS="POST">1</SB> - C<SB POS="POST">5</SB> - алкил R<SB POS="POST">2</SB> - низший C<SB POS="POST">1</SB> - C<SB POS="POST">3</SB> - алкил или морфолиногруппа R<SB POS="POST">3</SB> - H или ацетил, или R<SB POS="POST">2</SB> и R<SB POS="POST">3</SB> вместе с N(CH<SB POS="POST">2</SB>) образуют группу пиррола, при условии, что при X=Y=R<SB POS="POST">1</SB>-R<SB POS="POST">3</SB>-H, R<SB POS="POST">2</SB> не может быть алкилом, или при X=Y - галоид, R<SB POS="POST">2</SB> - морфолин, R<SB POS="POST">3</SB> - H, R<SB POS="POST">1</SB> - не может быть H, или при X - H, Y-6-CL или 7F, R<SB POS="POST">3</SB>-H, R<SB POS="POST">2</SB> - морфолин, R<SB POS="POST">1</SB> не может быть алкилом, или при X=Y-R<SB POS="POST">3</SB>=H, R<SB POS="POST">2</SB> - морфолин, R<SB POS="POST">1</SB> не может быть алкилом, которые могут найти применение в качестве противоязвенных препаратов. Цель изобретения - разработка способа получения более активных соединений. Получение ведут реакцией соответствующего бромзамещенного инданона с замещенным производным тиомочевины при 20-120°С в течение 1-24 ч. 4 табл.
СОЮЗ COBETCHHX
СО!)ИАЛИСТИЧЕСНИХ
РЕСПУБЛИК (51)5 С 07 D 277/60, 417/12 (417/)2:С 07 D 285/04) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
К ПАТЕНТУ целое число от О до 4; водород, низшии С1-С алкил, низший С -С -алкил или мор3 фолиногруппа; водород или ацетил, R (R а.ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ
ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТНРЫТИЯМ
ПРИ ГКНТ СССР
1 (21) 4203319/23-04 (86) РСТ/IP 87/0002! (14.01.87) (22) 15.09.87 (31) 7640/86 (32) 16.01.86 (33) JP (46) 23. ) 1 90 ° Бюл. Ф 43 (71) Хисамицу Фармасьютикал
Ко., Лтд. (JP) (72) 1)асаеси Тсудзи,. Акира Накагава, Хисатака Иноуе, Таруми Хатия, Есихиро Таноуе, Коуити Икесуе, Иасару Саита, Такенобу Иизогути, Тетсуо Аоки, Хиронобу Сато и Кандзи.
Нода (JP) (53) 547.789.1..07 (088.8) (56) Applied pharinacol for Lnglish
transl. 1976, 12(5), 691-702. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ИНПЕНТИАЗОЛА (57) Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению индентиазола А-лы
Х ., . 11ь
1 - -!СН,1„-Р, в
Изобретение относится к способу получения новых соединений — к епособу получения индентиазола формулы
Х N Rç (I) !
i (СН2 ),-RZ
В1
„„SU„„1609449 A 3
2 где Х и 7 — одинаковые или различные и каждый — Н, галоид, низший С„-Сзалкил, и — 0-4, R< — Н, низший С,-С алкил ЕТ низший С! СЗ алкил или морфолиногруппа, R> — Н или ацетил, или К и R> вместе с N(CH ) образуют группу и:.:ррола, при условии, что при Х = Y = Р.4=R — Н Р.2 не может быть алкилом или при Х = Y — галоид, R< — морфолин, R з — Н R< — не может быть .Н или при Х вЂ” Н, 7 — 6-С1 или
7F, R) — Н, R — морфолин R(не может быть алкилом, или при Х = Y
= R — Н, R» — морфолин R не может ! быть алкилом, которые могут найти применение в качестве противоязвенных препаратов. Цель изобретения— разработка способа получения более активных еоединений. Получение ведут реакцией соответствующего бромзамешенного инданона с замешенным производным тиомочевины при 20-120 С в о течение 1-24 ч. 4 табл., где Х и Y — одинаковые или различные и каждый обозначает водород,галоид,низший С„-С>-алкил;
l 609449 или R и R> вместе с Н{СН )„образу ют группу пиррола при условии, что при Х = 7 = R = R = Н Rz не может
3 быть алкилом, или при Х = 7 — галоид, R< — морфолин, R> = Н R< не может быть водород, или при Х вЂ” Н, Y — 6-С1 или 7-P К вЂ” Н, R — морфолин R не может быть алкилом, или при Х = Y = R — Н, К вЂ” морфолин
К не может быть алкилом, которые могут найти применение в качестве противоязвенных препаратов, 10
Цель изобретения — изыскание новых 15
: соединений указанной формулы, обладаю,.щих более высоким противоязвенным действием.
Пример 1. К 40 мл этанола добавляют 3,5 г ?-бром-5-Втор-1-ин- 20 данона и 3,1 r I<-(3-морфолинопропил) .тиомочевины, полученную смесь кипятят 10 мин и перемешивают 24 ч .при комнатной температуре с осаждением кристаллов, которые собирают фильт- 25 рованием. Отфильтрованные кристаллы промывают этанолом, сушат, переносят в 40 мл 5%-ного водного раствора
ИаОНр экстрагируют этилацетатомрпро.мывают водой, сушат, перегоняют при пониженном давлении, после чего перекристаллизовывают из смеси этилацетат-изопропиловый эфир с получением
;в результате 3,9 г 2-(3-морЬолинопропил)амино-.б-фтор-8Н-индено Р 2-dJ тиазола. Полученное соединение имеет температуру плавления 113-115 С и даО ет следующий результат анализа:
Найдено,%: С 61,00; Н 6,04;
1! 12,47. 40
C„7 НZОНЗОРS
Вычислено р%! С 61 р24", Н 6 04р
Б 1?,60.
Пример 2. В 50 мл 0,1 н. раствора НС1 растворяют 3 г 2-(3-морфоли- 45 нопропил) амино-б-йтор-8Н-индено jl, 2d) тиаз ола, о ст авляют на 3 дня при комнатной температуре, слабо подшелачивают 5%-ным водным раствором КОНр э кстрагируют хлороформом, промывают водой, растворитель отгоняют при по- ниженном давлении, остаток выделяют и очищают колоночной хроматографией на силикагеле с применением для вымывания смеси, состоящеч из хлоро55 форма, метанола и водного аммиака в
I соотношении 10:1:O,l, с получением в результате таутомера (1 г) сле,цующей формулы: Полученное соединение обладает также следующими показателями, ИК-спектр (KBr), см I:3270; 1600;
1485; 1250; 1115; 1065; 860; 755.
ЯМР-.спектр (ЭМСО-db) р млн
l,59 (к,2H), 2,24 (т, 4Н), 2,28 (т,2Н); 2,83 и 3,5 (дв. д, 2Н),3,13 (т, ЗН), 3,54 (т, 4H),4,15 (дв, д, 1Н), 6,98 (дв. д, 1H), 7,03 (тр.д, 1H), 7,35 (дв, д, 1H).
Пример ы 3-122. Соединения получены по методике примера 1 (формула Ia) .
Значения заместителей соединений и их температуры плавления приведены в табл. 1 и 2.
П р .и м е р ы 123-129. Соединения синтезированы по методике приме= ра 2 (формула Ib) .
Значения заместителей в соединениях и р ез ул ьт аты инфр акр асной сп ектрографии приведены в табл.3.
Фармакологические испытания.
Б испытаниях использованы крысы линии Бистар весом примерно 200 г (самцы), образующие группы в 9-10 жи- вотных и не получивших ни воды, ни пищи за 24 ч до испытаний. Каждое испытуемое соединение вводилось в количестве 50 мг/кг, а используемое .для сравнения лекарство "Нойер" производство Дайичи Фармацетикл Ко., Лтд, активный компонент — центраксат в количестве 300 мг/кг. Каждое испытуемое соединение вводилось перорально каждой крысе первой группы, а сравниваемое лекарство вводилось каждой крысе второй группы за 1 ч доперорального введения каждой крысе 1 мл чистого этанола. Спустя 1 ч каждую крысу умерщвляют путем обескровливанияр их желудки фиксируют 30 мин в 10 мл
70%-ного этанола. Третьей группе крыс . дают 0,5%-ный раствор трагаканта.
Невооруженным глазом определяют длину язв, после чего у испытуемых 1рупп крыс выявляют соответствующую степень ингибирования по сравнению с третьей группой.
Как испытуемые соединения, так и сравниваемое соединение применяют в испытаниях в виде суспензии или раст1609449 ченные в результате применения каждого иэ испытуемых соединений и сравниваемого соединения по сравнению со
5 значениями полученными при использо1 вании контрольного раствора.
Показатель изъязвления для 3-й rp. — Показатель изъяэвления для 1-й и 2-й гр.
Степень ингибирования изъязвления х 100 %.
Показатель иэъяэвления для 3-й (контрольной) группы
Острая токсичность.
В испытаниях используют самцов крыс линии Вистар весом примерно
150 r, объединенные в группы bio пять зверьков. После растворения или суспендирования каждого испытуемого соединения в солевом физиологическом растворе (водном) суспензию вводят каждой испытуемой крысе перорально или внутрибрюшинно. Обработанные таким образом крысы наблюдают в течение
8 дн с целью выявления летальной дозы (W gg) и в результате устанавливают, что GUbg для каждого испытуемого соединения по меньшей мере равна 1090 мг/кг при пероральном введении и по меньшей мере 300 мг/кг при внутрибрюшинном введении.
Из результатов приведенных испытаний на острую токсичность установлено, что соединения йормул N 1 3 < I )-М-(СК Ъ «R у - 2tl S где Х и Y — одинаковые или различные и каждый обозначает водород, галоид, низший С -С -алкил .3 У и — целое число от 0 до 4; R — водород, низший С -С— алкил; R — низший С-С -алкил или 2 3 морфолино груп па; Rq — водород или ацетил, или R < и R> вместе с Il(CH ) образуют группу пиррола при условии, что при Х = Y = R(= Rg — Н R не может быть алкилом или при Х = Y— галоид, R2 — морфолин, R > — Н P. q не может быть водород, или при Х вЂ” Н, Y — 6-С1 или 7F R — Н, R2 — морфолин R1 не может быть алкилом, или при i(— Š— К вЂ” Н, К 2 - морфолин R1 не может быть аЛкилом, отличающийся тем, что соединение формулы II подвергают взаимодействию с соединением формуJtbI III Y Формула изобретения R1 50 при 20-120 С в течение 1-24 ч.. вора в 5%-ном солевом растворе трагаканта. В табл.4 приведены значения степени ингибирования иэъязвления,полуСпособ получения индентиазола фо р мулы Н ВГ ХН -С-ХУЗЕН-(CH2>„-R2 1609449 Т.пл., С Пример Х, Y Нг Н Н. Н -СН 17. Н ОН 18 5-С1 0 209-210 Н. он 19 7-С1 0 245-247 20 7 С1 0 160-162 Н 21 7 Сl 0 178-1 79 22 7 С1 0 1 78-1 79 188-189 174-175 Н 25 Н 240-2 41 26 5-сi 0 3 Н 4 5-Cl 5 б-С1 6 7-С1 7 Н 8 5-С1 9 б-с1 10 7-С1 11 5-Г 12, Н 13 5-С1 14 6-С1 15 7-С1 16 5-Р 23 5-Cl 24 -С1 0 0 1 1 Н Н Н Н Н Н Н Н -СН -сн -C!! Э -CH3 -СН(СН ) -сн(сн ) -сн(сн ) CH(Cdз)г сн (СН 3)2 Н Н Н Н Н Н Н Н Таблица! 188-189 225-227 250 (с разложением) 226-227 135-13б 172-173 178 17о 141-143 150-151 114-115 160-161 140-141 220-222 181-182 230 (с разложением) 267 (с разложением) l0 1609449 1 ) . 2 Н 261-264 265-269 31 5-СН 0 224-226 32 5-СН(СН ) 0 238-240 33 Н 207-209 34 7-С1 0 H 37 7-С1 0 38 7-С1 0 39 7-С1 0 256-?60 40 7-С1 0 194-197 41 7-С1 0. Н 42 7-С1 0 227-230 250-254 263-265 27 6-С1 23 7-С1 29 5-F 30 7-F 35 5-F 36 7-F 43 7-F 44 7-F 0 .-СН - 0 -СНЬ - сн, N нъс 1 3 С 4 ®C2Н, co -©. нЗ 270 (с разложением) 270 (с разложением) 270 (с разложением) 278 (с разложением) 266 (с разложением) 278 (с разложением) 280 (с разложением) 270 (с разложением) г 1609449 продолжение табл.1 257-261 45 7-F 46 7-Р 47 7-С1 125" 127 Н 48 7-С1 190-194 -СОСН 168-!69 1 78-180 52 б-F 154-156 -СОСН 153-154 -СОСН 180-181 Н 55 H 108 †l 56 7-С1 Н 178-180 57 Н 112-114 Н 58 Н -СОСНа 173 †1 59 5-С1 159-161 60 7-С1 Н! 53-!55 61 Н 104-!06 1Л Т 49 7-С1 2 50 7-С1 О 51 5-Cl 0 54 7-С1 1 -CH;CH=-СН2 () 270 (с разложением) 290 (с разложением) 13 1609449 6 (7 -NwO 62 Н 63 5-Сl 127-!28 64 6-Сl 106-108 103-104 -Х,,О 113-114 104-106 69 5-F Н 70 6-F 123-125 71 7-F Н I 25-127 Н.. 120-122 -NnO 1. / "М О 141-143 Н -и о Н Масло Масло Н Масло E ) ) 1 65 6-С1 3 66 7-С1 3 67 7-С1 3 68 5,7-diCl 3 72 5-CHэ 3 73 7-CH 3 74 5-CH (СНу) 3 75 5-CH(CH ) 3 76 5-СН(СНэ) 3 77 5-ОСН 3 э 78 6 — Оснэ 3 79 5,б-di- 3 -ОСН .э -М О -NwO \ / -М/ О Продолжение табл.! -СОСНэ 126-128 . -СОСНУ !38-14rI -СОСНэ 180 †1 -COCHER 144-146 -СОСН 155-157 -COCF 85-87 I 2 5 б 80 Н 3 -СН Масло -СОСН 83-85 -к —.М,,О -М О « о -N О 81 Н 3 -СН 82 б-С1 3 -СН, Масло 83 7-С1 3 >".асло 84 7F 3 -сн Масло 85 5,7-diC| 3 -СНЗ. Н Масло -и О 86 Н Масло 3 -С н 87 Н -и о 3 -(сн,), сн, Масло Н -CH(CH ), Масло 88 Н -И Д 3 -(сн,),сН, Масло 89 Н .90 Н Масло Н 2 Н 91 Н )11-113 -К О 120-,122 92 Н -СОСН 79-81 93 Н -N О 1-б 94 5-с1 149-151 126-127 95 7-с1 Н Масло 4 -сн 96 Н 15 1609449 Продолжение табл, 1 Г 1 1 l 609449 5 6 ) 7 О 1 г 97 7-С1 Масло 116-118 98 Н 9 7-99 99 Н -кД-сн, н 93-94 100 Н М ) СНу СОСНУ 10I I03 101 Н 150-153 102 Н Таблица2 R R3 -Б- (СНg)„Rg о Т.пл., С Пример Х, Y 113-114 103 Н 167-168 104 5-С1 105 6-С1 Н 150-151 -нД 156-157 106 7-С1 Н 123-124 107 5-F 108 5,7-diC1 Н 167-168 109 5-OCH Н 112-114 134 †1 110 6-0СН 17 1 Т Г 1 2 3 4 Пр одолже ние табл. 1 1609449 143-144 74-75 112 Н 112-113 113 "-Cl 91-93 128-129 -N 133-134 -К О 1 / 119-120 Пример Х, Y 1 Н 123 7-С1. 124 7-С1 -сн 125 7-С1 2 Н 1 1 1 5,6-di-ОСН Н 114 6-С1 Н ll5 7-С1 Н 116 5 F Н 117 5,7-diC1 Н 118 5-ОСН Н 119 6-ОСН Н 120 5,6-di- Н -ОСН 121 5-Cl Н 122 7-С1 Н 126 5-CH (СНУ)2 3 Продолжение табл 2 98-99 141-142 96-97 82-83 СН3 151-153 3 Таблица 3 3180, 1605, 1440 1275, 1125, 1075 3180, 1605, 1435 1245, 1130, 750 3220, 1600, 1430 1250, 1120 1090 д 0 3150 1610 1490 1270, 1230, 1120 1609449 Продолжение табл.3 3 Н -1Ч О 3280 1610 1.220 1115, 1070, 860 127 6-С1 2 Н -Я () 3400, 16! О, 1225 1115, 1065, 860 1 28 7-С1 4 Н -g 0 3180, 1610, 1450 1250» !115, 790 129 Н Т а б л и ц а 4 Испытуемое соединение по примеру Степень ингибирования язвы, 1 1 (дихлоргидрат) 1(соль с малеиновой кислотой) 7 59 61 74 74(дихлоргидрат) 83 (дихлоргидрат) 92 Контрольное лекарство "Нойер" 64(дигидрохлорид) 66(дигидрохлорид) 68 71(дигидрохлорид) 72(дигидрохлорид) 80(дигидрохлорид) 82(дигидрохлорид) 84(дигидрохлорид) 87(дигидрохлорид) 96(дигидрохлорид) 103 89,0 94,1 89,5 93,5 79,0 85,0 90,0 93,6 95,3 о 85,0 83,4 81,5 95,3 93,6 76,3 о2 о 83 9 93,4 8,6 77,1 81,1 83,4 88i) Составитель Н.Гозалова Техред М.Ходанич Корректор О.Кравцова Редактор О,Головач Заказ 3627 Тираж 325 Подписное ВНИИНИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР 113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5 Производственно-издательский комбинат "Патент", г.ужгород, ул. Гагарина,101
