Способ получения производных тиазолидиндиона или их фармацевтически приемлемых солей с щелочными металлами
Изобретение касается гетероциклических веществ, в частности получения производных тиазолидиндиона общей формулы CH<SB POS="POST">2</SB>-CH<SB POS="POST">2</SB>-chr-X-C=C-CH-CK-CH=CH, где K=CH<SB POS="POST">2</SB>-CH-C/O/-NH-C[O]-S R=H, фенил, бензил X = ΣН<SB POS="POST">2</SB> Σ/О/ *98NR R=СН<SB POS="POST">3</SB>, бензил, фенэтил, или их фармацевтически приемлемых солей со щелочными металлами, которые могут быть использованы в медицине для лечения гипергликемии. Цель - создание новых более активных и менее токсичных веществ указанного класса. Синтез ведут реакцией соединения формулы CH<SB POS="POST">2</SB>-CH<SB POS="POST">2</SB>-chr-X-C=C-CH=CK-CH=CH, где X=ΣН<SB POS="POST">2</SB> *98NR<SB POS="POST">1</SB> Σ-О-[СН<SB POS="POST">2</SB>]<SB POS="POST">2</SB>-О, с тиазолидин-2,4-дионом в присутствии ацетата натрия при 140°С с последующим восстановлением лиюл водородом в присутствии палладиевого катализатора (лучше в среде уксусной кислоты), либо амальгамой натрия (лучше в среде метанола). При этом, когда X<SB POS="POST">1</SB>=X-O-/CH<SB POS="POST">2</SB>/<SB POS="POST">2</SB>-O, то соединение обрабатывают надхлорной кислотой. Целевой продукт выделяют либо в свободном виде, либо в виде нужной соли. Новые соединения менее токсичны и более активны, чем циклитазон. 2 з.п. ф-лы, 1 табл.
СОЮЗ СОВЕТСКИХ
СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ
РЕСПУБЛИК (l9) (11) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ ности.
ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ
ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ
ПРИ ГКНТ СССР (21) 4203366/23-04 (22) 21.09.87 (46) 30.11.90. Бюл„ N 44 (71) Пфайзер Инк (US) (72) Джеймс Фредерик Эгглер, Джеральд
Фаган Холланд, Майкл Росс Джонсон и Роберт Альфред Волкманн (ББ) (53) 547.789.3 83 1.3.07(088.8) (56) Патент СНА ti 4461902,кл.548-183, опублик. 1984.
Европейский патент 11 0207605, кл„ С 07 D 417/06, опублик, 07.01 ° 87. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ
ТИАЗОЛИДИНДИОНА ИЛИ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМ11Х СОЛЕЙ С ЦЕЛЬНЫМИ
МЕТАЛЛАМИ (57) Изобретение касается гетероциклических веществ, в частности получения производных тиазолидиндиона об-*- а: ю,,- f11 фенил бензил; Х= 0 CH>, ) С/О/; >IIR;
Изобретение относится к способу получения новых химических соедине- ний, а именно г роизводных тиазолидиндиона или их фармацевтически приемлемых солей с щелочпыми металлами, которые обладают гипогликемическими свойствами и могут быть использованы в медицине для лечения гипергликемии.
Цель изобретения — получение новых производных тиазолидиндиона, об,ла, ающих повышенной гипогликемической активностью при пониженно., токсич(51)5 С 07 D 277/34; 417/06//
А 61 К 31/47 (С 07 D 417/06, 215: 12 277/34) 2
R = СН, бензил, фенэтил, или их фармацевтически приемлемых с лей со щелочпыми металлами, которые могут быть использованы в медицине для лечения гипергликемии„ Цель изобретения создание новых более активных и ме .ее токсичных веществ указанного класса.
Синтез ведут реакцией соединения ф-лы
СН -СН -CHR Õ- =C-СН=СК-СН= Н гце
2 г.
Х = ) CIi ; ) III(; ) — 0- СН -0, с тиазолид ш — 2,4 — дионом в присутствии о ацетата натрия при 140 С с последующим восстансвлением либо водородом в присутствии палладиевого катализатора (лучше в среде уксусной кислоты), либо амальгамой натрия (лучше в среде метанола). При этом, когда Х<=Х-О-jCIg-О, то соединение обрабатывают надхлорной кислотой. Целевой продукт выделяют либо в свободном виде, либо в виде нужной соли. Новые соединения менее токсичны и более активны, чем циклитазон. 2 з.п. ф — лы„ 1 табл.
Пример 1. 6-Бензил-5,6,7,8тетрагидро-2-нафтаценкарбальдегид.
?- Бензил-б-бром-1,2,3,4-тетрагидронафталин (1,5 г, 0,005 моль) растворяют в 30 мл тетрагидрофурана и охлаждают до -78 С под сухим 11 . Прибав— о лЯют бутиллитий (2,32 мл, 2,14 М, в гексане, 0,005 моль) и смесь перемешивают при температуре — 70 С в течение 1 ч. Затем прибавляют по каплям диметилформамид (0,39 мл, 0,005 моль) о и смесь перемешивают прп -70 С в те1 чение 2 ч, позволяют сй нагреться до комнатной температуры за 0,5 ч, выли1611216 вают мед>сеяно в ЗЯ мл охляжд»!!ного ня л. ду 1 Н, раствора ПС1 и э»сстрягиру»от
2х50 мл с>тилацетатя„Объ ".дине»»3»ы» орг анические слои промывают coJ! яньIM ряствороМ, сушат (МдБО ) и в3,3п»3ри»3ян>т в вакууме с получением соединения Il lвиде масла, 1,26 г, то»»кс>с>3с>3!»3;!»! хроматография Кг 0,6 (4: 1, гексян" .этилаце тат) .
Пример 2„ 5- ((6-Бензил-5>,6, 7, 8-тетра гидр о-2-»»яфтил } мети!»е»3) -тиазолидин-2,4-дион.
Полученный в примере 1 прс>дукт (1,26 г, 0,005 моль), ацетят натрия (1,02 г, 0,0125 моль) и тиазолиди>32,4-дион (0,73 г, 0,0062 моль) объединяют, тщательно смешивают и сохраняют в предварительно нагретой масляо ной бане при 140 С в течение 20 м»!»3, за время которых смесь отверждается,, твердое тело охлажд,»ют дo комна тной температуры, измельчают„ смешивают в
15 мл Н 0 в течение 15 мин, отфильтровывя»>т и твердые чястиць! сушат в о, высоком вакууме при 60 С в течение
45 мин с получением продукта, 1,4 г, тонкослойная хроматография К! 0,7 (1. 1, этилацетат:гексан), П р и и е р 3. 5-(6-Бензил-5,6.,7, 8-тетрагидро-2-няфтилметил)-тиазолидин-2,4-дион.
Получен»»ьгй в примере 2 продукт (1,2 г, 0,0034 моль) peñтворяют путем нагревания в 150 мл ледяной ук35 сусной кислоты. Прибавл»пот 107 — ный
Рс1/C (1, 2 г) и смесь г»с»ц>ируют при
4 атм в течение 2 дней, Смесь нагре— вают, катализатор восстанавливают фильтрацией в присутствии диятомовой земли и ф»ссьтрат упаривяют до мяс.»а, Масло повторно упаривак>т из 100 мл толуола и затем 100 мл:IpocfoI эфира, и наконец, подвергают флеш-хроматографии на короткой колонке силикагеля с использованием простого эфира в K:J÷iстве э поента и удалением менее полярных примесей. Чистые фэакции продукта объединяют и упярива»от с получением продукта в виде камедеобразного твердого тела, 0,9 I тонкослойная храма50 тография Кс 0,3 (2:1„ геасан:простой эфир).
Пример 4„ 5-(6-Бензил 5,6,7, 8-тетрагидро-2-няфтнлм» 3»»гс)-тия золи55 дин-2,4-дион, нятрие»3я»! соль, Полученный в приме ре 3 нрс>дукт (0,9 r, О, 0026 ь»с>ль) раствор»3н> в
40 мл метанола, Прибавляют м» f»IJ:ят натрия (0,318 г, 0,0026 моль) и сыес> перемешивспот в течение "> ч при комнат»! О»! f «IIÃ! ер»3 туре „Растворит»я ь Вы парила>ат !!од струей 13 . Получе>пи3е твердые частицы бс..>»ого цвета ресуспендируют н 25 м>» простого эфира и отфильтровывают с пол>се»3иеы продукта, 0,84 г (877), температура плавления
0 бо;н.е, чем 28э С, масс — спектр вкл>очает пики при 351, 291 „276, 235, 200, 143, 128 и 92,.
Пример 5. 1-Бензил-1,2,3,4тетрягидро — 6-х»!поли»»кар бяльдегид.
К,димет»ьнформямиду (1, 7 мл, 0,022 моль) при О С прибавляют по каплям 1>ОС1 g (2,0 мл, 0,022 моль) и смесь нагревают и перемешивают при температуре ок1>укяюцей среды в течение 20 мин, зятем разбя»зляют 1,2-дихлорэтаном (5 мл), 1 — Бензил-1,2,3,4тетрягидрохинолин (4,5 г. 0,020 моль) растворяют в 5 мл 1, 2-;С»3х>»с>рэтаня и прибавляют к eмеси, которую зятем перемешивают в течение 1 ч с добавлением ацетятя натрия (9,0 г, 0,11 моль) растворенного в ми»!»п3яльном количест—
4 ве воды, и перемеь»3»вя» ие продолжают в течение 15 мин„ Слои разделяют и водный слой промывают 2х10 мл простого эфира.
Объединенные органические слои тщательно промывают (!я.3овыделение) до рН 8 пасы»сенным 11а11СО „, промывают (K Вы ислено, 7: С 81 24; H 6,82; Ы 5,57. 37 !7 Па»»дено, Z: С 80,86; H 6,76; N 5,40. 1! р и м е р 6, 5- ((1-Бензил — 1,2, 3,4-тетрагидро-б-хиноли>!)мет»»лен тиазолидин-2,4-дион. Полу»енньп! !3 примере 5 прод кт (1,76 г, 0,0070 моль), тиазолидин-2,4дион (1, 02 г, О, 0088 моль) и ацетат HàTp»»I (1,435 г, 0„0175 моль) тщательно перемешивают и нагревают в масляо »IC>ll бане при 140 С »3 течение 0.,5 ч. Полученную твердую массу охлахсцают дi> комнатной температуры и расгирают с тремя порциями по 10 мл 8 О. Твер;»ые частицы сушат п3>д»3ыс кl м >закуумом„зятем раст»»рян>! с 25 мл СП,О 33о>3у 3»»!»се»! 33родуктя, О, 69 г, т, пл,. 16112 230 С (ягломерят) „242-250 С (разложение). Ф Вычислено, 7.: С 68,55; Н 5, 18; N 7,99. С,о Н»аигО Наидено, 7: С 68,94; Н 5,02; N 7,62. Пример 7. 5-(1 — Бензил — 1,2,3, 4-тетрагидро-6-хи»»олилметил)-тиазолидин-2,4-дион. Полученный в примере 6 продукт (0,60 г) суспендируют в метаноле (25 мл) под Nz. Прибавляют размолотую 37-ную Na-Нд амальгаму (12,7 г) и смесь перемешивают в течение 3 ч. Суспензгпо деклнтируют из тяжелого серого осадка и к сливу прибавляют достаточное количество ледяной уксусной 20 кислоты с тем, чтобы растворить весь оставшийся суспе дированный материал. Полученньп» раствор концентрируют до сухости и остаток подвергают флешхроматографии ".я колонке 5 см х 50 мм 25 силиклгеля с использованием 1:39 СН ОН:СНС1 в качестве элюлнтя. Э»поант выпаривают до порошка, 0,48 г, который перекристаллизовывают из этилацетата и циклогексана с получением очищенно- 30 о го продукта, 0,31 г, т,,пл. 155-157,5 С. Вычислено, 7.: С 68,15; Н 5, 72; N 7,95., С. о Н оИ О Ь Найдено, 7.: С 68,39; Н 5,83; N /,72. Пример 8. 5-(1-Бензил-1,2,3, 4 †тетрагидрохинолилмет) †тиазолидин2,4-дион, натриевая соль.. I(полученному в примере 7 продукту (0,27 г, 0,0077 моль) прибавляют в этилацетате (5 мл) этилгексаноат натрия (0,14 г, 0,0084 моль).. Смесь перемешивают в течение 1 ч и полученный продукт восстанавливают фильтрацией 45 с промывкой этилацетатом, 0,19 г т. т.пл., свыше 250 С, Вычислено, 7: С 64,15; II 5,12; N 7,48. С I»» Н IgNz0zSN Найдено, 7: С 63 81; Н 4,91; К 7,33. Пример 9. 1 †(2-бен»»..»этил)— 1,2,3,4 — тетрагидро — 6-хинолинкярбаль— дегид. 55 Способом примера 5 1 — (2 — фе»»»»»»этил)— 1,2,3,4-тетрагидрохинолин (4,99 г, 0,020 моль) превращают в укя.»лнный продукт в виде млсла, 5,6 г, Ф 16 Пример 10. 5-j1 — (2-Фенилэтил) — 1, 2,3,4-тетрагидро-б-хинолилметилен1тиазолидин-2,4-дион „ Полученный в примере 9 продукт (2,52 г, 0,0095 моль), тиазолидин2,4 †ди (1,45 г, 0,0124 моль) и ацетят натрия (2,03 r, 0,0247 моль) тщательно перемешивают и нагревают в о 1 масляной бане при 140 С в течение 40 мин, затем охлаждают до комнатной тел»пературь», и полученные твердые частицы растирают с 50 мл И О, перемешивают в течение 30 мин. Фильтруют и сушат на воздухе с получением 3,7 г твер»t»»х частиц. Последние растирают с 20 мл горячего СН ОН и фильтруют с получением очищенного продукта, 2,43 г, т.пл. 211-213 С (разложение) .о Вычислено, 7.: С 69,20; Н 5,53; N 7,69. CzI II gg Nz0zS Найдено, 7.: С 68,95; Н 5,39; N 7,42, Пример 11. 5-(1 — (2 Фенилэ тил) -1, 2, 3, 4-тетрягидр о-о-хин олилметил -тиазолидин-2,4-дион. В соответствии со способом примера 7 указанньп» в заголовке примера 10 продукт (1,0 г) превряцают в сырой продукт. Последний очищают не хроматографией, а орошением 75 мл этилацетата в течение 10 мин, очищением фильтрацией и упариванием полученного ф»»»»ьтрята с получением указанного продукта в виде масла, 0,75 г. Пример 12 5-(1 †(2 †Фенилэтил)-1,2,3,,-тетрагидро-6 †хинолилмет»ы)-тиязолидкн-2,4-д»»он, натриевая соль. Способом примера 8 полученпьп» в примере I 1 продукт (0,55 г) превра— щают в указанное соед»шение, 0,37 г, о т.пл. свь»ше 250 С. Вычислено, Е: С 64,93; Н 5,45; N 7,21., Сг» Нг»1 О БИ Ня дено, 7.: С 63,84; Н 5,22; N 7,06. Пример 13. 1,2-Д»»бе»»з»»л1, 2, 3,4-те тра гидро — 6-х»»»»олинкар бальдегид ., Способом примера 5 1,2-дибензил1,2,3,4 — тетраг»»дрох»»»»о:»ш» (0,89 г, 0,0028 моль) превращают в указанное соединение в в»»де млслл, 0,93 г Последнее подвергают далин .йшей очистке хромлтографией нл то»»сть»х тарелках с»»:в»кагеля„э»по»»руя СI!(.1 > Основ1611216 ная полоса дает очищен ibM продукт, 0,54 г, в виде масла, тонкослойная хроматография Rf 0,25 (CHC1;i). Пример 14о 5- (1,2-Дибензил1,2,3,4-тетрагидро-б-хинолил)-метилен)-тиазолидин-2,4-дион, Полученный в примере 13 продукт (30,52 г, 0,0015 моль), тиазолидин2,4-дион (0,23 r, 0,00?О моль) и ацетат натрия (0,32 г. 0,0039 моль) тща- 0 тельно перемешивают, нагревают в масляной бане при 140 С в течение 2„5 ч о и охлаждают до комнатной температуры. Полученные твердые частицы суспендируют в 25 мп И О, фильтруют и твердые l5 частицы сушат под высоким вакуумом. Выход 0,52 г, Перекристалли:зация из метанола дает очищенный продукт„ 0,27 r, т.пл. 199-201 С„ Пример 15. 5- Г(1,2-Дибензил20 1,2,3,4-тетрагидро-б-хинолил)метил)тиазолидин-2,4-дион„ Полученный в примере 14 продукт (0,215 г) восстанавпивают амальгамой натрия в соответствии со способом примера 7, Вслед за упариванием метанола остаток берут в 25 мл H O u полученный раствор подкисляют до рН 4 при помощи 6 н.раствора НС1 и экстра30 гируют Зх25 мл СН С1 р о Органические слои объединяют, сушат (MgSO ) и упаривают с получением: указанного продукта в виде "óõîé пены, 180 мг, используемой непосредственно в следующей стадии. >5 П р и и е р 16. 5- I(1,?-Дибензил1,2„3,4-тетрагидро-б-хинолил)-метил)— тиазолидин-2,4-дион, натриевая соль„ В соответствии со способом примера 4 продукт примера 15 (0,14 г) пре40 вращают в указанный продукт, 51 мго Пример 17„ 2-Бензил-1-метил1,2,3„4-тетрагидро-б-хинолинкарбальцегид. В соответствии со способом примера 5 2-бенэил-1-метил-1,2,,3,4-тетрагидрохинолин (1,5 г, 0,0063 моль) превращают в указанный продукт в виде масла, 1,66 г, который очищают хроматографией в соответствии с примером 13, получая очищенный продукт, 1,29 г, Пример 18, 5 g(2-Бензил-1метил-1,2,3„4-тетрагидро-б-хинолил)— метилен)тиазолидин-2,4-дион. .В соответствии со способом приме- 55 ра б продукт примера 15 (1,24 r, 0,0047 моль) превращают в укаэанный продукт, 1,14 г, т:пло 214 217 С. Пример 19. 5- ((2-Бензил-1метил-1„2,3,4-тетрагидро †6 †хин)— метил тиазолидин-2,4-дион. В соответствии со способом примера 15 продукт примера 18 (1,0 r) превращают в указанный продукт в виде масла, 1,03 r, Пример 20. 5 в ((2-Бензил — 1— метил-1,2,3,4-тетрагидро-б-хинолил)метил|тиазолидин-1,4-дион, натриевая Соль о В соответствии со способом примера 8 указанный продукт примера 19 (0,81 г. 0,0022 моль) превращают в указанный продукт, 0,60 r т.пл. выше, чем 280оС. Пример 21. 1-Метил-1,2,3,4тетрагидро-6 — хинолинкарбальдегHp,, В соответствии со способом примера 5 1-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин (2,27 г, 0,015 моль) превращают в указанный продукт в виде масла, который очищают флеш-хроматографией на колонке силикагеля 4 см х 40 мм с СН С1 в качестве элюанта, 1,84 r. Пример 22. 5-((1-Метил-1,2,3, 4-тетрагидро-б-хинолил)метилеп)-тиазолидин-2,4-дион. В соответствии со способом примера 6 указанный продукт примера 21 (1,40 г, 0,008 моль) превращают в указанный продукт, 1,50 г, т.пл.254257 С. Пример 23„5-k(1 Метил-1,2, 3,4-тетрагидро-б-хинолил)-метил 1-тиазолидин-2,4-дион. В соответствии со способом примера 15 продукт примера 22 (1,0 г) превращают в указанный продукт в виде твердого тела, 0,67 г, который перекристаллизовывают из смеси этилацетат — циклогексан с восстановлением очищенного продукта, указанного в заголовке, 0,42 г, т.пл.- 122-125 С. Пример 24„ — ((1-Метил вЂ,2, 3,4 — татратидро-о-хииооил) — xeeee$ тиааолидин-?,4-дион, натриевая соль. В соответствии со способом примера 8 продукт примера 23 (0,38 r, 0,0014 моль) преврашают в указанный продукт 0 31 r . т.пло свыше 250 Со П р.и и е р 25. 2 — Бензил-1 †(2фенилэтил)-1,7,3,4-тетрагидрохинолинб-карбалр-.пеги, .,„ В соответствии со способом примера 5 2-бензил-1-(2-фенилэтил)хинолин (1,05 г, 0,0032 моль) превращают в сырой продукт, 1,30 г в виде масла„ 161 Последний хроматографируют на толстослойной тарелке силикагеля, элюируя СНС1> Третья фракция дает очищенное соединение, 1,14 r в виде масла, тон кослойная хроматография Rf 0,25 (СНС1 ). Пример 26. 5- ((2-Бензил-1— (2-фенилэтил)-1,2,3,4-тетрагидро-бхин олил) ме тиле н) тиа з олидин-2, 4-дион, В соответствии со способом примера 14, без перекристаллизации, продукт примера 25 (0,98 r, 0,0028 моль) превращают в указанный продукт,1,36 г. Пример 27. 5-Ц(2-Бензил-1(2-фенилэ тил) -1, 2, 3, 4-тетрагидро-6николин) метни -тиазолзлтин — 2,4-дион. В соответствии со способом примера 7, используя СНС1 в качестве элюанта при хроматографии, продукт примера 27 (1,2 г, 0,0026 моль) превращают в указанный продукт, второй компонент для элюирования, 0,47 г, в виде пены. Пример 28. 5- f j2-Бензил-1(2-фенилэтил)-1,2,3,4-тетрагидро-бхинолил метил тиаэолидин-2,4-дион, натриевая соль. В соответствии со способом примера 4 продукт примера 27 (0,30 r, 0,00066 моль) превращают в указанный продукт, 0,22 r. Пример 29. 1-Метил-2-фенил1,2,3,4-тетрагидро-б-хинолинкарбальдегид. В соответствии со способом примера 13 1-метил-2-фенилхинолин (1,5 г, 0,0067 моль) превращают в указанный продукт, 1,48 г, т.пл. 06-89 С. Пример 30. 5-P(1-Метил-2фенил-1,2,3,4-тетрагидро-б-хинолил)метилен) тиазолидин-2,4-дион, В соответствии со способом примера 14, без перекристаллизации, однако с растиранием продукта с метанолом, продукт примера 29 (1,38 г, (0,0055 моль) превращают в указанный продукт, 1,49 г, т.пл. 244-246 С. Пример 31. 5 в ((1-Метил-2фенил-1,2,3,4-тетрагидро-б-хинолил)— метил)-тиазолидин-2,4-дион. В соответствии со способом примера 7, без хроматографии, продукт примера 30 (1,43 r., 0,0041 моль) превращают в указанный продукт, 1,27 г, в виде пены. Пример 32. 5-((1-Метил-2-фенил-1,2,3,4-тетрагидро-б-хинолил)-ме1216 l0 тил)-тиаэолидин-2,4-дион, натриевая соль. В соответствии со способом примера 8 продукт примера 31 (1,20 r 0,0034 моль) превращают в указанный продукт 0,86 г, т.пл. свыше 280 С. Пример 33. 2-Бензил-6-формил1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-спиро-2 (1, 3 -диоксолан) . (Этиленгликолькеталь 2-бензил-3,4дигидро-1(2Н) -нафталинона В соответствии cb способом примера 1 2-бензил-б-бром-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-спиро-2 †(1,3 -диоксолан) (1,09 г, 0,003 моль) превращают в указанный продукт, очищают колоночной хроматографией на 100 r силикагеля, используя 1:1 гексан:простой эфир в 20 качестве элюанта, 0,29 г, тонкослойная хроматография Rf 0,4 .(1:", гексан: простой эфир). Пример 34. 5- -Бензил-1,2, 3,4-тетрагидронафталин-1-спиро-2 — 26 (1,3 -диоксолан3 -6-ил)метнлен1 тиазолидин-2,4-дион. В соответствии со способом примера 2 продукт примера 33 (0,29 r, 0,00094 моль) превращают в указанный продукт, 0,38 г, тонкослойная хроматография Rf 0,6 (9:1, СН2Clg.СНзОН). Пример 33. 3 It(!-Бензин-1,2, 3,4-тетрагидранафталин- -спиро-2 1 1 (1,3 -диоксолан)(-6-ил)метил) тиазо35 лидин-2, 4-дион. В соответствии со способом 7, без, перекристаллизации, продукт примера 34 (0,38 r, 0,00093 моль) превращают в указанный продукт, 0,4 r, в виде 40 пены, тонкослоиная хроматография Rf (9:1, СН С1 . СН ОН), содержащий невосстановленный исходный материал (при Rf 0,6). Пример 36. 5- 2-Бензил-3,445 дигидронафталин-1(2Н)-он-б-ил метилен) -тиазолидин-2,4-дион. 5- )2-Бензил-3, 4 -дигидрона6(3талин1 (2Н) -он-6-ил метил -тиазолидин-2, 4дион . Весь продукт примера 35 (0,4 г, загрязненный невосстановленным олефи» ном) объединяют с 15 мл тетрагидрофурана и 10 мл 3,57.-ной перхлорной кислоты, перемешивают в течение 16 ч, разбавляют 50 мл этилацетата и слои ,разделяют ° . Органический слой промы;вают 1х50 мл Н О и 1х50 мл насыщенного соляного раствора, сушат (Ид 021), и упаривают до пены. Последнюю внача Г) 11;! 1Г> 10 продуктл, СО»динс? Iпlя > пОлу>I зе)>(в(с io iipcj>1:Iil. 30 глемому cl(oc(ávs можно с:«ип:3oJ)itT в клч ествс . гииог)НIK(!ми>r(с«их л г с? Н тон 40 бо.f ((.;(7»Ã)r!) f1)>()r)( ) lт ПИ) 5П(ТЛБ<>)!, !Ij)1 . 6(т. >< Ill! 3«О:f Т<>К (1( Д» Ф <> р М г> !(;! >т 3 <> 6 (> С т» т -I Я СтВИИ СС Ст!ЕГ!У!<)ГЦЕИ ИРОДСJ!, >.РОИ, Мьпцей ь Е3 oа)7 аст(fli(."Г Tll >3 ОГ ь" rH Eic дель С ) 7 Âj,/К-Об/<) 6 (! t(... (у: .Ины;; и(з Ла т)ораторнп 5),.К(?КС:OJI 1 > (1> 7> (Гр пор Мейн) помс."ти и; ис) )Is! TT ос.ооей Б к, н т— 55.Гlс хром,lтО! p;!<1)TI)>y)<)т ir;! 3(i r (? l:,,Гикi!!
JlH И()ГО,Г)т> 3 Я 1 ° 1 TI,)C)CТ(7)() Б «и (ес:тв(1- з(зюант;з, 8 (л (лпе .)5;!<)Иру)(7 О5)СЗ(!)ИНСЛ)3ЫИ ПРО, ГУ!CT > УКЛ ЗЛ fili!>(I I T! !3(l— гс Г)с)731(е,:>,;)ННО pо и)з)Б(сз)л;(> 32 ВИДЕ ((УС>13>!! IC>.(Kàì»;(",t; то!(((ОСJIOi(fii> Я хромлт<>гр;)(1)И5! Rf. О,о (1 1. !(рост )и э< ир: геке,!!r), Е>торл5! фрак Гтия, 70 м(, сс)держит Второй укл 3(знн!!5- 13 .злго(пав-ке продукт, )!се irre примес. 1,)1(, 1(ос;Ге>(,-ний повторно xpoM(TT<>cp;3 CJ3(>)ÊÐГО СИГ(ИКЛГ(?(я> > )ICITOË (3>jsr 13 i(Л— честве О5!!<)литл смесь 2: 1 гекслн: Tipo(: ТОй 3(PHP ПО>!У<(Ля ВТОРой T!POJTУ KT УКЛВЛНН! П(Е3 53ЛГОПОВКЕ Д(Г)пт ОГО ГРИМЕ-. ра 13 С)>(5((1(»и J(<>H (7(7))M<> JЯ ?>17 „>3 T Rf 0,2 (1: 1, прс)стой лс!)ир: гекслн), ПОС5)ЕДНИй ПРО;(УКт ПР»13PЛК>ЛI<7> 13 НЛтр)(»1)ую COJIH 13 ГО ОТ!3(ТC ".73HT. CG CIIOCO бом примера 8,, 20 мг . " пг, 288 289 с (рл.зт!С)жение, млточ! Ь(5! рлст)!о(7 о упаривают. остаток,, Б.J>rть>й в С(1 С1 ПрОМЬПЗЛ7<)Т ITO(i(>д()БЛТ(>БIЬНО НЛС ЬШ(С . Н(П>П< )>((31(СО, }1 0 "t соп»>зьп рлст)- сп>ом суГцат (N880„) и у)?лривлют с Ilo учеHI .»к 18 мг второго уклллгпн)гn > Гзлгоaol)«e И О)ГИ ПO»e!151111IÇMÓ ><Ей(?ТВИ5! ОТНИЧЛются от иовеc Tf(r Ix гипогспикемическ:,1х агентов (с?у(71>фон)(5!мои<3!)ишь ), ис! Io>I!> ауемых,,пн н» ения дилоетл, В т абпиде пр едс тл )зле ны;(линь)е и <7 И > Ут! Е НИЮ I ДК)КО:3 OJ (OP t 1(t IH:3 УГ:. ((((3 (;!К "! 5(13 НОСТИ СОЕДИНЕIП(й Г(()З(<>-IЕННЫХ >to ПР» II п(1Гаемo(1у »5(ос О 6 у f! (p;(13)I »HHH с и:3 вестс!Ь)ы препаратом Гсиг.п(тл".î!!HM Р) Ормупы Ис пытлния Ос>5 öccò53 i 51 Ги Гз Г ooò (3c i — КУ В УС51013ИЯХ Г ТЛ(ГД I P Tff<) I <) >> )(<>, ГЛ .3 (1 )7>>! 130 Т НЬ(31И (! <> (! С ГV .I (. !I(!St < 7>(I I 1 (7 неj)HOj(i 1«KJI>1! >i! 1 и 3(ипlи 7 JJJJ(> H»!K I3 < l3 ((? и;IИ т! ОТОЙ) () ).>и! ) . И<, I Г > ))(. .. 3 г(1 I 3 НОС . Kp(>ВОTO Гс .Ни» IO 7<аICOI О 3(и()0 I(. !(T IHsf, Г)бр<)ВС? II, 1;(7 ОНИ н(>M»»jl(>н)>л:36;Гни.пи Гз (< ((т(.7()ГИ 1: " p;! -1, (O, IC!p)«i!Il(>fM 2, ) ГTI /Г!. > (,) J Ор)tjii3 lf IT— > К P I>5> )i > :С ) (7! Г > )))oi 3 на Г (> I : Я . 1>;I с Ржлни H i1 5 I J>, p 7 I > 15! i! f l ) (! t. 3 л (6? 5 с . ) Г н (,l х и )) О дс? (? (. < >13 . >()ТCМ ЖИ!(ОТ)II>Ð((ЗК(. Jfif(1)но 13!3 Î)(ИГ(И .. (< I> C IIOl3Л iI 6)р;1)ти Kj)oiib ч(.p(!3 г> Ii 3 С!3»? "< <7ò<) 6p ii )f1>r(. О<)рл.31lt>I toíòðèô y (1 lp<) Jз(зт(ii те 1»itlr» 2 lrlr Ji I!pir 10000.q, i>pir кс>м— плтJIHJI -. с..п(ерлтуре <)бра ед;3 а!пи )ив Р Оlзл. (H iiЛ V PО(3<> i IE СO>! С Ржi!! >И Я 1 ;:) >,О 3Ь) > lIi)1rpltM»p с ll()l!с> (HE<) !I:II;I j)CEТ;1 >3().> 200 Ij 1 с(1 ГОIБГ! c:1 < . >>(17(3 1 х (T, ис)IО и)>. 3 vs! с:ис I MV ГJIJ<)KO >HI>IХ 7 С)> j)C il i Ñ И ТOJ! > < j> OП (. (! (?КС<)!<ниi! 3!If>(r МС .ТC)j() > rl»i!(75>l> 3УЯ CTCIH ;li!)>ты 20, 60 < 10>0 м) /:(. Г Рс:зу и>таты ис.ill IT(HHñé )зыр?. з)- тп! 13 >3)в(с? >> Н<>рм;:пi Л ) Ijrl! Г (ЮК<>З)(.. (i)K кл)< JII<)F><7(с: >с;i)II!(ii)I< c <) 100Л вЂ”:?Ой )...()<>ко.зОH<>pM;.. (Г! Iyf<>! I; тf il« i èH— ! (>с "»K) 13, 1 О 3i1po E3K(> )0 ГГ / к(sf!ВС:Я е тГ5> (H>IC Р К(7:)< )ф(КТ! Ilзп):Г! (.C>ЕГII!11C .! )1(.M! ". 3 К к(IK it c o(., (и!Гения с 3():, !< >J . IIJH! 6О. Ге» )ц)с<>кой 1 .Il<)l <7 зо:(<>р)(л >i зу(>)Г< il кти!!в ii>",, ) ю т(ри 10 irl /KI rl (! Гт"),", : !Н E3t (ill» ! р), 2 ) MI /1>! и )(Гтrill >r)!(C<)(ll
SE E3JiSff<7TCSr т)ЬI(?О«ОО „)фС КТ);13!Ii:rt(r11 !i!>ОГ .>i)fire. Бi т С! ГК)ГМ)Г Г j) С ." Г Т)за (И II< l .С i .,:Il(.. МС .;)Е . K11M1I 7f 1: Сli(>«>с" т(;>. (утr»)IH!I ITp<>I! 3>3: M: (I;> 3(Гl> III){ Ii<>ii 1 ФОРМУ-.!1 I 8 =@ <" ц - - Гл g - -АН тт ><,!< т<>,(Г>»;Г;т I. > , lliI <т)<>)т,.т;> П.; I 3 1611216 14 ф Сн, 1 1 —,CH —, — С вЂ” unu -N —, Il О R( где К вЂ” метил, бензил или фенэтил, или их фармацевтически приемлемых солеи с щелочными металлами, о т л и ч а ю шийся тем, что соединение формулы II 1 где R и Х имеют указанные значения, в случае необходимости, соединение 1р формулы IV, НС0 1 где Х, — группа формулы где Р имеет указанные значения У Х, — группа формулы ! 1 обрабатывают надхлорной кислотой с получением целевого продукта, где Хгруппа формулы — С— il! 5 — СН 2 —, — С вЂ” или — N—-,, O О. i 20 где R< имеет указанные значения, подвергают взаимодействию с тиазолидин-2,4-дионом в присутствии ацетата и целевой продукт выделяют в свободпРи 140 С обРазУющеесЯ сое- 25 ном виде или B виде фармацевтически приемлемой соли с щелочным металлом. д шение формулы т т т 5 2,. Способ по п. 1, о т л и ч а ю— Сн — 1 шийся тем, что соединение фор,i — NH мулы III подвергают восстановлению О водородом в присутствии палладиевого К Х1 катализатора в среде ледяной уксусI где R и Х, имеют указанные значения, ной кислоты. подвергают восстановлению водородом 3. Способ по и. 1, о т л и ч а юв присутствии палладиевого катализа- шийся тем, что соединение формутора или амальгамой натрия с получе- лы III подвергают восстановлению ш.ем соединения формулы 35 амальгамой натрия в среде метанола. Результаты испытаний на глюкозонормализующую активность соединений формулы О MH 7 нормализации глюкозы, мг/кг Пример 81 (25) 50(25) 75 (25) 50(25) 75 (25) 20(25) 55 (10) 100 (50) 3/4 (соль) 7/8 (соль) 11/12 (соль) 19/20 (соль) 23/24 (соль) 31/32 (соль) 36 Циглитазон CCHЕСС6 3 Н Н СНгс Н,— Н с нСН С6Н СН НСН,С,H5 БСН СН Сб Н iVCH NCCH Hз ИСН3 СО
