Способ получения спирозамещенных производных глутарамида или их фармацевтически допустимых солей

 

Изобретение касается спирозамещенных производных глутарамида, в частности получения соединений общей ф-лы I @ ,где @ A - 5-6-членное насыщенное карбоциклическое кольцо, которое может быть сконденсировано с бензольным кольцом

B - -(CH<SB POS="POST">2</SB>)<SB POS="POST">M</SB> - при M - 1 или 2

R и R<SB POS="POST">4</SB> (независимы) - H, C<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">4</SB>-алкил, бензил

R<SB POS="POST">1</SB>-H, C<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">4</SB>-алкил

R<SB POS="POST">2</SB> и R<SB POS="POST">3</SB> (независимы) - OH, H, C<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">4</SB>-алкил

R<SB POS="POST">5</SB> - C<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">4</SB>-алкил, C<SB POS="POST">2</SB>-C<SB POS="POST">4</SB>-алкенил, C<SB POS="POST">2</SB>-C<SB POS="POST">4</SB>-алкинил, C<SB POS="POST">3</SB>-C<SB POS="POST">6</SB>-циклоалкил, C<SB POS="POST">3</SB>-C<SB POS="POST">7</SB>-циклоалкенил, - NR<SB POS="POST">6</SB>C(O)-R<SB POS="POST">9</SB>, -NR<SB POS="POST">8</SB>-S(O)<SB POS="POST">2</SB>-R<SB POS="POST">9</SB>, насыщенный C<SB POS="POST">5</SB>-C<SB POS="POST">7</SB>-гетероцикл с одним или двумя атомами кислорода или C<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">6</SB>-алкил, моноили дизамещенный заместителями из группы

OH, C<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">4</SB>-алкокси-, C<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">4</SB>-алкокси(C<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">4</SB>-алкокси), фенил, C<SB POS="POST">3</SB>-C<SB POS="POST">7</SB>-циклоалкил, тетрагидрофуранил, пиридинил, пиримидинил, -NR<SB POS="POST">6</SB>R<SB POS="POST">7</SB>, -NR<SB POS="POST">8</SB>-C(O)-R<SB POS="POST">9</SB>, -NR<SB POS="POST">8</SB>-S(O)<SB POS="POST">2</SB>R<SB POS="POST">9</SB>, -C(O)-NR<SB POS="POST">6</SB>R<SB POS="POST">7</SB>, -S(O)<SB POS="POST">2</SB>R<SB POS="POST">10</SB>, -C(O)-R<SB POS="POST">11</SB>, -C(O)-OR<SB POS="POST">12</SB>

R<SB POS="POST">6</SB> и R<SB POS="POST">7</SB>(независимы) - H, C<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">4</SB>-алкил, C<SB POS="POST">3</SB>-C<SB POS="POST">7</SB>-циклоалкил, фенил (C<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">4</SB>-алкил), C<SB POS="POST">2</SB>-C<SB POS="POST">6</SB>-алкоксиалкил или NR<SB POS="POST">6</SB>R<SB POS="POST">7</SB>-морфолиногруппа

R<SB POS="POST">8</SB> - H, C<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">4</SB>-алкил

R<SB POS="POST">9</SB> - C<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">4</SB>-алкил, CF<SB POS="POST">3</SB>, фенил, фенил(C<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">4</SB>-алкил), фенил(C<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">4</SB>-алкокси), фуранил, C<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">4</SB>-алкокси, NR<SB POS="POST">6</SB>R<SB POS="POST">7</SB>

R<SB POS="POST">10</SB> - C<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">4</SB>-алкил

R<SB POS="POST">11</SB> - C<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">4</SB>-алкил

R<SB POS="POST">12</SB> - H, C<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">4</SB>-алкил, или их фармацевтически допустимых солей, которые можно использовать в медицине для лечения повышенного кровяного давления. Цель - создание новых активных веществ указанного класса. Синтез ведут реакцией соединений ф-л II и III: @ (III) где A, B, R<SB POS="POST">1</SB>-R<SB POS="POST">3</SB> см. выше, R<SB POS="POST">13</SB> и R<SB POS="POST">14</SB> = R и R<SB POS="POST">4</SB>, кроме водорода, R<SB POS="POST">5</SB> = R<SB POS="POST">5</SB>, который может быть замещен. Затем при необходимости удаляют защитные группы, содержащиеся в R<SB POS="POST">5</SB> и одной или обеих группах R<SB POS="POST">13</SB> и R<SB POS="POST">14</SB>, для получения веществ с R и R<SB POS="POST">4</SB> - H, или один из них - H, а другой - C<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">4</SB>-алкил, бензил. Выделение целевого продукта ведут в виде основания или в виде необходимой соли. Активность новых веществ против нейтральной эндопептидазы Е.С.3.4.24.11 может быть использована для лечения повышенного давления, причем эти вещества малотоксичны и имеют ингибирующую концентрацию ИС<SB POS="POST">50</SB> = (1,1 - 9,5)<SP POS="POST">.</SP>10<SP POS="POST">-8</SP> мол

СОЮЗ СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИН (Z>jZ С 07 С 233/61

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Г: " {„, . м 6 с,",."î{ hskrl

{ ." j {„iyP

Н ПАТЕНТУ

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

IlO ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТНРЫТИЯМ

ПРИ ГННТ СССР

1 (21) 4203861/23-04

*,(22) 10. 12.87 (31) 8629663

: (32). 11, 1 2.86 (33) СВ (46) 07.12.90. Бюп. {{» 45 (71) Пфайзер Лимитед (GB) (72) Ян Томпсон Барниш, Джон Кристофер Данилевич, Кейт Джеймс, Джиллиан Мэри Ридео Самуэльс, Николас Кеннет Терретт .и Мартин Джеймс Витес (СВ) (53) 547. 298, 1. 07 (088.8) (56) Патент WO 86/00066, кл. С 07 С 103/84, 1986.

Патент ЕР {{» 0225292 : an. С 07 С 103/46, 19В6. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СПИРОЗАМЙЩЕННЫХ ПРОИЗВОДНЫХ ГЛУТАРАМИДА ИЛИ

ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ДОПУСТИМЫХ СОЛЕЙ

:(57) Изобретение касается снирозамещенных производных глутарамида, в. частности получения соединений общей 4««.ды I Rg

{{-О-с{0)-сзщь си - с- с{о)-мн )с{о)-0-Rg ° н, . as> где А — 5-6-членное насыщенное карбоциклическое кольцо, которое может . быть сконденсировано с бензольным кольцом; В - -(СН ) — при ш=1 или . 2; К и К4 (независимы) — Н, -С4-С4-ал- . кил, бензил; К{ - Н, С »-С4-алкил; Ке и R> (независимы) — ОН, Н, С{-С4-ал кил, R - С{-С4-алкил, Су. — С4-алкенил,.

С -С4-алкинил, СЗ-С6-циклоалкил, С3- . С>-циклоалкенил, — NR6C(0)-R, NR88(О) -R9, насыщенный С -С7-гетероцикл с одним или двумя атомами кисло, рода, или С{-С6-алкил, моно- или дизамещенный заместителями из группы; .

ОН, С1-С4-алкокси-, С1-С4-алкокси (С{ -С4-алкокси), фенил, С>-С7-цикпо„,Я0„„1612996 A 5

2 алкил, тетрагидрофуранил, пиридинил, пиримидинил, -NR6Rg -NRg-С(О) -К »

8 ()я 9» () 6 7» () {О»

-С(О)-К{{» -С(О)-OR{g R6 и R7 (независимы) — Н, С{ -С4-алкнл, С -С7-циклоалкил, фенил(С{ -С4-алкин), С -С6алкоксиалкнл или NR{jR7 -морфолиногруппа; К8 — Н, С{-С4- К R9 С -С4алкил; CF>, феннл, фенил(С{-С4-алкил), феннл (С1-С4-алкокси), фуранил, С{-С4-алкокси, NR6R7» R {о — С {-С4-алкил; R {{ — С{ -С4-алкил; К{у — Н, С1-С4" алкил, нли их фармацевтически допустимых солей, которые можно использовать в медицине для лечения повышенного кровяного давления. Цепь — создание новых активных веществ указан ного класса. Синтез ведут реакцией с ,соединений ф-л II u III

8{3-0-C©)-CHRIS-CH -C C(0 OH (li) А

Rg

H N с(0)-OR„(»i)

В 3 где А В, R{-КЭ К{3и К{4= К и R4» кроме вод ор ода R5 R<» который может быть замещен. Затем при необходимости удаляют защитные группы, содержащиеся в R< и одной или обеих группах R{3 H К{4 для получения ществ с R и R4 — Н, или один из ннх

Н, а другой — С -С4-алкил, бензил.

Выделение целевого продукта ведут в виде основания или в виде необходимой соли. Активность новых веществ против нейтральной эндопептидазы

Е.С.3.4.24,11 может быть использована для лечения повышенного давления причем эти вещества малотоксичны и имеют ингибирующую концентрацию,JG gp = (1,1-9,5)-10 о моль/л, 26 табл.

1612996

Изобретение относится к органической химии, а именно к способу получения новых спирозамещенных производных глутарамида общей формулы

5" или 6-членное насыщенное карбоциклическое кольцо, кот ор о а может быть сконденсировано с бензольным кольцом," группа (СН ), ш=1или 2; кажцый независимо означает водород., С«-С4-алкил, бензил; водород или С«-С4-алкил; каждый независимо означает ОН, Н, С«-С4-алкил; 25

С«-С4-алкил, С -C4-алкенил С С4 алкинил С> где А

В

RH к

4 (К«

R) Сб-циклоалкил, Сз-С - Клоалкенил, NR 6 COR>, NR< SOzR >, на сьпце Иная гетероциклическая группа

С 6-С 7 с оДним или Двумя атомами кислорода, или

С « -Сб-ал хил, замещенный одним или двумя заместителями, выбранными из группы, включающей ОН, С -С -алкокси С -С -алк 4 «Ф окси (С« -С4-алкокси), фе-. нил, С>-С7-циклоалкил, тетрагидрофуранил, пиридинил, пиримидинил, 40

-NPgR7, — NRgCORq, -NR8 SOz R9, — СОИК6К, -S(O)z К«о, COR««, COzR<2 эI

R u R — каждый независимо означа-, 45

6 7 ет Н, С«-С4-алкил, С С -циклоалкил, фенил (С« —

С -алкил), С -С -алкоксиалкил или две группы R6 и R7, взятые вместе с атомом азота, к которому онн присоединены, образуют морфолиногруппу;

R — вод ор од, С « -С у-алкил;

R — С -С, -алкил, CF, фенил, фенин (С -С4-алкил),. фенил (С1 С4 алкокси) фу ран >л, С,-С4-алкокси, А () (««< пг

Ж1Ж НЗ 10

ВО,С В СОЧВ

ИК К, где R и R< имеют указанные значения;

R «o — С « -C 4-алкил;

R — С,-С -алкил;

R „- водород, С « -С 4-алкил, или их фармацевтически приемлемых солей, которые возможно использовать в медицине для лечения повышенного кр овя ног о да вл ения .

Целью изобретения является разработка доступного способа получения соединений формулы (Е), позволяюпих снижать кровяное давление за счет подавления эндопептидазы Е.С.3.4. 24, 11.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами, при этом примеры 1—

216 касаются получения исходных соединений.

Пример 1. Бензиловый эфир

2-(метоксиэтил) пропеновой кислоты.

Диб ензилмалонат (28, 43 г О, 1 моль) каплями в течение 1 ч добавляют к перемешиваемой суспензии гидрида нат»: рия (3,15 г, 80Х-ная дисперсия в масле, 0,105 моль) в сухом тетрагидрофуране (100 мл) в атмосфере азота, причем температуре дают возможность повьппаться до 40 С, 2-Иетоксиэтилброо мид (13,9 r, 0,1 моль) добавляют к результирующему прозрачному раствору, . который перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч, а затем кипятят с обратным. холодильником в течение ночи. Добавляют воду и смесь экстрагируют метиленхлоридом. Органи.ческии экстракт после промывки водой, сушки (NgSO<) и упаривания в вакууме дает сырую жидкость (30,94 г), Хроматография на силикагеле (700 r) при .элюировании смесью эфира и гексана (2 .8 по объему) дает дибензиловый эфир 2-метоксиэтил-малоновой кислоты в виде бесцветной жидкости (15,6 r) .

Все это растворяют в диоксане (150 мп) и при перемешивании при 0 С добавляют раствор гидроксида калия (2,55 r, 45,44 ммоль) в воде (40 мл), Смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре и растворитель отгоняют под вакуумом. Добавляют воду и смесь экстрагируют эфиром для удале-,, ния непрореагировавшего сложного диэфира. Затем водную фазу подкисляют 2 н. хлористоводородной кислотой (50 мл) и экстрагируют эфиром, ОргаI нический экстракт после промывки водой, осушения (МрЯ04) и упаривания

5 1612996 в вакууме дает сложный моноэфир в виде бесцветного масла (8,95 г, 787).

К перемешиваемому раствору сырого сложного моноэфира (8,95 г

У 5

35,48 ммоль) и пиперидина (502. мг, 5,9 ммоль) в пиридине (70 мл) добавляют параформальдегид (1,6 г, .

53,34 ммоль) . После перемешивания при о

60 С в течение 2,5 ч смесь охлаждают, выливают на лед, подкисляют концентрированной хлористоводородной кислотой и экстрагируют эфиром. Органический экстракт последовательно . промывают водой, насыщенным водным 15 бикарбонатом натрия и водой, осушают (MgSO ) и упаривают под вакуумом с получением жидкости (7,42 г), которую хроматографируют на силикаге,ле (300 г) . Элюирование смесью эфира и гексана (2:8 по объему) дает. требуемый бензиловый эфир пропеновой кислоты в виде бесцветной жидкости (7, 13 r, 927) .

Найдено, 7: С 70,69; Н 7,42.

СИ Н16 03, Вычислено, Ж: С 70,89; Н 7,32.

Пример ы 2-4. По методике примера 1 с использованием пропилиодида, 25

2-винилпиридина или трет-бутилакрил= 30 ата соответственно в качестве исходного материала вместо 2-метоксиэтилбромида получают соединения общей формулы

Соединения по примерам 2-4 показаны в табл.1.

Пример 5. Бензиловый эфир 2(2-метилтиоэтил) пропеновой кислоты.

Гидрид натрия (0,96 r 507-ная суспензия в минеральном масле) добавляют к перемешиваемому раствору трет- 45 бутилбензилмалоната (5 r) в сухом диметилформамиде (50 мл), поддерживаемом при О С в атмосфере азота. После перемешивания в течение 15 мин капля ми добавляют 2-хлорэтил-метилсульфид 50, (2,21 г) в диметилформамиде (10 мл) при поддержании температуры реакционной смеси ниже 10 С. Реакционной, смеси дают возможность прогреваться до комнатной температуры и перемешивают 15 ч при осторожном добавлении. воды. Реакционную смесь экстрагируют этилацетатом (2Х100 мл), этилацетатные экстракты промывают водой (4 раза), осушают (Иа БО ) и упаривают с получением бензилового эфира 4-метилтио-2-тр ет-бутилоксикарбопилбутановой кислоты в виде масла (6,4 г) . Этот продукт растворяют в трифторуксусной кислоте (50 мл) при энергичном перемешивании при 0 С в атмосфере азота, После перемешивания в течение 45 мин трифторуксусную кислоту отгоняют при пониженном давлении при температуре о ниже.,35 С, Последние следы трифторуксусной кислоты удаляют азеотропной пепегонкой с четыреххлористым углеродом (3 20 мл), оставляя маслоподобный остаток, который растворяют в пиридине (20 мл) . К этому раствору добавляют пиперидин (0,44 мл) и параформальдегид (1,47 г) и смесь нагревают при о

60 С в атмосфере азота в течение 2 ч.

Реакционную смесь осторожно выливают на ледяную воду и рН доводят до 1 с использованием концентрированной серной кислоты. Смесь экстрагируют эфиром (2х100 мл), эфирные экстракты осушают (Na

Найцено,X: С 64,69; Н 6,55.

С„. Н 60 (0,25 Н О) .

Вычислено,Е: С 64,85; Н 6,91.

Пример б. Бензиловый эфир

2-(2-фенетил) пропеновой кислоты, Тетраэтоксид титана (7,72 г, 33,8 ммоль), промытый бензиловым спиртом (50 мл), добавляют в атмосфере азота к раствору этилового эфира 2(2-фенилэтил)пропеновой кислоты (20,23 г, 99 ммоль) в бензиловом спирте (400 мл) . Результирующий раствор перемешивают при 100 С в атмосфере азота в течение 18 ч, охлаждают до комнатной температуры и подкисляют

1 н.хлористоводородной кислотой (140 мл). Затем смесь экстрагируют смесью эфира и гексана (1:1 по объему). Промывка органического экстракта насыщенным водным бикарбонатом натрия ведет к образованию густого осадка, который после отделения повторно экстрагируют эфиром/гексаном.

Скомбинированные органические экстракты промывают насыщенным раствором хлорида натрия, осушают (MgSО4) и

1612996 растворитель отгоняют под вакуумом.

Отгонка избытка бензилового спирта (63 С, 2 Торр) дает сырой продукт б в виде коричневого масла. Хроматография па силикагеле (600 г) при элюиро5 вании гексаном, содержащим увеличивающиеся доли метиленхлорида (от 2:8 до 4:6 по объему), дает требуемый сложный эфир (19,04 г, 727) который используют без дальнейшей очистки.

П р и м .е р 7. Трет-бутиловый эфир

2-(2-(1-оисоиеоиндолииил) метил)пропеновой кислоты.

Раствор изоиндолинонна (2,13 г, 16 ммоль) в диметилформамиде (?0 мп) добавляют к перемешпваемой суспензии 807-ного гидрида натрия (0,53 г, .

17,6 ммоль) в сухом диметилформамиде (20 мл) в атмосфере азота при комнат- 20 ной температуре. Спустя 2 ч оранжевую суспензию, охлаждают до 0 С и медленно добавляют раствор трет-бутил-2-бромметилпропената (3,52 г, 16 ммоль) в сухом диметилформамиде (5 мл). 25

Через 0,5 ч при О С реакционную смесь выливают в диэтиловый эфир и раствор промывают водой (4 разор разбавленной хлористоводородной кислотой (? раза) и разбавленным водным 30 кислым карбонатом натрия (2 раза).

После осушения (Иа ЯО ) упаривание растворителя под вакуумом дает желтое, масло (3,0 r). Хроматография на сили-, кагеле при элюировании дихлорметаном/, 35 г ексаном и дихлорметаном/диэтиловым эфиром дает чистый целевой пропенат в виде бесцветного масла (2,06 r

473), Найдено, Ж: С 70, 12", Н 7, 109

N 5,03.

C „6 Н ЧИОДА

Вычислено,l: С 70 31; Н 7 01; с

N 5,12.

Пример ы 8-9. Следующие

45 соединения получают по методике примера 7, используя подходящие аминовые исходные материалы и карбонат калия в качестве основания и ацетонитрил в качестве растворителя вместо гидрида натрия и диметилформамида

50 соответственно (табл.2).

Пример 12, Трет-бутиловый эфир 2-(бензилоксикарбонилметил) пропеновой кислоты.

К перемешиваемому раствору 2-(бензилоксикарбонилметил)пропеновой кислоты (25,0 r, 114,0 ммоль) в дихлорметане (200 мп) при -78ОС добавляют конденсированный изобутилен (50 мл) и концентрированную серную кислоту (1 мл) . Смесь оставляют прогреваться до комнатной температуры и выдерживают 72 ч. По прошествии этого времени раствор промывают 107,-ным раствором карбоната натрия (З с200 мл), осушают над сульфатом магния и упаривают с получением требуемого сложного эфира в виде бледно-желтого масла (28,4 r, 90Х), Найдено,X: С 69,60; Н 7,35.

С „ Н,О4.е

Вычислено,%: С 69,; Н 7,30.

Пример 13, Бензиловый эфир

2-(трет-бутоксикарбониламино) пропенов ой кисл оты.

1, 1 -Карбонилдиимидазол (8, 10 r, 1

50 ммоль) добавляют небольшими порциями к перемешиваемому раствору бензи", лового эфира т-бутоксикарбонилсерина (14,75 r, 50 ммоль) и триэтиламина (5,05 r, 50 ммоль) в сухом тетрагидр фуране (100 мл) при комнатной температуре. После перемешивания в течени

16 ч при комнатной температуре реакц онную смесь выливают в диэтиловый эфир, органическую фазу промывают пос ледовательно разбавленной хлористоводородной кислотой, водой и водным карбонатом натрия, осушают над сульфа том натрия и упаривают под вакуумом с получением масла (14 г), Хроматография на силикагеле при элюировании смесью гексана и дихлорметана дает целевой пропеонат в виде желтого масла (10,98 г, 79Х) . Rf 0,5 (силикагель, дихлорметан/гексан 1:1) .

Пример 14. Трет-бутиловый эфир 2-(бензилоксикарбониламино) пропеновой кислоты, Целевое соединение получают с попомощью тр ет-бутиловor о эфира N-б ензилоксикарбонил-О-бензил-L — ñåðèíà, который получают иным путем, чем описано в литературе (Reel, Trav. СЫтп, Pays-Bas. 1964, 83, 99). К перемешиваekoMy раствору О-бензил-L-серина (25,0 г, 128 ммоль) в воде (200 мп) и диоксане (100 мп) добавляют карбонат натрия (7,46 г, 70 ммоль) при комнатной температуре. Каплями добавляют раствор дибензилдикарбоната (36,1 г, 126 ммоль) в диоксане (100 мл) и смесь перемешивают 18 ч.

Диоксан отгоняют под вакуумом и водный остаток экстрагируют диэтиловым

9 161 29 эфиром. Упаривание осушенных (Na

95 ) . Этот материал обрабатывают изобутиленом (360 мл) и концентрированной серной кислотой (2 мл) в дихлорметане ° Реакционную смесь встря10 хивают при комнатной температуре в течение 3 сут в емкости под давлением.

Смесь промывают разбавленным кислым карбонатом натрия и дихлорметан отгоняют. Остаток растворяют в диэтиловом эфире, промывают разбавленным кислым карбонатом натрия, осушают -(Na

Найдено, : С 68,90; Н 7,06; 25

N 3,46.

Ся Н27NOg.

Вычислено,X: С 68,55; Н 7,06;

N 3,63.

Указанное соединение (36,06 г, 94 ммоль) растворяют в сухом трет-бутаноле (500 мл) и обрабатывают третбутилатом калия (12,59 r, 112 ммоль) при комнатной температуре в атмосфере азота. Спустя 2 ч реакционную смесь выпивают в 2 н. хлористоводородную

35 кислоту (50 мл) и воду (350 мп) и, экстрагируют диэтиловым эфиром. Экстракт промывают рассолом, осушают (Na

Пример 15. Бензиловый эфир

3-(1-карбоксициклопентил)-2-(2-меток. сиэтил)пропановой кислоты.

В атмосфере азота к перемешиваемому раствору диизопропиламина (4,59 г, 45,4 ммоль) в сухом тетрагидрофуране (20 мл), выдерживаемом при температуре от -40 до -20 С, каплями добавляют

О н-бутиллитий в гексане (2,5 М, 96 10

18,6 мл, 45,4 ммоль) . Перемешивание . продолжают при -20 С в течение 0,5 ч и на протяжении 5 .мнн добавляют циклопентанкарбоновую кислоту (2,59 г, 22,7 ммоль) в сухом тетрагидрофуране (10 мл), выдерживая при -20оС. Смесь оставляют достигать комнатной температуры в течение 1,5 ч, перемешивают еще 1 ч, после чего охлаждают до

-73 С. Каплями добавляют бензиловый эфир 2- (2-метоксиэтил) пропеновой кис" лоты (5,0 r, 22,7 ммоль) в сухом тетрагидрофуране (10 мл) при поддержании температуры ниже -70 С. Спустя 2 ч о при -77 С смесь быстро прогревают до

О С, подкисляют 5 н. хлористоводородо ной кислотой. и экстрагируют гексаном.

Гекса новый экстракт промывают (7 раз) смесью воды и насыщенного водного бикарбоната натрия (1: 1 по объему) для удаления непрореагировавшей циклопентаякарбоновой кислоты. Экстракт промывают водой, осушают (MgSO@) и упаривают под вакуумом с получением бледно-желтого масла 6,3 г), которое хроматографируют на силикагеле (600 r). Градиентное элюирование, начиная со смеси этилацетата и гексана (3: 7 по объему) с переходом на чистый этилацетат, дает целевой продукт в виде бесцветного масла (4,0 г, 53 ) .

Найдено,X: С 68,39; H 7,99.

С „, Hg605 Рьпислено, : С 68,24; Н 7,84.

При продолжительном стоянии материал затвердевает и при рекристаллизации нз гексана дает более твердое о вещество, т.пл. 41-42 С.

Пример ы 16-28. Следующие соединения (табл.3) получают по методике примера 15 с использованием в ка-. честве исходного материала подходящего сложного эфира пропеновой кислоты. примеров 2-14. За исключением примеров 16 и 17 продукты получают в виде масел. В примерах 24 и 25 продукты выделяют в виде хлористоводородных солей.

В синтезах примеров 20 и 28 исполь-. зуют 2 моль-экв,дианиона дитиоциклопентанкарбоновой кислоты.

Ф

Пример ы 29-34. Следующие соединения (табл.4) получают по методике примера 15, но используя в качестве исходных материалов подходящую цицпоалкан- или циклоалкен-карбоноI l

161 вую кислоту вместо циклопентановой кислоты и вводят анион в реакцию с бензиловым эфиром 2-пропилпропеновой кислоты или 2-(2-метоксиэтил) пропеновой кислоты, в зависимости от необходимости.

Пример 35. Трет-бутиловый эфир 3-(1-карбоксициклопентил) пропеновой кислоты.

К перемешнваемому раствору диизопропиламида лития (0,43 моль) в сухом тетрагидрофуране (300 мл) при

-20 С в атмосфере азота добавляют ь циклопентанкарбоновую кислоту (22,7 г, 0,20 моль) . Раствор оставляют прогреваться до комнатной температуры и спустя 2 ч охлаждают до -10 С и о добавляют с помощью канюли к перемешиваемому раствору трет-бутил-3-бромпропионата (44,4 г, 0,21 моль) в тетрагидрофуране (100 мл) . Результирующий раствор оставляют прогреваться до комнатной температуры и выдерживают в течение ночи. Осторожно добавляют хлористоводородную кислоту (3 н., 250 мл), затем диэтиловый эфир (500 мп) и слои оставляют разделяться. Водный слой промывают диэтиловым эфиром (300 мл) и эфирные слои комбинируют, промывают водой (300 мл), осушают над сульфатом магния и упаривают с получением масла.

Масло отбирают в диэтиловом эфире (300 мл) и промывают насыщенным раствором кислого карбоната натрия (3X

К100 мл), пока не будет удалена цикУ лопентанкарбоновая кислота. Диэтил-, эфирный раствор затем экстрагируют

10%-ным раствором карбоната натрия (41150 мл), водную фазу отделяют, подкисляют 2 н. хлористоводородной кислотой и экстрагируют диэтиловым эфиром (31200 мл), Диэтилэфирныи слой отделяют, промывают водой (300 мл), сушат над сульфатом магния и упаривают с получением масла, ко" торое легко кристаллизуется. Рекрис-, таллизация из пентана дает бесцветное твердое вещество (10,4 r, 21%), т.пл. 78-81 С (из пентана).

Найдено, %: С 64,70; Н 9,18.

С 13H2204 °

Вычислено,%: С 64,44; Н 9,15, Пример 36. Этиловый эфир

3- (1-кар 6 оксицикл оп ентил) пр опа новой ) кислоты получают по методике приме2996 ра 35. исходя из этил-3-бромпропионата.

Найдено,% С 61,91; Н 8,53.

С 1 Н,804.

Вычислено,%: С 61,66; Н 8,47., Пример 37. Бензилавый эфир

3-(1-карбоксициклопентил)пропановой кислоты получают из бензил-3-бромпропионата по методике примера 35 с получением бензилового эфира в виде масла.

Найдено,7,: С 69,76; Н 7,18.

C)g о @ °

Вычислено,%: С 69,55; Н 7,29.

П р и м .е р 38 . Трет-6 утиловый эфир 3-(1-карбоксициклопентил)-2-(метоксиметил) -пропановой кислоты.

Раствор трет-бутил-3-(1-карбоксициклопентил)пропаноата (1,0 г, 4, 13 ммоль) в сухом тетрагидрофуране добавляют к перемешиваемому раствору литийдиизопропиламида (9,29 ммоль) в сухом тетрагидрофуране (50 мл) при

-78 С в атмосфере азота. Спустя

0,5 ч добавляют хлорметилметиловый эфир (0,53 r, 6,58 ммоль) и смесь оставля ют прогреваться до комнатной температуры в течение 16 ч. Раствор выливают в воду, подкисляют до рН 3 2н. хлористоводородной кислотой и экстрагируют этилацетатом (3x50 мп) . Органический слой отделяют, осушают над сульфатом магния и упаривают с получением бесцветного масла, которое хроматографируют на силикагеле, элюируя смесью диэтилового эфира и дихлорметана (1:9 — 1:4 по объему). Упаривание подходящих фракций дает целевое сое„О динение . в виде бесцветного масла (0,78 r, 66%) .

Найдено,%: С 62,75; Н 8,94.

С is 0 °

Вычислено,%: С 62,91; Н 9,15.

Пример ы 39-69. Следующие соединения (табл.5) получают по методике примера 38, используя подходящий сложный эфир пропановой кислоты примера 35,36 или 37 и подходящее

5р хлор-, бром-, иодо- или трифторметансульфонилоксипроизводное формулы R

Х в качестве исходных материалов.

Пример 70. Гидрохлорид метилового эфира цис-5-амино-цис-2-этил-r-.

1-циклогексанкарбоновой кислоты.

5-Амино-2-этилбензойную кислоту (7,0 г, 42,37 ммоль) растворяют в горячем этаноле -(120 мл) и воде (200 мп): и гидрируют при 45 С и 50 фунт/кв.

16129 дюйм (3,45 бар) над платиной (из Pt О, : 1,0 r) в течение 2 сут. По прошествии 7 и 24 ч добавляют дополнитель, ные количества катализатора (1,0 г), 5, Фильтрование через авицел и упа, ривание под вакуумом дает твердое белое вещество, которое растворяют в воде и отбирают на катионообменной смоле .("Дау АС 50 M-Õ8). Элюирование 0,57.-ным водным пиридином и упаривание под вакуумом дает сырую аминокислоту в виде белого твердого вещества (5,81 г) . Растирание с горячим ацетоном для удаления небольших количеств исходного материала с последующей рекристаллизацией из, смеси ацетона и воды, а затем из ацетонитрила и воды, дает цис-5-амина-цис-2этил-r-,1-циклогексанкарбоновую кис-, 20 лоту (3,4 г) в виде высокоплавкого белого твердого вещества.

Найдено,X: С 63,02; Н 10,28;j;

N 8,13.

С9Н»8N02 25

Вычислено,7.: С 63,13; Н 10,00, N 8,18..

Охлалдаемую на льду суспензию указанной кислоты (3,35 г, 19,56 ммолф в метаноле (100 мп) перемешивают и на- 30 .сыщают хлористым водородом и результирующий раствор оставляют на ночь при комнатной температуре. Упаривание растворителя под вакуумом с последующим растиранием остатка с диэтиловым эфиром и рекристаллизация из смеси диэтилового эфира и метанола дает .! требуемый гидрохлорид метилового эфира в виде мелких белых кристаллов, (3,57 г, 82X), т,пл. 200-201 С, Найдено...: С 53,86; Н 9,05;

0 6,14.

С» Н» НО НС1.

Вычислено,X: С 54,17; Н 9,09

N 6,32.

Пример 71 ° Гидрохлорид метилового эфира цис-3-амина-цис-5метил-r-1-циклогексанкарбоновой ,кислоты. ,3-Амино-5-метилбензойную кислоту (7,2 r, 47,6 ммоль) гидрируют и обрабатывают по методике примера 70 с получением циклогексанкарбоновой кислоты (3,30 г, 44X) в виде высокоплавкого белого твердого вещества.

Найдено,X: С 60,81, Н 9,67; .N 8,80.

СЗН»5 NO@.

96 14

Вычислено,X: С 61,12; Н 9,62;

N 6,91.

Этерификация кислоты (3,17 r, 20,16 ммоль) хлористым водородом в метаноле по приведенной методике дает гидрохлорид метилового эфира в виде белого твердого вещества (3,35г

807), т. пл. 172, 5-1 73, 5оС.

Найдено,7.: С 52,36; Н 8,63;

N 6,62.

С H„NOÿ НС1

Вычислено,7: С 52,04; Н 8,73;

N 6,74.

Пример 72. Гидрохлорид этилового эфира цис-3-амино-цис-5-метилг-1-циклогексанкарбоновой кислоты.

Этерификация цис-3-амино-цис-5метил-1 1-циклогексанкарбоновой кислоты (2,0 г) этанолом и хлористым . водородом дает гидрохлорид этилового эфира (1,4 r, 75X).

Найдено, 7.: С 51,23; Н 8,52, N 7,13 °

C»0H ONO Cl

Вычислено,X: С 54,17; Н 9,09;

N 6,32.

Пример 73. Гидрохлорид метилового эфира цис-3-амино-цис-4-этил- г-1-циклогексанкарбоновой кислоты. ,3-Амина-4-этилбензойную кислоту (14,0 r, 84,7 ммоль) гидрируют и обрабатывают по методике примера 70 с получением циклогексанкарбоновой кислоты (6,36 г, 437) в виде легкого волокнистого белого твердого вещества, т.пл. ) 250 С.

Найдено,7: С 61,83; Н 9,80;

N 8,13.

С Н»7 ИО2 0,2 Н20.

Вйчислено,7.: С 61,82; Н 10,03;

N 8,10.

Этерификация указанной кислоты (6,0 r, 35,04 ммоль) по методике примера 70 дает гидрохлорид метилового эфира в виде белого твердого вещест-;. ва (7,02 r, 90X), т,пл. 161,5-162 С.

Найдено,X С 53,79; Н 9,13;

N 6,33.

С»ОН» МО2 ° НС1.

Вычислено,X: С 54,17; Н 9,09;

N.6,32.

Пример 74. Гидрохлорид этила55 вого эйира цис-3-амино-цис-4-этил-.r1-циклогексанкарбоновой кислоты.

Этерификация цис-3-амино-цис-4этил-r-1-циклогексанкарбоновой кислоты (2,5 r) этанолом и хлористым во!

161299 55 дородом дает гидрохлорид этилового эфира (2, О г, 75%) .

Найдено,%: С 54 3 1 Н 9,53, N 5,92.

C „„H zN C1.

Вычислено,X: С 56,04; Н 9,41;

N 5,94.

Пример 75. Гидрохлорид метилового эфира цис-3-амино-цис-4-метилг-1-пиклогексанкарбоновой кислоты.

3-Амино-4-метилбензойную кислоту (3,2 r, 21,2 ммоль) гидрируют и обрабатывают по методике примера 42, но беэ катионообменной хроматографии, с получением циклогексанкарбоновой кислоты (1,31 г, 39X) в виде белого твердorо вещества, т,пл. 258-261 С (ра.зл.) .

Найдено,7: С 6 1,03; Н 9,89; 20

N 8,90.

СВН„ О, °

Вычислено,%: С 61, 11; Н 9,62;

N 8,91.

Этерификация по методике приме- 25 ра 42 дает гидрохлорид метилового эфира в виде гигроскопичной пены (1,31 r, 87%) .

Найдено,X: С 51,84; Н 8,99;

N 6,73.

С9Н17NOZ НС1

Вычислено, X: С 52,03; Н 8,73;

N 6,74.

Пример 76. Гидрохлорид этило- вого эфира цис-3 — аминоциклогексанкар- боновой кислоты. 35

Гидр охлорид цис-3-аминоциклог ексан карбоновой кислоты (5,25 г, 36,7 ммоль) этерифицируют этанолом и хлористым водородом описанным путем с получением гидрохлорида .этилового эфира в виде белого твердого вещества (6,62 г, 87%), т.пл. 163-164 С.

Найдено,X: С 51,94; Н 8,73;

N 6,47.

C9H P NO HC1, . Вычислено,X: С 52,03; Н 8,73;

N 6,74.

Пример 77. Пара-толуолсульфонат бензилового эфира цис-3-ами50 ноциклогексанкарбоновой кислоты.

Гидрохлорид цис-3-аминоциклогексанкарбоновой кислоты (8,78 r, 49 ммоль) кипятят с обратным холодильником в течение 24 ч с бензиловым спиртом (26,4 г, 0,24 моль) и моногидратом пара-толуолсульфокислоты (1 I, 17 r, 0,59 моль) в толуоле (150 мл), используя ловушку Дина-Старка. После

6 1ь охлаждения и добавления диэтилового эфира требуемый бензиловый эфир кристаллизуется в виде белого твердого вещества (18,68 r 94%), т.пл. 148150 С.

Найдено,X: С 62,21; Н 6,75;

N 3,34.

С„Н„ О,8

Вычислено,%: С 62,20; Н 6,71;

N 3,45.

Пример 78. Пара-толуолсульфонат бензилового эфира цис-4-аминоциклогексанкарбоновой кислоты.

Этот сложный эфир получают из гидр охлорида цис-4-аминоциклог ексанкарбоновой кислоты по методике приме", ра 77 с 97%-ным выходом в виде белого твердого вещества, т,пл. 172-174 С.

Найдено,%: С 62,21; Н 6,61;

N 3,33.

С2 H27 NOFS

Вычислено,Х: С 62,20; Н 6,71;

N 3,45.

Пример 79, Метиловый эфир тра нс-3-а мино-1-пр опил-r — 1-циклоп ентанкарбоновой кислоты. а. 3-Циклопентенкарбоновую кислоту (7,5 г, 66,9 ммоль) в сухом тетрагидрофуране (15 мл) каплями добавляют в атмосфере азота к перемешиваемому раствору диизопропиламида лития, полученного из диизопропиламина (19,7 мл, 0,14 моль) и н-бутиллития в гексане (2,5 И, 56,.2 мл, 0,14 моль) в сухом тетрагидрофуране (150 мл) при -60 С. Результирующую суспензию оставляют прогреваться до комнатной температуры и затем перемешивают еще 1 ч, к концу которого получают прозрачный раствор. При -60 С каплями добавляют иодопропан (7,18 мл, 73,6 ммоль) и смесь еще раз оставляют прогреваться до комнатной темпе ратуры, а затем перемешивают в течение ночи. Раствор охлаждают до 15 С добавляют воду, а затем 2 н. хлористоводородную кислоту до рН 3. Отделяют органический слой, а водную фазу дважды экстрагируют метиленхлоридом. Скомбинированные органические экстракты промывают насыщенным соле- . вым раствором, осушают (MgS04) и упаривают под вакуумом с получением сырого продукта, который хроматографируют на силикагеле (200 r), элюируя смесью этилацетата и гексана с получе- нием 1-пропил-3-циклопентенкарбоно17

161299 вой кислоты (7,96 г, 77X) в виде гигроскопичного твердого вещества.

Ь. К перемепиваемому раствору указанного продукта (6,39 r 41 ммоль) в четыреххлористом углероде (30 мп)

5 каплями при 6-10 С добавляют бром (7,28 r, 45 ммоль) в четыреххлористом углероде (20 мп) . Спустя 0,5 ч растворитель отгоняют при пониженном давлении и остающееся дибромпроизводное

1 кипятят с обратным холодильником в те-, чение 1 ч 15 мин с карбонатом калия (6,8 r, 49 ммоль) в метилэтилкетоне (500 мп) . Смесь фильтруют, упарива- 15 ют до небольшого объема и остаток отбирают в эфире. Промывка водой, осушение (MgS04) и упаривание дает масло, которое хроматографируют на силикагеле (120 r) . Градиентное элюирование при возрастании доли этилацетата в гексане (35:75 до 60:40 по объему) дает 6-эндобром-4-пропил-2-. оксабицикпо(2,2, 1)гептан-3-он в виде бледно-оранжевого масла (8,79 г, 91 ) . 25 с. Бромолактон со стадии Ь (4,0.г, 1-7,2 ммоль) в абсолютном этаноле (35 мп) гидрируют при 50 фунт/кв. дюйм (3,45 6ap) над оксидом магния (6,92 г, О, 172 моль) и 10 -ным лалла- 30 дием на угле (800 мг). Восстановление продолжают 40 ч, дополнительный катализатор (1,0 г) добавляют по прошествии 7 и 24 ч соответственно. Смесь фильтруют через авицел, растворитель отгоняют под вакуумом и остаток хроматографируют на силикагеле (150г) элюируя возрастающими долями эфира в гексане с получением 4-пропил-2-оксабипикло(2,2, 1)гептан-3-она в виде бес- аб цветного масла (1,13 г, 42 ).

d.Ëàêòîí со стадии с (1,13 г, 7,28 ммоль) кипятят с обратным холодильником в метаноле (30 мл), содержащем концентрированную серную кис- 45 лоту (0,15 мп), в течение 1 ч 15 мин.

Смесь упаривают до небольшого объема ° и остаток делят между эфиром и водой.

Органическую фазу промывают водой, осушают над сульфатом магния и упари- 50 вают при пониженном давлении с получением метилового эфира цис-.З-гидрокси-1-IIpопил-г-1-циклопентанкарбоновой кислоты в виде бесцветного масла (0,94 г, 70 .) . е. Пара-толуолсульфонилхпорид: (1,43 г, 7,5 ммоль) добавляют порциями к охлаждаемому льдом раствору гидроксиэфира со стадии d (930 мг, 6 l8

5 ммоль) в пиридине (10 мп) . Смесь оставляют на ночь постепенно прогре ваться до комнатной температуры и спустя 18 ч выпивают в л едяную воду.

Смесь экстрагируют эфиром, причем органический экстракт промывают последовательно 1 н. хлористоводородной кислотой, водой, насыщенным бикарбонатом натрия и водой, Осушение (Мд804) и упаривание под вакуумом дает масло, которое хроматографируют на силикагеле (80 г), элюируя смесью этилацетата и гексана с получением требуемого, 3-пара-толуолсульфонилпроизводного (1,5 r, 89X) . Это соединение (1,45 г, 4,3 ммоль) кипятят с обратным холодильником в течение 18 ч с азидом натрия (1,11 r 17 ммоль) в метаноле (20 мп) и- воде (10 мп). Основной объем метанола отгоняют под вакуумом и остаток экстрагируют метиленхлоридом.

Органический экстракт промывают водой, осушают (MgSO@) и упаривают под вакуумом с получением масла, которое хроматографируют на силикагеле (40 r). Градиентное элюирование смесью этилацетата и гексана дает метиловый эфир транс-3-азидо-1-пропилг-1- циклопентанкарбоиовой кислоты в виде бесцветного масла (0,79 r

89 .) .

f, Азид со стадии е (730 мг, 3,4 ммоль) в метаноле (25 мп) гидрируют 4 ч при давлении 50 фунт/йв. дюйм (3,45 бар) над 10 -ным палладием на угле (80 мг) . Смесь фильтруют через короткую колонку с авицелом и упаривают под вакуумом с получением требуемого целевого амина (619 мг, 97X) в виде бледно-желтого гигроскопического масла.

Найдено,X: С 54,93; Н 9,59;

N 5,79.

С, Нщы ° 2Н О.

Вычислено,%: С 54,27; Н 10,47;

N 6,33.

Пример 80 Метиловый эфир транс-3-амнно-цис-4-4-гидрокси--1- / пропил-r-1-циклопентанкарбоновой кислоты, а. 6-Эндо-бром-4-пропил-2-оксабицикло(2,2,1j-гептан-3-он из приме-,. ра 79 b (2,0 г, 8,6 ммоль) кипятят с обратным холодильником в метаноле (30 мп), содержащем концентрированную серную кислоту (О, 15 мл), в течение 1 ч 15 мин. Смесь упаривают

50! 9

161299 до небольшого объема и остаток делят между эфиром и водой. Органический экстракт промывают водой, ос ушают (MgSO ) и упаривают при понижен4

5 ном давлении с получением метилового, эфира цис-3-бром-цис-4-гидрокси-1-про- пил-r-1-циклопентанкарбоновой кислоты в виде масла (2,18 r, 987), Ь. Продукт со стадии а (2,14 г, 8,1 ммоль) кипятят с обратным холодильником с азидом натрия (2,10 r, 32,3 ммоль) в метаноле (25 мп) и воде (15 мл). Спустя 48 ч добавляют еще одну порцию азида натрия (1,0 r) и реакцию продолжают в течение 4 сут.

Основной объем метанола удаляют упариванием под вакуумом и остаток экст рагируют метиленхлоридом. Зкстракт промывают водой, осушают (MgSO4) 20 и упаривают под вакуумом с получением масла, которое хроматографируют на силикагеле (100 г) . Градиентное элюирование с увеличением доли этилацетата в гексане дает метиловый эфир 25 тра нс-3-а зидо-цис-4-r идр окси-1-пр опилг-1-циклопентанкарбоновой кислоты в, виде бесцветного масла (1,24 r, 687). с. Азид со стадии Ь восстанавлива-. ют по методике примера 79 Х с получением требуемого аминоэфира в виде масла (1,06 r, 98X).

Найдено,X: С 58,14; Н 9,32;

N 6,31.

С (p H <9 NO> I 0, 25 HzOs

Вычйслено, 2: С 58, 37; Н 9, 55;

N 6,81.

Пример 81. Бензиловый эфир

3- (!-((цис-4-бенэипоксикарбонипциклргиксна) кар бамоип (цикпопентип) — 4б

2-(2-метоксиэтил) пропановой кислоты.

Гидрохлорид 1-этил-3-(3-диметиламинопропил) карбодиимида (1, 15 г, 6 ммоль) добавляют к охлаждаемой на льду перемешиваемой смеси бензило45 вого эфира 3-(1-карбоксициклопентил)—

2-2(2-метоксиэтил) пропановой кислоты (1,0 r, 3 ммоль), и-толуолсульфоната бензилового эфира цис-4-амино-циклс гексанкарбоновой кислоты (1, 21 г, 3 ммоль), 1-гидроксибензотриазола (405 мг, 3 ммоль) и метилморфолина (910 мг, 9 ммоль) в сухом метиленхлориде (30 мл) . Спустя 0,5 ч смеси дают возможность достигать комнатной температуры и перемешивают 18 ч.

Растворитель отгоняют под вакуумом и остаток делят между эфиром и водой.

Органический экстракт промывают после6!

20 довательно водой, 2 н. хлористоводор одной кислотой, водой, насыщенным водным бикарбонатом натрия и водой.

Осушение (MgS04) и упаривание под вакуумом дает масло (1,6 r) которое хроматографируют на силикагеле (110 г), элюируя смесью эфира и гексана (1:1 по объему) с получением требуемого сложного диэфира в виде бесцветного масла (1,12 г, 67X).

Найдено,X С 72,07; Н 8,00;

N 2,52.

С „Н(, 10,, Вычислено, X.: С 72, 10; H 7,89;

N 2,55, Пример ы 82-159. Следующие соединения (табл.б-8), в которых В. я и R 1 4 ЯВЛЯютсЯ каждый С1 -С 6 KIJIKHJIQM или бензилом, получают по общей методике примера 81 исходя из подходящего производного глутаровой кислоты примеров 15-69, соединяемого с подходящим амином. Продукты получают в виде камедей и масел. Стереохимия циклоалкановых заместителей Rz и СО В приведена относительно 1-карбамоильного заместителя.

Пример 160. Трет-бутиловый эфир-3 †(1- ((цис-4-этоксикарбонипцикногексип)карбамоип(цикпопентип)2-этилтиометилпр опановой кислоты. а . Дилити о-диа ни он ци кл оп ент а н кар боновой кислоты, полученный из цикло« пентанкарбоновой кислоты (2,58 r) по методике примера 15 в тетрагидрофура не (100 мл), обрабатывают хлоридом цинка (1,85 г) при комнатной температуре в течение 30 мин, затем третбутил=2-бромометилпропеноатом (5,0 г) при -78 С. Реакционную смесь обрабао тывают и продукт очищают описанным путем с получением трет-бутилового эфира 3-(1-карбоксициклопентил) -2метанпропановой кислоты в виде масла (5,1 r, 89X).

Найдено,7.: С 66,16; Н 8,89.

С фН2 04

Вычислено,1: С 66, 11; Н 8, 72.

Ь. Соединение указанной кислоты (4,96 r) с этиловым эфиром цис-4-амино-циклогексанкарбоновой кислоты . (4,06 r) по методике примера 81 дает, трет-бттипоеый эфир 3-(! — ((ннс-4этоксикарбонил-циклогексил) карбамоил циклопентил -2-метиленпропановой кислоты в виде масла (6,2 г, 78Х) .

Найдено,X: C б7,94; Н 9,35;

N 3,54.

21

22

1612996.23 31 6 °

Вычислено, X: С 67, 78; Н 9, 15;

N 3,44. с. Указанный сложный диэфир (1,38 r 3,4 ммоль) обрабатывают чистым этантиолом (0,375 мп, 5,1 ммоль) и гидроксидом &бензилтриметиламмония (7 капель). Спустя

5 сут в атмосфере азота смесь растворяют в диэтиловом эфире, промывают разбавленной хлористоводородной кислотой, разбавленным бикарбонатом натрия и водой, осушают (Na S04) и растворитель отгоняют с получением желтого масла (1,09 r) Хроматография на . силикагеле смесью диэтилового эфира и. дихлорметана дает целевой продукт в виде масла (0,51 r, 327).

Найдено,X: С 64,23; Н 9,14;

N 2,98.

С25Н4 00

Вычислено,%: С 63,93; Н 8,23;

N 2,98.

Пример 161. Трет-бутиловый эфир 3-(1-((цис-4-этоксикарбонилциклогексил) карбамоил3 цикпопентил -2этилсульфонилметилпропановой кислоты.

Мета-хлорпербензойную кислоту (0,36 г, 2,09 ммоль) добавляют к перемешиваемому раствору трет-бутнлового эфира 3-(1- ((цис-4-этоксикарбонил: циклогексил) карбамоил3 циклопентил12-этилтиометилпропановой кислоты -(0,49 r, 1,04 ммоль) в дихлорметане (25 мл) при ООС. Раствор перемешивают при комнатной температуре 16 ч, затеи добавляют еще порцию мета-хлорпербензойной кислоты (0,36 г) и раствор перемешивают еще 24 ч. Реакционную смесь разбавляют дихлорметаном (25 мп), промывают разбавленным бнкарбонатом натрия, водой и рассолом, осушают (Иа2ЯО ) и растворитель отгоняют. Остаток хроматографируют на силикагеле, элюируя смесью диэтилового эфира и дихлорметана с получением целевого сульфона в виде белого кристаллического твердого вещества (0,33 г, 73X) .

Найдено,7.: С 59,49; Н 8,73;

N 2,64.

С2, Н„Н07.

Вычислено;7: С 59,85; Н 3,64;

N 2,79.

Пример 162. Бензиловый эфир

3-(1- (цис-4-бензилоксикарбонил-циклогекснл)карбамоил3 цнклопентил1-2-(2карбоксиэтил) пропановой кислоты.

Бенэилоный эфир 3-(1-((цис-4бензилоксикарбонил-цнклогексил) кар- -бамоил| циклопентил) — 2-(трет-бутокси— карбонил) этилпропановой кислоты (3,72 r, 6 ммоль) растворяют в трифторуксусной кислоте (35 мп) и хранят . при О С в течение 24 ч. Реакционную смесь выпивают в ледяную воду и экстрагируют дихлорметаном. Органическую фазу промывают водой, осушают (Ма<80 ) и упаривают под вакуумом. Остаток кристаллизуют из смеси диэтилового эфира и гексана с получением белого твердого вещества (1,98 г), которое рекристаллизуют из диэтилового эфира с получением целевой кислоты в виде белого твердого вещества (1,43 r, 42%), т.пл. 103-104 С.

Найдено,X: С 70,16; Н 7,47;

N 2,45.

С У3 Н4(4307 °

Вычислено,XT С 70,31; Н 7,33;

N 2,49.

П р и м.е р 163. Бензиловый эфир

3-) 1-((лис-4-бенэилоксикарб онил-цнклогекскп) карбамоил) цикпопентил -2(2-изопропилкарбамоилэтил) пропановой кислоты.

Бенэилоный эфир 3-2! — ((слс-4-бензилоксикарбонил-цикпог ексил) карбамо:ил)циклопентил)-2-(2-карбоксиэтил)про пановой кислоты (0,41 г, 0,73 ммоль) растворяют в сухом дихлорметане (20 мп) и обрабатывают последовательно при

35 .комнатной температуре гидрохлоридом

1-(3-диметиламинопропил) -З-этилкарбо-, диимида (0,28 г, 1,46 ммоль);>И-метил- морфолином (0,22 г, 2, 18 ммоль) и

1-гндроксибензотриазолом (О, 10 г, 0,74 .ммоль). После перемешивания в течение fО мин добавляют изопропил амин (0,065 г, 94 ммоль) и смесь гге- .- ремешивают 18 ч при комнатной темпера45 туре в атмосфере азота.

Реакционную смесь разбавляют дихлорметаном и органическую фазу промывают по очереди водой, разбавленной хлористоводородной кислотой и водным кислым карбонатом натрия, осушают (Na 804) и упаривают под вакуумом с получением масла (0,46 r) ° Хроматография в колонке на силикагеле при элюировании смесями дихлорметана и диэтилового эфира/дихлорметана дает целевое производное пропановой кис лоты в виде масла (0,09 r, 207).

Rf 0,65 (силикагельф метанол, ди хлорметан 1:9).

Пример 170. Бензиловый эфир

3- (1-((цис-4-б ензилоксикарбонил-цикле тексел)карбамоил)пиклопентил -2- 0 м

10 (2-карбамоилэтил)пропановой кислоты.

Бензиновый RtbHp 3-(1- ((цис-4-бензилоксикарбонил-циклог ексил) карбамоил) циклопентил -2 — (2- ((2,4-димем токсифеннл) метилкарбамоил этил про- 15 л пановой кислоты (пример 164) (0,37 г, 0,52 ммоль) растворяют в трифторуксусной кислоте (10 мл) . После перемешива-. ния в течение 18 ч при комнатной температуре темно-розовую реакционную 20 смесь выливают в ледяную воду, которую подщелачивают кислым карбонатом натрия и экстрагируют дихлорметаиом. и

Скомбинированные экстракты осушают х (Na SO@ и упаривают под вакуумом. 25 и

Остаток очищ)ают хроматографией в ко-, лонке на силикагеле при элюировании смесями дихлорметан/диэтиловый эфир и и метанол/дихлорметан с получением целевого сложного эфира (110 мг, 3 и

38%). Rf 0,25 (силикагель, этилацетат).

Пример 171. Бензиловый эфир

3-(1 — ((цнс-4-бензилоксикарбонил-циклогексил)карбамоил)циклопентил -2- И (бутаноиламино) пропановой кислоты.

Раствор бензилового эфира 3- 1{цис-4-бензилоксикарбонил-циклогек- N сил ) кар б а но ил) ци кп о и е не ил -2- (тlз етбутоксикарбониламино) -пропановой .кислоты (0,71 г, 1,2 ммоль) в диэтило-, вом эфире (50 мл) при 0 С насыщают ци газообразным хлористым водородом.

Спустя 2 ч при комнатной температу- с ре растворитель отгоняют под вакуумом и результирующий остаток растворяют л в сухом дихлорметане (30 мл) . Три- 6 этиламин (0,16 мл, 5,9 ммоль) добав- ф ляют при ООС, затем бутаноилхлорид (0,18 мл, 1,8 ммоль). После переме- кв. шивания в течение 16 ч при комнатной температуре добавляют дополнительное 5 количество бутанохлорида (0,18 мл, 3

1,8 ммоль) и перемешивание продолжа-: н ют 0,75 ч. Реакционную смесь промы- н

55 вают по очереди разбавленными водным л бикарбонатом натрия, 1 н. раствором гидроксида натрия и водой, осушают N (На 804.) и растворитель отгоняют под

161299

Пример ы 164-169. Следующие соединения (табл.9) получают по методике примера 163 при использовании подходящего амина. Продукты выделяют в виде камедей, 6 24 вакуумом. Сырой продукт очищают хроматографией в колонке на силикагеле, элюируя смесями диэтиловый эфир/дихлорметан, с последующей препаративной тонкослойной хроматографией (проявление 10%-ным метанолом-дихлорметаном) с получением целевого амида (О, 15 г, 22%) . Rf 0,7 (силикагель, етанол, дихлорметан 1:9).

Пример 172. Бензиловый эфир

3-(1- ((цис — 4-этоксикарбонил-циклогексил)карбамоил3циклопентил -2-(2етилсульфонилэтил) пропановои кисоты.

Мета-хлорпербензойную кислоту (0,17 г, 80%) добавляют к раствору

2- (2-метилтиоэтил) -3-(i — ((IOIC-4-бензил окси кар б онилци кл ог е ксил) кар ба моил» циклопентнл)пропановой кислоты (0,2 г) в дихлорметане (5 мл) при комнатной температуре и реакционную смесь переешивают 3 сут. Смесь упаривают до суого остатка при пониженном давлении остаток делят между эфиром и водным кислым карбонатом натрия (5%).

Органическую фазу осушают (Na SO ) упаривают при пониженном давлении с получением сырого продукта в виде асла (0,2 г). Хроматография на силикагеле при элюировании смесью гексана и этилацетата (1:3) дает сульфон в виде масла (0,15 r).

Найдено,%: С 60,20; Н 7,60;

2,48.

C«H«NO,S, Вычислено,%: С 60,74; Н 7,83;

2,53.

Пример 173. Трет-бутиловый эфир 2-(карбоксиметил) -3- 1-((цис-4этоксикарбонил-циклогексил) карбамои клопентил пропановой кислоты.

Трет-бутиловый эфир 2- (б ензилокикарбонилметил)-3-(1-((цис-4-этокикарбонил-циклогексил) карбамоил)цикопентил)процановой кислоты (3,30 г,,45 ммоль) растворяют в тетрагидроуране (100 мл) и перемешивают с

5 -ным палладием на. угле в качестве тализатора (200 мг) при комнатной, емпературе под давлением водорода

0 фунт/кв.дюйм (3,5 бар) . Спустя

6 ч катализатор удаляют фильтроваием и растворитель отгоняют с получеием продукта в виде бесцветного маса (2,8 r, 96%) .

Найдено,%: С 63,28; Н 8,70;

3,20.

С2 НЗ9И074

Вычислено, 7: С 63, 55; H 8, 67;

N 3,09, Пример 174. Трет-бутиловый эфир 3-(1 — ((цис-4-этоксикарбонилциклогексил) карбамоил1 циклопентил)5, 2-(морфолинокарбонилметил)пропаноной кислоты, Трет-бутиловый эфир 2-(карбоксимет:IJI) 3-(1- ((цис-4-этоксикарбонилциклогексил) карбамоил циклопентил

1 пропановой кислоты (1,0 г, 2,21 ммоль) добавляют к раствору морфолина (230 мг, 2,65 ммоль), хлористоводородной соли 1-(3 — диметиламинопропил) — 15

3-этилкарбодиимида (845 мг, 4,41 ммоль) гидрата 1-гидр оксибензотриа зола (675 мг, 4,41 ммоль) и триэтиламина (893 мг, 8,84 ммоль) в сухом дихлорметане (50 мп) при комнатной тем- 20 пературе, Спустя 4 сут растворитель отгоняют и остаток отбирают в этилацетате (50 мп) и промывают н. хлористоводородной кислотой (50 мл), водой (50 мп) и насыщенным раствором 25 кислого карбоната натрия (50. мл). Органический слой отделяют, осушают над сульфатом. магния и упаривают с получением оранжевого масла. Хроматография на силикагеле при элюировании диэтило- 30 вым эфиром, затем этилацетатом, дает целевой продукт в .виде желтой пены (790 мг, 6SX).

Найдено,X: С 64,63; Н 9,09;

N 5,23.

С В Н 4 М,О 7, Вычислено,X: С 64,34; Н 8,87;

М 5,36.

Пример 175. Трет-бутиловый эфир 3-f1 ((цис — 4-этоксикарбонил-цик40 лог ексил ) карб а моил ци клоп ентил -2Г(2-метоксиэтил)карбамоилметил)пропан О.в ой кислоты . I

По методике примера 174 с использованием 2-метоксиэтиламина вместо 45 морфолина получают целевой продукт в виде бледно-желтого масла (740 мг, 66X) .

Найдено,X.: С 63,77; Н 9,32;

N 5,28. 50

С27Н 46NZ07 °

Вычислено,7.: С 63,50; H 9,08;

N 5,49 °

Пример 176. Трет-бутиловый эфир 2-(2-ацетонил)-3-(1 — ((пнс-4-бен55 зилоксикар 6 онил-цикл ог ек сил) кар ба молл) циклопентил) пропаноеои кислоты.

Трет-бутиловый эфир 3- (! — ((цис-4бензилоксикарбонил-циклогексил) карба1.6 2996 26 моил) цггклопентил1 -2-(2-пропенил) про пановой кислоты (400 мг, 0,80 ммоль) растворяют в смеси воды (0,7 мл) и димет тформамида (5 мп) и перемешивают с дихлоридом палладия (15 мг) и хлоридом меди (II) (25 мг) при о

60 С в течение 18 ч при одновременном пробулькивании воздуха через раствор. . Раствор охлаждают, добавляют диэтиловый эфир (20 мл) и 1н. хлористоводородную кислоту (20 мл) и слои разделяют. Водный слой экстрагируют дополнительно диэтиловым эфиром (20 мп), а органические слои комбинируют, осушают над сульфатом магния, упаривают и остаток хроматографируют на силикагеле, элюируя смесью диэтилового эфира и пентана (2: 1 по объему) . Подходящие фракции комбинируют и упаривают с получением целевого продукта в виде бледно-желтого масла (210 мг, 51. ).Rf 0,2 (силикагель, диэтиловый эфир, гексан 2:1).

Пример 177, Трет-бутиловый эфир 2-(2-ацетонил)-3-{i — P(iBIO-4этоксикарбонил-циклогексил) карбамоил !цHклопенtил)пропаноеой кислоты.

3- 1(Цис-4-этоь сикар5онил-циклогексил) карбамоил) цнклопентил) -2-(2пропенил) пропановую кислоту окисляют по методике примера 176 с получением целевого продукта.

Найдено X: С 66,00ó Н 9, 16;

N 3,15.

С25Н4, | 10

Вычислено,X: С. 66,49; Н 9,15;

N 3,10.

Пример 17S. Трет-бутиловый эфир 2-(2-М-бенэиламинопропип)-3-2!в .((цис-4-этоксикарбонил-циклогексил) карбамоил) циклопентил пропановой кислоты. Диастереомеры A и В.

Трет-бутиловый эфир 2-(2-ацетонил)3-(1-((цис-4-этоксикарбоннлцнклогексил) карбамоил2 цикл оп антил) пр опановой кислоты (1,00 г, 2,2 ммоль) растворяют в метаноле (20 мл) и обрабатывают последовательно бензиламином (1 5 мл, 13 8 ммоль), 5 н. метанольным хлористым водородом (0,8 мп) и цианоборогидридом натрия (О, 14 r, 2,2 ммоль) и добавляют молекулярные сита ЗА (10) . Раствор черног о цвета

16 ч перемешивак)т при комнатной температуре. Добавляют дополнительное количество цианоборогидрида натрия (0,23 г, 3,7 ммоль) и рН раст|)ара доводят дс 7 добавлением 5 н. мета12996 28 пературе в течение 16 ч. Катализатор удаляют фильтрованием через слой арбацелла и фильтрат упаривают псд ва5 куумом. Остаток хроматограйируют на силикагеле, элюируя смесями метанол/дихлорметан с получением целевого соединения в виде масла (2,35 r, 83%) .

Найдено, : С 65,51; Н 9,57;

N 6,14.

СЯ5 Н411ИЯО g 0 р 1 CHzC 1z

Вычислено,7.: С 65,37; Н 9,66;

N 6,08.

Пример ы 181-185. Следующие примеры (табл.10) проводят по, общей методике примера 180, исходя из подходящего N-бензиламина в примерах 181-183 и подходящегî N,N-дибен20 зиламина в примерах 184 и 185.

27 16 нольного хлористого водорода и бензиламина. Спустя 16 ч растворитель удаляют под вакуумом и остаток делят между этилацетатом и 1М водным карбонатом натрия, Водную:фазу экстра гируют этилацетатом (4x50 мл) при использовании хлорида натрия для диспергирования эмульсий, Органические фазы осушают (MgS04) и упаривают с получением оранжевого масла (4 г).

Очистка хроматографией в колонке на силикагеле при элюировании смесями этилацетат/гексан дает два целевых диастереомера. Диастереомер А (490 мг,, 41%) Rf 0,41 (силикагель, метанол, этилацетат 5:95) .

Найдено, : С 70,52; Н 9352", N 5,62.

С 52 Н ÐÎ Nz05

Вычислено,7.! С 70,81; H 9,29, N 5,16.

Диастереомер В (650 мг, 54 ) .

Rf 0,27 (силикаг ель, метанол, этилацетат 5:95) .

Найдено, : С 70 75; Н 9,92, N 5,49.

С 2Н yoNzOg

Вычислено, : С 70,81; Н 9,92;

N 5,16.

Пример 179, Трет-бутиловый эфир 2-(1-N-беиэиламинопропил)-3-(11 (цис-4-этоксикарбонил-циклогексил) карбамоил)циклопентил пропаноэой кислоты.

Целевое соединение. получают из трет-бутилового эфира 2-пропионил-31-1 ((цис-4-э т окси кар б онил-цикл ог ексил) карбамоил3 циклопентил) пропановой кислоты по методике примера 178 с получением масла.

Найдено,%: С 70,96; H 9,47;

N 5,22.

С„Н, (1,0 .

Вычислено,%: С 70,81; Н 9,29;

N 5,16.

Пример 180. Трет-бутиловый эфир 2-этиламинометил-3- 1- (цис4-этоксикарбонил-циклогексил) карбамоил циклопентил пропановой кислоты, Трет-бутиловый эфир 2-(N-бензил)(-этиламинометил)-3-(1-((цис-4-этоксикарбонил-циклогексил) карбамоил циклопентил3пропаноэой кислоты (3,3б г, 6,2 ммоль) растворяют в этаноле (70 мп) и гидрируют при 30 фунт/кв. дюйм (2 бар) над 20%-ным гидроксидом палладия на угле при комнатной темПример 186. Трет-бутиловый эфир 2-амине-3-(1-((цис — 4-этоксикарбо- нил-циклогексил)карбамоил) циклопен25 тил пропановой кислоты, рет-бутиловый эфир 2-бензилоксикарбониламино-3-21 — ((цис-4 — этоксикарбонил-циклогексил)карбамоил1 циклопентил пропановой кислоты (8,11 r, 15 ммоль) н 10Х-ном .водном этаноле (320 мл) гидрируют при 30 фунт/кв. дюйм (2 бар) в течение 4 ч над 10%ным палладием на угле. Катализатор удаляют фильтрованием и фильтрат упа35 ривают под вакуумом. Остаток разделяют азеотропной дистилляцией с дихлорметаном (3y50 мп) и осушают с по лучением сырого целевого соединения, в виде смолы (6,86 г) . Rf 0,6 (силикагель:метанол, дихлорметан 5:95), Пример 87. Трет-бутиловый эфир 2-амина-3-(i ((цис-3-этоксикарбонил-пиклогексил)карбамоил1 циклопентил(1пропановой кислоты. кадрирование трет-бутилового эфира

2-бензилоксикарбониламино-3-р1 -((цис3-этоксикарбонил-цикпог ексил карбамоил)циклопентил) пропаноной кислоты ио приведенной методике дает целевой

Найдено,%: С 64,75; Н 9,35;

N 6,36.

СÌÇHSSN205

Вычислено, : С 64,36; Н 9,33;

N 6,82.

Пример 188. Трет-бутиловый эфир 2-б енз олс ульф онамид о-3-(1 — ((цис4-этоксикарбонил-циклогексил) карбамоил1циклопентил пропановой кислоты.

96 30 и добавляют и-толуолсульфатную соль бензилового эфира цис-4-амино- циклогексанкарбоновой кислоты (1,5 Г, 3, 70 ммоль), гидрохлоридную соль

1-(3-диметиламинопронил) -3-этилкарбодиимида (1,22 r, 6,37 ммоль), 1гидроксибензотриазапа гидрат (0,97 r, 6,34 ммоль) и триэтиламин (1,28 г, 12,65 ммоль). Спустя 3 сут при комнатной температуре растворитель отгоняют и остаток растворяют в этилацетате (50 мл). Раствор промывают водой (50" мп), f н. хлористоводородной кислотой (50 мл), водой (50 мл), осуша ют над сульфатом магния и раствори-/ ,тель отгоняют. Остаток хроматографируют на силикагеле, элкыруя смесью этилацетата и пентана (1: 1 по объему),и подходящие фракции комбинируют. и упаривают с получением целевого продукта в виде бледно-оранжевого масла (912 мг, 61X) .

НайденорЖ: С 70,29; Н 8р94р

N 2,64.

С 1Н47 006, Вычислено,X: С 70,05; Н 9,08;

N 2,59.

Пример 215. Трет-бутиновый эфир 3- 1-((цис-4-бензилоксикарбонил-циклогексил)карбамоил циклопен-. тнл -2- (4-пента нонн оксиб ртил) пропановой кислоты.

29 16! 29

Трет-бутиловый эфир 2-амино-3- 1.1

; (цис-4-этоксикарбонил-циклогексил) кар ба поил) циклоп е атил пр она нов он кислоты (0,605 г, 1,48 ммоль) растворяют в сухом дихлорметане (25 мп) и

5 обрабатывают при 0 С триэтиламином

d (0,45 r 4,4 ммоль) и бензолсульфонилхлоридом (0,24 мл, 1,84 ммоль).

После перемешивания в течение 16 ч при комнатной температуре в атмосфере азота дихлорметан удаляют под вакуумом, остаток отбирают в диэтиловом эфире (25 мп), промывают разбавленной хлористоводородной кислотой, раз- 15 бавленным кислым карбонатом натрия и водой, сушат (Иа $0 ) и растворитель упаривают под вакуумом с получением сырого продукта. Очистка хроматографией в колонке на силикагеле при элю- 20 ировании смесями диэтилового эфира/

;дихлорметана дает чистое целевое соединение в виде белой пены (0,60 r

74X) .

Найдено,X: С 61, 38, H 7,85; 25

N 5,06.

С 2В Н42 Н207 $

Вычислено,X: С 6 1,06; Н 7,69;

N 5,09.

Пример ы 189-213. Следующие 30 соединения (табл.11) цолучают по общей методике примера 188 исходя иэ подходящего амина и вводят в реакцию . с подходящим сульфонилхлоридом с получением сульфонамидных продуктов. или с хлорангидридом кислоты, изоциана35 том, хлорформиатом или N-(арил-оксикарбонилокси) сукцинимидом с получением амидных, мочевиновых, алкоксикарбониламино- или аралкилоксикарбониламино-продуктов соответственно.

Продукты являются сложными эфирами цис-3-или цис-4-циклогексанкарбоновой кислоты.

Пример 214. Трет-бутиловый . эфир 3-(1-((цис-б-бенвнлокснкарбонил-, . Цикпогексил)карбаноил)циклопентнл -2(4-гидроксибутил) пропановой кислоты.

Трет-бутиловый эфир 2-(4-бензилоксибутил)-3-(1-карбоксициклопентил)

50 пропановой кислоты (1 г, 2,48 ммоль) растворяют в этаноле (35 мл), переме. шивают при комнатной температуре с

5Х-ным палладием на угле в качестве катализатора (250 мг) под давлением водорода 50 Фунт/кв.дюйм (3,45 бар).

Спустя 3 ч катализатор удаляют фильтрованием и растворитель отгоняют. Ос- таток растворяют в дихлорметане (40 мл) Валерилхлорид (0,2 мп, 1,98 ммоль) добавляют каплями к перемешиваемому, охлаждаемому на льду раствору третбутнлового эфира 3-(1-((цис-4-бензилоксикар бонил-циклог ексил) карбамоил ) циклопент )-2-(4-гидроксибутил) пропановой кислоты (0,7 r 1,32 ммоль) в сухом пиридине (5 мл). Смесь оставляют стоять на ночь при комнатной температуре и добавляют лед, рН доводят до 3 добавлением 2н.хлористоводородной кислоты и смесь экстрагируют диэтиловым эфиром. Органический экстракт осушают (Na

Найдено,X: С 70,06; Н 8,9f

N 2,58.

C36Hs,N0

Вычислено,X: С 70,44; Н 9,03;

N 2,28.

31

32

1612996

Пример 216. Трет-бутиловый эФир 2-(4-еэнлобутнл)-3-(1- ((пнс-4б ензилоксикар б онил-циклог ексил) карбемонл3 цнклопентнл1прапеноэой кислоты.

Трет-бутиловый эфир 2-(4-бромобутил) -3-11 — ((цис-4-6ензилоксикарбонил-циклогексил)карбамоил (циклопентил пропановой кислоты (3,1 r

5,24 ммоль) добавляют к раствору тетраметилгуанидинийазида (1,4 г, 8,86 ммоль) и иодида калия (60 мг) в хлороформе (60 мп) . Раствор нагревают при кипении с обратным холодильником в течение 3 сут и затем промывают водой (2x50 мл), осушают над сульфатом магния и растворитель- отго няют с получением продукта в виде желтого масла (2,9 г, 100X) 20

Найдено,%: С 66,86; FI 8,40;

N 9,85.

С 1H46N40 5

Вычислено,X: С 67,12; Н 8,36;

N 10, 10, 25

П р н м е р 217. 3-(1 — ((цнс-4карбокси-циклогексил) карбамоил цик- лопентил -2-(2-метоксиэтил) пропановая кислота.

Бенэнлонмй эфир 3-(1 — ((цнс-4— б ензилоксикарбонил-цикл ог ексил) карбемонп) цнклапентнл) -2-(2-метокснэтнл) прдпановой кислоты (1,08 r) в абсолютном этаноле (30 мл) и воде (20 мп) гидрируют при комнатной температуре над 5%- ным палладием на угле в качестве катализатора (200 мг) при давлении 30 фунт/кв.дюйм в течение 2 ч.

Реакционную смесь фильтруют через короткую колонку с авицелом и раство- 40 ритель отгоняют при пониженном давлении. Остаток отбирают в 1 н.гидроксиде натрия (4 мп) и промывают эфиром.

Водный слой подкисляют 2 н. хлористоВОдороднОЙ кислОтОЙ и экстрагируют 45 метиленхлоридом. Органические экстракты промывают водой, Осушают (MgS04) и упаривают при пониженном давлении с получением требуемой дикислоты в виде белой пены (620 мг, 83%), Найдено,X: С 60,07; Н 7,64;

N 4,07. (,4,9Н з, ИО6 0,05 CH Clz 0,5 Н О, Вычислено,X: С 59,89; Н 8,46 ;

N 3,67.

Пример ы 218-231. Следующие, 55 соединения (табл. 12 и 13) получают по методике примера 217 исходя из подходящего дибензилового эфира.

Пример ы 235-238, Следующие соединения (табл, 14 и 15) получают по методике примера 217 исходя из подходящего моно- или дибензилового эфира.

Пример 241. Трет-бутиловый эфир 3-(1 — ((цис-4-этоксикарбонилциклогексил) карбамоил циклопентил -2(3- (N-метилкарбамоил) фенилметил) пропановой кислоты.

Трет-бутиловый эфир 3-(1-((цис-4этоксикарбонил-циклогексил) карбамонл) пнклопентнл)-2-(3-(бенэнлокснкарбонил)фенилметил пропановой кислоты (370 мг, 0,60 ммоль) растворяют в тетрагидрофуране (30 мл) и перемешивают с 5% палладия на угле в качестве катализатора (50 мг) в атмосфере водорода при 50 фунт/кв.дюйм (3,45 бар) в течение 5 ч. Добавляют еще катализатор (50 мг) и гидрирование продолжают 48 ч, Катализатор удаляют фильтрованием и растворитель отгоняют с получением желтого масла.

Хроматография на силикагеле при элюировании смесью метанола и этилацетата (I:4 — 1:1 по объему) дает бесцветное масло. Масло (240 мг) добавляют к раствору гидрохлорида

1-этил-, 3-(3-диметиламинопр опил) карбодиимида (170 мг, 0,91 ммоль), 1— гидроксибензотриазола (140 мг, 0,91 ммоль), триэтиламина (182 мг, 1,80 ммоль) и метиламина гидрохлорида (31 мг, 0,45 ммоль) в сухом метиленхлориде (20 мп) и смесь перемешивают при комнатной температуре 6 сут, Растворитель отгоняют при пониженном давлении и остаток делят между этилацетатом и водой. Водный слой подкисляют 2 н. хлористоводородной кислотой, отделяют и экстрагируют трижды этилацетатом. Органические фракции комбинируют и промывают последовательно насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, водой и рассолом. Осушение (MgS04) и упаривание при пониженном давлении дает желтое масло, которое хроматографируют на силикагеле при элюировании смесью этилацетата и пентана (1:1 по объему)

Азеотропная перегонка с метиленхлоридом дает целевой амид в виде бесцветного масла (200 мг, 80%)

Найдено,%: С 67,58; Н 8,80;

N 5,22.

СЗ Н 6Ы,О6 1/8 СН С1г

12996 зз 16

Вычислено,X: С 67,57; Н 8,42;

N 5,06.

Пример 242. 3-(1 — ((Цис-4бензилоксикарбонил-циклогексил) карбамоил)циклопентип)-2-(метоксиметил) пропановая кислота.

Трет-бутиловый эфир 3-(1-1 (цис-4бензилоксикарбонил-циклогексил)карбамоил циклопентил)-2-(метоксиэтил) пропановой кислоты (483 мг, 0,96 ммоль растворяют в сухой трифторуксусной кислоте (5 мп) при О С. По прошествии 18 ч растворитель отгоняют и результирующее масло подвергают азеотропной перегонке с дихлорметаном (4Х20 мл). Масло отбирают в дихлорметане (50 мл) и промывают водой (7)(50 мп) до нейтральности смывок.

Органический раствор осушают над сульфатом магния и растворитель отгоняют с получением бесцветного масла (415 мг, 977) .

Найдено,X: С 65,07; Н 7,66;

N 3,05.

С Н МО6 0375 Н О.

Вычислено,X С 65.;41; Н 8,01;

N 3,05.

Пример ы 243-314. Следующие соединения (табл. 16 и 17) получают по методике примера 242 исходя из подходящего сложного эфира формулы (IV), где Rt3- трет-бутил. Соединения представляют собой сложные эфиры цис-3- и цис-4-циклогексан-карбоновой кислоты.

Пример 313. 3-(1-((Цис-4карбокси-цнклогексил) карбамоил)циклопентил -2-(метоксиметнл)пропановая кислота.

3- p — ((Цис-4-бензилоксикар бонилцикло ексил) карбамоил) циклопентил)2-(метоксиметил)пропановую кислоту (390 мг, 0,88 ммоль) растворяют в тетрагидрофуране (25 мп) и воде (10 мл) и перемешивают с 57-йым палладием на угле в качестве катализатора (100 мг) в атмосфере водорода при 50 фунт/кв.дюйм (3,45 бар) в течение 3,5 ч. Катализатор удаляют фильтрованием и растворитель отгоняют с получением желтой смолы. Остаток отбирают в этилацетате (50 мп). и экстрагируют в насыщенный раствор кислого карбоната натрия (ЗК20 мл) .

Водный слой отделяют, подкисляют .

2 н. хлористоводородной кислотой и экстрагируют этилацетатом (2 50 ип) .

Органический спой отделяют, осушают над сульфатом магния, растворитель отгоняют и остаток перегоняют азеотропно с дихлорметаном, получая целевые продукты в виде бесцветной пены (264 мг, 85X) .

Найдено,Х: С 59,02; Н 7,89;

N 3,73. 1gH N06 0,15 СН С1, Вычислено,X: С 59,21; Н 8,02;

) N 3,80.

Пример ы 3!6-321. Следующие соединения (табл. 18) получают по методике примера 315 исходя иэ подходящего сложного эфира. Продукты представляют собой цис-3- и цис-4циклогексанкарбоновые кислоты.

Пример 322. 3-(1-((Цис-420 этоксикарбонил-циклогексил)карбамоил3 пиклопентил)-2-(цикпогексил)пропановая кислота.

3-Т1 — ((Цис-4-этоксикарбонил-trrrKлогексил) карбамонл3циклопентил)-225 (циклогекс-2-енил) пропановую кислоту (185 мг, 0,441 ммоль) растворяют в абсолютном этаноле(50 мп) и гидрируют под давлением 50 фунт/кв.дюйм (3,45 бар) над катализатором - 5X-ным

30 палладием на угле (1 О мг) ° Раствор фильтруют и растворитель отгоняют с получением целевого соединения в виде бесцветной смолы (!80 мг, 97X) .

Найдено,X: С 65,56; Н 9,05;

N 3,31.

С (Н„ 410 H20 °

Вычислено,X: С 65,57; Н 9,39;

N 3,18.

Пример 323. 3-21- (Цис-440 карбокси-циклогексил) карбамоил) циклопентил -2-(2-этоксиэтил)пропановая кислота.

3-(1-4(Цис-4-бенэилоксикарбонилпиклогексил)карбамонл цикпопентил)45 2-(2-этоксиэтил) пропановую кислоту (225 мг, 0,476 ммоль) растворяют в

1,4-диоксане (20 мп), этаноле (4 MI) и воде (6 мл) и обрабатывают 1 н. раствором гидроксида натрия (2,4 мп, 2,4 ммоль). По прошествии 20 ч при комнатной температуре раствор упаривают до половинного объема, разбавляют водой (20.мп) и промывают диэтиловым эфиром. Водный слой отделяют, подкисляют 2н е хлористоводор одной кислотой и экстрагируют этилацетатом (3 х20 мл). Этилацетатный слой отделяют, осушают над сульфатом магния кр растворитель отгоняют с получением

612996

1 целевого продукта в виде бесцветной пены (161 мг, 88X) .

Найдено,X: С 61,89; Н 8,29;

N 3,62.

Сд Н М06 ° 0„2Н 0

Вычислено,X: С 623063 Н 8369у

N 3,62.

Пример ы 324-391. Следующие" соединения (табл.19 и 20) получают по методике примера 323 исходя из подходящего сложного эфира.

Пример 392. Кальциевая соль

3-(1 - ((цис-3-этоксикарбонил-циклогек- сил) карбамоил1 циклопентил7-2-(4-гидроксибутил) пропановой кислоты.

3- (1-QI>c-3-этоксикарбонил-цикл от ексил) карбамоил3 пи клопе атил) -2(4-бензилоксибутил) пропановую кислоту (742 мг, 1,48 ммоль) растворяют в абсолютном этаноле (10 мл) р содержащем 10Х-ный палладий на угле (74 мг) в качестве катализатора, и смесь гидрируют под давлением 50 фунт/кв. дюйм (3,45 бар) в течение 20 ч при комнатной температуре. Добавляют еще катализатор (70 мг) и смесь гидрируют еще 4,5 ч при тех же условиях.

Раствор фильтруют, растворитель отгоняют под вакуумом и остаток азеотроп1 но перегоняют шестикратно с дихлорметайом. Сырой продукт отбирают в этилацетате (50 мл) и экстрагируют в насыщенный раствор бикарбоната натрия (2

F50 мл) . Водный экстракт подкисляют до рН„1 добавлением 2н. хлористоводородной кислоты и экстрагируют этилацета. том (ЗХ50 мл) . Скомбинированные орга1 нические экстракты осушают (MgS04) и растворитель отгоняют с получением целевой кислоты в виде бесцветной пены (556 мг, 92X). Этот продукт растворяют в этаноле (15 мп) и добав ляют суспензию гидроксида кальция (71 мг) в воде (3 мл). Смесь перемешивают при ЗООС в течение 45 мин, затем фильтруют и упаривают . Остаток растворяют в дихлорметане, осушают над MgS04 фильтрук)т и растворитель отгоняют. Остаток растирают с диэтиловым эфиром и осушают под вакуумом при 70ОС в течение 2 сут с получением кальциевой соли в виде белого твердого вещества, т,пл. 116-120 С. о

Найдено, : С 61,30; Н 3,32;

N 3,61.

С44НzzNzO

36

Вычислено,X: С 6 1,37; Н 3,43; N 3,25.

Пример 393. 3-11 в (Цис-5карбокси-цис-2-метил-циклогексил)карбамоил циклопентил -2-(2-метоксиэтил) пропановая кислоТа, Бенэилоеми эфир 3-(1 — ((пис-3-метоксикарбонил-цис-2-метил-циклог ексил)

10 кар б а моил1 ци кл оп ентил -2- (2-мет о кси-

) этил)пропановой кислоты (630 мг,, 1,29 ммоль) в этаноле (20 мп) и воде (15 мл) гидрируют при комнатной температуре в течение 3 ч над катализа15 тором - 57.-ным палладием на угле (200 мг) при 50 фунт/кв.дюйм (3,45 бар)3

Суспензию фильтруют через короткую колонку с авицелом и растворитель отгоняют при пониженном давлении. Сложный моноэфир (490 мг), который получают в виде смолы, растворяют в 1н., гидроксиде натрия (5 мл) и раствор промывают эфиром, Эфирные смывки экстрагируют водой и скомбинированные

25 водные растворы упаривают до 5 мп при 40 С при пониженном давлении, О затем оставляют стоять на ночь при комнатной температуре.

Результирующий прозрачный раствор подкисляют. 2н. хлористоводородной кисл от ой и э кстр а гир уют метил енхлоридом. Органический экстракт промывают водой, . осушают (MgSO<) и упаривают с получением требуемой дикислоты в виде пены (411 мг, 83X) .

Найдено,X С 61,95; Н 8,58;

N 3„69.

С20Нз NOg 0;25 Н О.

Вычислено,X: С 61,91; Н 8,709

N 3,61.

Пример ы 394-403. Следующие примеры (табл.21) проводят по методике примера 393, исходя из подходящего сложного эфира формулы (Х), где R<> является бензилом, а К 14, является метилом или этилом.

Пример 404. Трет.-бутиловый эфир 2-(4-аминобутил) -3- 1- ((цис-4карбоксициклогексил) карбамоил1циклопентил пропановой кислоты.

Трет-бутиловый эфир 2-(4-азидобутнл)- 3 — (1 — ((Пис-4-бенэилоксикарбонил-циклогексил)карбамоил циклопентил пропановой кислоты (2,73 г, 5,11 ммоль) в тетрагидрофуране (150 мп) и воде (75 мл) перемешивают с катализатором — 57.-ным палладием на угле (250 мг) при комнатной тем37

16 пературе под давлением водорода

50 фунт/кв.дюйм (3,45 бар) в течение

2,5 ч. По прошествии этого времени каталй затор удаляют фильтрованием, растворитель отгоняют и остаток растирают с диэтиловым эфиром (ЗХ 50 мп) с получением целевого продукта в виде бесцветного твердого вещества (1 45 r о

У t

65%), т.пл. 186-190 С (с разложением)

Найдено,X: С 64,80; Н 9,69;

N 5,92.

С24 H42N z0 5 0 р 33 Н О

Вычислено,X С 64,83; Н 9,67;

N 6,30.

Пример 405. Трет-бутиловый эфир 2-(4-ацетамидобутил)-3-Р- (цис4-карбоксициклогексил) карбамоил)циклопентил пропановой кислоты.

Трет-бутиловой эфир 2-(4-а)(янобутил)-3-(! - ((цис-4-карбоксицнклогексил) карбамоил)циклопентнп пропаноаой кислоты (280 мг, 0,64 ммоль) растворяют в дихлорметане (30 мп) и обрабатывают триэтиламином (152 мг, 1,51 ммоль) и уксусным ангидридом (78 мг, 0,76 ммоль) . Через 20 MHH при комнатной температуре растворитель отгоняют и остаток растворяют в этилацетате (50 мл), промывают

tí. хлористоводородной кислотой (50 мп) и водой (2Х50 мп) . Органический слой отделяют, осушают над сульфатом магния и упаривают с получением бесцветной пены. Хроматография на силикагеле при элюировании смесью метанола и дихлорметана (1:

;19-1:4 по объему) и отгонке подходящих фракций дает целевой продукт в виде бесцветной пены (273 мг, 89X), Найдено,%: С 60,09; Н 8,68;

N 4,99.

С24Н44N20g 0 6 СНфС1, Вычислено,X: С 60,10; Н 8,57;

N 5,27.

Пример 406. 2-(4-Аминобутил) -3- (1- ((цис-4-карб оксициклог ек-, снл) карбамоил) цню|опентнл пропаноиан кислота.

Трет-бутиловый эфир 2-(4-аминобутил) -3- (1 — ((цис-4-карбоксициклогексил)карбамоил)циклопентил)пропановой кислоты (1,0 г,. 2,28 MMGJIb) растворяют в трийторуксусной кислоте (8 мп) при 0 С. Спустя 3 сут при этой температуре растворитель отгоняют и остаток подвергают азеотропной пере гонке с дихлорметаном (Зх50 мп). Результирующее коричневое масло очища12996 ют пропусканием через ионообменную смолу ("Байо-Рэд АС 50 W-Х8", 30 мп, элюируя пиридином и водой (3:100 по объему), и подходящие фракции упаривают с получением целевого продукта в виде бесцветной пены (700 мг, 80%).

Найдено,%: С 61,97; Н 9,08;

N 7,69.

10 Cg() H34NzOg 03 1 CgH@N 033 Н20е

Выччслено,%: С 62,21; Н 8,94;

N 7,43.

Пример 407. 2-(4-Ацетамидо, бутил)-3-(1-((цис-4-карбоксициклогек- снп) «арбамоил) циклопентил) пропанонаа кислота .

Трет-бутиловый эфир 2-(4-ацетамидобутил) -3-((- ((ци с-4 — карс оксицикпогексил) карбамоил3 циклопентил пропано20 вой кислоты (270 мг, 0,58 ммоль) растворяют в трифторуксусной кислоте (4 мп) при 0()С. Спустя 20 ч растворитель отгоняют и результирующее масло подвергают азеотропной перегонке с

25 дихлорметаном (ЗХ20 мп). Масло отбирают в этилацетате (20 мп) и промывают водой (7)(20 мп) до нейтральности смывок. Органический слой отделяют, осушают над сульфатом магния и упаривают. Остаток растворяют в насыщенном растворе карбоната кальция (20 мп),. промывают этилацетатом (2Х20 мп), подкисляют 2н. хлористоводородной кислотой, а затем экстрагируют этилацетатом (3)(20 мп) . Органический слой отделяют, осушают над сульфатом магния и упаривают. Остаток перегоняют азеотропно с тетрагидрофураном с получением целевого продукта в виде40 бесцветной пены (110 мг, 45%) .

Найдено,X С 62,58; Н 8,71;

N 5,27.

С HseNz05 ° C4H60

Вычислено,%: С 62,88; Н 8,93;

N 5,64.

П р н м е р 408. 3-(1-((Цис-4карбоксициклогексил) карбамоил циклопентил -2-(имидазо-2-илметил)пропеновая кислота.

3 — (1- ((Цис-4-кар б о кои цикл ог ексил) карбамоил1циклопентил -2-(1-бензилимидазол — 2-ил-метил)пропановую кис . лоту (пример 147) (800 мг, 1,5 ммоль) в водном этаноле (80 мп, 1:1 по

55 объему) гидрируют в течение 7 ч под давлением 30 фунт/кв.дюйм (2 бар) над 5%-ным палладием на угле (400 мг), Катализатор удаляют фильтрованием . и растворитель отгоняют при понижен1612996

40 ном давлении. Продукт растворяют в

1н. гидроксиде(натрия (6 мп) и отбирают на катионообменной смоле ("Дау", AG 50 W-X8). Злюирование водным пиридином при повьппенни концентрации от 0 до 5% и отгонка элюента дает целевую дикислоту в виде белой пены (270 мг, 34%) .

Найдено,%: С 58,76; Н 7,50;

N 10,18.

С„Н»,(1 0, Н,О.

Вычислено,%: С 58,66; Н 7,63;

N 10,26.

Пример 409. 3-(1-((Цис-4карбоксициклогексил) карбамоил) циклопентил)-2-(2-тиаэопилкарбамоил) атил пропановая кислота. бензиновый эфир 3-(1-((цис-4-бензилоксикарбонил-циклогексил) карбамоил)циклопентил)-2- (2-(2-тиазолилкар- бамоил)этил (пропановой кислоты (120 мг, 0,18 ммоль) и анизол (121 мг, 1,1 ммоль) растворяют в дихлорметане (2,5 мп). В атмосфере азота при 0 С добавляют раствор хлористого алюминия (149 мг, 1,1 ммоль) в нитромета- не (2,5 мл) . После перемешивания 16 ч при комнатной температуре смесь выливают в насыщенный водный Кислый карбонат натрия, фильтруют и водный фильтрат подкисляют разбавленной

1 хлористоводородной кислотой. Раствор насьпцают твердым хлоридом натрия и I продукт экстрагируют в этилацетат, осушают (Na<$0<) и растворитель отгоняют под вакуумом с получением целевого соединения (50 мг, 58%). Ы

0,4 (силикагель, СН»С1», СН ОН, СН СО Н, 90: 10: 1) .

Il р и м е р 410. 2-Амине-3-(1 (цис-4-карб оксици кл or ексил) карбамоил) циклопентил пропановая кислота.

2-Бензилоксикарбониламино-3-(11 (цис-4-карб оксициклог ексил) карбамоил) циклопентил пропановую кислоту (260 мг, 0,56 ммоль) растворяют в-. смеси этанола (20 мп) и воды (2 мя) и гидрируют при 30 фунт/кв.дюйм (2 бар) и комнатной температуре в течение 3 ч. Фильтрация через арбацелл и отгонка растворителя дает сырой продукт, который растворяют в метаноле, Фильтруют и фильтрат упаривают. Остаток промывают дихлорметаном и сушат под вакуумом с получением целевого соединения в виде твердого вещества кремового цвета (33 мг, 18%) .

Найдено,X: С 55,72; Н 8,00;

N 7,65.

С (g Hgg N»Og О, 2 СН ОН 1, О Н»0 .

Вычислено,%; С 55,46; Н 8, 27;

N 7,99.

П р и и е р 411. 3-(1-((Цис-4карбоксициклогексил) карбамоил1 циклопентил)-2-(2 (гипрокси)этоксиметил)

10 пропановая кислота.

3-(1- ((Цис-4-карбоксициклогексил) карбамоил) циклопентил) -2-(2-(метокси)этоксиметил)пропановую кислоту . (0,80 r, 2 ммоль) растворяют в сухом дихлорметане (15 мл) и обрабатывают триметилсилилиодидом (1,4 мп, 10 ммоль) при ОпС в атмосфере азота. По прошествии 6 ч при 0 С реакционную смесь выливают в охлаждаемый льдом разбав20 ленный кислый карбонат натрия и промывают дихлорметаном. Водную фазу подкисляют концентрированной хлористоводородной кислотой и экстрагируют этилацетатом (Зк50 мл). Первый экст25. ракт содержит исходный материал, второй и третий — комбинируют, промывают разбавленным тиосульфатом натрия, осушают (Иа»$0 ) и упаривают с получением оранжевого масла. Остаток под3р вергают азеотропной перегонке с дихлорметаном и промывают дихлорметаном с получением целевого соединения в виде стекловидной пены (0,22 r

29X) .

Найдено,X С 57,24; Н 8,07;

11 3,42.

С(9Н „ИО.(° 0,1 СН»С1» 0,25 Н(»О, Вычислено,X: С 57,58; Н 8,02;

N 3,52.

40 ц р и м е р 412. 3-(1 — ((Цис-4карбоксициклогексил) карбамоил) циклопент-3-енин) -2-пропилпропановой кислоты.

Гексаметилдисилан (1,78 г, 12 19 ммопь) и иод (2,8 г, 1 05 ммоль) нагревают при 65оС при перемешивании в атмосфере азота в течение 1 ч.

Смесь охлаждают и добавляют циклогексен (30 мп, 300 ммоль), затем бензи50 лпвый эФир 3-(1-((цис-4-бенэилоксикарбонилциклогексил) карбамоил) цикло-. пент-3-енил -2-пропилпропановой кислоты (1,78 г, 3,35 ммоль) в четырех- . хлористом углероде (30 мп) и смесь перемешивают при 65-70 С, причем ход о реакции контролируют с помощью тонкослойной хроматографии. Спустя 18 ч добавляют триматилсилилиодид (2,0 r

10,05 ммоль) с последующим добавлени1612996 42 ем (4,0 г 20 ммоль ч

° Э оль) через 24 ч. Спус ритель отгоняют при пониженном давтя еще 7 ч смесь охла охлаждают и выпивают ленин и следы диметилформамида удаля= на смесь метиленхло и хлорида и воды. Орга- ют азеотропной перегонкой с толуолом. ническую фазу промывают насыщенным 1 Остаток растворяют в этилацетате рассолом и экстрагируют 0,1н. гидр5 (20 мп) и промывают 2И хлористоводооксидом натрия. Щелочной экстракт Родной кислотой (Зх 10 мп) . Органичеспромывают диэтиловым эфиром, подкис- кую фазу осушают над сульфатом магляют до РН 1-2 концентрированной ния, растворитель отгоняют при понихлористоводородной кислотой и экстра- 10 женном давлении и остаток хроматогируют метиленхлоридом. Органический графируют на силикагеле. Элюирование экстракт промывают насыщенным рассо- смесью ди э тил ов ог о эфира и дихл орлом, осушан т (мд804) и растворитель метана--(9: 1) дает тРебУемый диэфиР отгоняют под вакуумом с получением в виде бесцветной смолы (355 мг, 537), целевой дикислоты в виде желтой пены (1,05 г) . Хроматография на силикагеле при элюировании метиленхлоридом, С у Няу N09 ° содержащим возрастающие доли метано- Вйчислено, 7.: С 67,35; Н 8,71 р ла (1-5Х по объему), дает чистый продукт в виде бледно-желтой пены (650 мг 20 b° . Продукт со стадии а (318 мг

553) . г р

0,482 ммоль) растворяют в смеси этаНайдено,X: С 62,69; Н 8, 11; нола (27 мл) и воды (3 мл) и гидрируют при 50 Фунт/кв.дюйм (3,45 бар)

С 9 11Z9N0y Орб НгОа над катализатором — 10X.-ным палладиВычислено,7,: С 62,99; Н 8,40; ем на угле (30 мг) в течение 4 ч.

N 3

3,87. Реакционную смесь фильтруют и раствоПример ы 413-41э, Следующие ритель отгоняют под вакуумом. Остасоединения (табл.22) получают из под- ток подвергают азеотропной пеРегонходящего дибензилового эфира по мето- ке с дихлорметаном (4 50 мп) с полудике примера 412. чением требуемого соединения в виде белой пены (275 мг, 100K) .

Пример 416. 1-(2 2-диэтилбу- Найдено,7.: С 63,60; Н 9,22; тирилокси) этиловый эфир 3-$1-((цис- N 2,46

4-карб оксициклогексил) карбамоил) цик- )О 51 9 лопентил) -2-(2-метоксиэтоксиметил) . Вычислено, Е: С 63,24; Н 9,02р пропановой кислоты, 35 N 2,46, а. 3-(l — ((Цис-4-беиэилоксикарбоПример ы 417-428. Следующие нил-циклогексил)карбамоил циклопенсоединения (табл.23) получают по метил)-2-((2-метоксиэтоксиметил)прока- топике примера 416 по реаклии Пеэиеновую кислоту (0,5 г, 1,02 ммоль) вой соли с подходящим хлорсоединением, р воряют в смеси ацетонитрила аст

Продукты получают в виде пен или с ол ил смол, (20 мл) и воды (10 мп) . Раствор кар- Р Р Ж. Полугидрат 1-нафдобавляют каплями, пока РН раствора тилового эфира 3-„1-Г(i с-4Г(и -карбокси- не достигнет приблизительно 8. Рециклогексил) карбамоил) иклопен

° е 45 2-(2-метоксиэтоксиметил) пропановой эультирующий раствор цезиевой соли кислоты. перемешивают 15 мин при комнатной а. Трет-бутиловый эфир 2-(2-метемпературе и упаривают до сухого остатка под вакуумом. Результирующий токсиэтоксиметил) -3-f(1-Аена

"„(.енацилоксикарбонил) циклопентил1 пропановой ки— остаток освобождают от воды азеотроп- 5Q латы. р вой кисной перегонкой с толуолом (3 раза), затем с ацетонитрилом. (4 раза) . РеБезводный карбонат калия

° е 0,130 моль) добавляют к перемешиваезультирующую бледно-желтую пену раст- мому раствору .Фенацилброми а воряют B c oM диметилд)ормамиде (40 мп) и добавляют раствор 1-(2,2О, 0653 моль) и трет -6 тил в диэтил-бутирилокси) хлорэтана (232 мг, 55 ра 3-(1-карбоксициклопентил -2- 2ци нтил) -2- (2мет оксиэтоксиметил) пр опа новой кисло1,12 ммоль) в диметилформамиде (1 Mx) р ты (21 34 0,064 и смесь перемешивают при комнатной

1, г, 0 0645 моль) в с хом иметилформамиде (100 мл) . Реэульти температуре в течение ночи. Раствоу ь ируюо- : щую суспензию перемешивают при комЭфирный раствор промывают насьпценным водным раствором бикарбоната натрия (3 820 мп), осушают над безводным сульфатом магния и фильтруют, Упаривание фильтрата под вакуумом дает масло, которое очищают хроматографи55 ей на силикагеле используя градиент б от хлороформа до 5Х метанола в хлороформе при элюировании. Упаривание подходящих фракций дает целевое соединение в виде масла (0,63 г, 91X) 43 16129 натной температуре 18 ч, затем основную массу растворителя удаляют под вакуумом и остаток делят между этилацетатом (150 мл) и водой (100 мл).

Органическую фазу отделяют, промывают последовательно водой (50 мл), 1н. хлористоводородной кислотой (3k х50 мл) и насьпценным водным раствором бикарбоната натрия (50 мл), затем осу. 10 шают над безводным сульфатом магния, Растворитель удаляют отгонкой под ва1 куумом с получением масла, который очищают хроматографией на силика.геле при элюировании градиентом гексанае

15 этилацетата. Подходящие фра.кции комбинируют и растворитель отгоняют под вакуумом с получением целевого соединения в виде бесцветного масла (16,0 r, 557) ° Rf (силикагель) 0„71 20 (этилацетат/толуол, 1:1), 0 91 (диэтиловый эфир).

Ь. 2-(2-Метоксиэтоксиметил)-3((1-фенапилоксикарбонил) Ликлопентил) пр оп а нов ой кисл от ы. 25

Cyxyro трифторуксусную кислоту (40 мл) добавляют каплями на протяжении 20 мин к перемешиваемому раст вору продукта предыдущей стадии (8,0 r, 0,0178 моль) в сухом метилен- 30 хлориде (50 мл) при 0 С. Охлаждаю1 щую ванну затем удаляют и перемешивание продолжают 3 ч; на протяжении кот ор ых р еа кци он на я с мес ь с ущес тв ен-, но темнеет. Упаривание под вакуумом дает темное масло, которое подвергают азеотропной перегонке с метиленхлоридом (3 50 мл) и растворяют в насьпценном водном растворе бикарбоната натрия (100 мл) . Результирующий раствор промывают диэтиловым эфиром

40 (2x50 мп), подкисляют до рН 3 концентрированной хлористоводородной кислотой и экстрагируют этилацетатом (2 50 мп) . Скомбинированные органи45 ческие экстракты промывают насыщенным рассолом (2x50 мл), осушают над безводным сульфатом магния и фильтруют. Фильтрат упаривают под вакуумом с получением целевого соединения в виде бледно-желтого масла (6,98 r, 1003), Rf (силикагель) 0,89 (метиленхлорид/метанол/аммиак, 80: 20: 1). с. 1-Нафтиловый эфир 2-(2-метоксиэт оксиметил) -3- (1-ф енацил окси кар б онил) циклопентил пропановая кислота, К перемешиваемому, охлаждаемому на льду раствору продукта предыдущей стадии (1,0 r, 2,55 ммоль) в сухом

96 44 метиленхлориде (30 мп) добавляют последовательно 1-гидроксибензбтриазол (0,38 г, 2,80 ммоль), 1-нафтол (1,83 r „12 ммоль), N-метнлморфолин (0,33 г, 3,31 ммоль) и 1-этил-3-(3диметиламинопропил) карбодиимида гидрохлорид (0,64 r, 3,31 ммоль) . Спустя 10 мин раствор концентрируют до масла, которое перемешивают при комнатной температуре 18 ч, а затем раст воряют в метиленхлориде (200 мп);

Последний раствор промывают водой (50 мл), 2н. хлористоводородной б кислотой (2 25 мл), насьпценным водным раствором бикарбоната натрия (2x 25 мп), насьпценным рассолом (2х25 мп), затем осушают над безводным сульфатом магния и фильтруют.

Упаривание фильтрата под вакуумом дает масло, которое очищают хроматографией на силикагеле, элюируя градиентом гексана-этилацетата, Подходящие фракции комбинируют и растворитель отгоняют под вакуумом с получением целевого диэфира в виде масла (0,90 г, 68X). Rf (силикагель) 0,57 (этилацетат/гексан, 1:1).

d, 1-Нафтиловый эфир 3-((1-карбоксициклопентил)) -2-(2-метоксиэтоксиметил)пропановой кислоты.

Активированную цинковую пыль (0,9 r, 13 ммоль) добавляют к перемешиваемому раствору указанного эфира (0,9 г, 1,74 ммоль) в ледяной уксусной кислоте (10 мп) при комнатной температуре. Спустя 18 ч реакционную смесь фильтруют и осадок на фильтре промывают ледяной уксусной кислотой (2x 10 мл), затем метиленхлоридом (2х20 мл). Скомбинированный маточный раствор и смывки упаривают под вакуумом и результирующее масло подвергают азеотропной перегонке вначале с толуолом (Зк20 мп), затем с метиленхлоридом (Зх20 мл) и растворяют в диэтиловом эфире (50 мп) 45 !Ü!2

Rf (силикагель) О, 18-0,36 (этилацетат/гексан, 1: 1) . е. 1-Нафтиловый эфир 3-11- ((цис-4" б ензилоксикар6 онил-цикл ог ексил) карбамоип) цикпопентип!-2-(2-метоксиэтоксиметил)пропановой кислоты.

К перемешиваемому, охлаждаемому на льду раствору продукта с предыдущей стадии (0,77 г, 1,92 ммоль) в сухом матиленхлориде (20 мл) последовательно добавляют 1-гидр оксибензотриазол (0,29 г, 2,11 ммоль), п-толуолсульфонат бензилового эфира цис-4-аминоциклогексанкарбоновой кислоты (О, 78 г, 1, 9 2 ммоль), N-метилморфолин (О, 45 г, 4,42 ммоль) и 1-этил-3-(3-диметиламинопропил) карбодиимида гидрохлорид (0,48 г, 2 50 ммоль). Спустя 10. мин результирующий раствор концентрируют до масла, которое перемешивают 18 ч при комнатной температуре. Продукт растворяют в этилацетате (200 мл) и промывают водой (2х25 мл), 1н. хлористоводородной кислотой (2х25 мл), насыщенным водным раствором бикарбона та натрия (2!(25 мл) и насыщенным рассолом (2x 25 мл), затем осушают над безводным сульфатом магния и фильтруют. Упаривание фильтрата под вакуумом дает масло, которое очищают хроматографией на силикагеле с использованием гексана-этилацетата (3:2) в качестве элюента. Подходящие

Фракции комбинируют и растворитель отгоняют под вакуумом с получением целевого соединения в виде масла (0,94 г, 79%) . Rf (силикагель) О, 20 (этилацетат/гексан, 2: 3) >О, 77 (этилацетат) .

f. Полугидрат 1-нафтильного эфира

3-.(1- 4(пи с -4-кар б окси цикп ог ее сии) карбамоип)цикпопентип|-2-(2-метоксиэтоксиметил) пропановой кислоты.

Пример 434. 3-(1 — ((Дис-4-(3инданилоксикарбонил циклогексил) кар-. бамоил)цнкпопентип!-2-(2-метоксиэток15 си) пропановая кислота. а. Получение цис-4-бензилоксикарбониламиноциклогексанкарбоновой кислоты.

Карбонат натрия (4,03 г, 38 ммоль) добавляют небольшими порциями к перемешиваемому раствору цис-4-аминоциклогексанкарбоновой кислоты (10,0 г, 69 ммоль) в смеси диоксана (80 мл) и воды (40 мл) . Через 15 мин каплями добавляют раствор дибензилкарбоната (19,47 r, 68 ммоль) в диоксане (40 мл) затем воду (40 мл). Смесь перемегивают 18 ч при комнатной температуре, растворитель отгоняют при пониженном

30 давлении и остаток делят между диэтиловым эфиром и водой. Органическую фазу промывают разбавленной хлористоводородной кислотой и водой, осушают над сульфатом натрия и упаривают под вакуумом с получением цис-4бензилоксикарбониламиноциклогексанкарбоновой кислоты в виде масла (14,5 г, 75 ).

Найдено, : С 64,88; Н 6,98;

15 19 41Вычислено, : С 64,97; Н 6,91;

N 5,05 °

Ь. 5-Инданиловый эфир цис-4-бензилоксикарбониламиноциклогексанкарбо,овой кислоты.

К перемешиваемому и охлаядаемому ( льдом раствору продукта со стадии g (1,70 г, 6,13 ммоль) в сухом метиленхлориде (30 мл) добавляют последовательно 1-гидроксибензотриазол (0,92 г, 6,77 ммоль), 5-индвнил

55 (2, О r, 15 ммоль), N-метилморфолин (0,80 r, 7,92 ммоль) и 1-этил-3-(3диметиламинопр опил) карбодиимида гидрохлорид (1,53 г, 6,98 ммоль) . Спустя 10 мин результирующий раствор конПеремешиваемый раствор продукта предыдущей стадии (0,80 r, 1,3 ммоль) в 5 -ном водном этаноле гидрируют над катализатором — 10 -ным палладием на угле (80 мг) при 60 фунт/кв. дюйм (4,1 бар) и комнатной температуре в течение 4,5 ч. Катализатор удаляют фильтрацией и фильтрат упаривают под вакуумом. Результирующий продукт подвергают азеотропной перегонке с метиленхлоридом (33(20 мп) с получением целевого сложного эфира в виде липкой белой пены (0,64 г, 92X) .

996 46

Найдено, .: С 67,8 1; Н 7,62;

N 2,68.

С„Н„НО„О,5 Н Ое

Вычислено, : С 67 39; Н 7,54, 5 N 2,62.

П р,и м е р ы 430-433. Следующие соединения (табл.24) получают по методике примера 439, используя подходящий ароматический спирт для этерификации на стадии 429 Ь.

1612996 48 центрируют до масла, которое перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч, а затем растворяют в метиленхлориде (150 мл) . Последний раствор промывают по очереди водой (2»50 мп), насьпценным водным раство ром бикарбоната натрия (2J(25 мп), ,2н. хлористоводородной кислоты (2»

М25 мп) и насьпценным рассолом (2» . »25 мл), затем осушают над безводным сульфатом магния и фильтруют. Упа ривание растворителя под вакуумом

1 дает масло, которое очищают хроматогафией на силикагеле, элюируя гекса,ном-этилацетатом (4:1) . Подходящие фракции комбинируют и растворитель

;отгоняют под вакуумом с получением целевого соединения в виде белого твердого вещества (2„20 r, 91%), которое кристаллизуют из смеси диэти1пового эфира и н-пентала, т.пл. 689о С. Найдено,%: С 73, 30; Н 7, 04 9

3,4:Ь

СдН„>0q..

Вычислено,%: С 73,26; Н 6,92;. Я 3,56. с. 1/4 гидрат гидрохлорида цис-4миноциклогексакарбоновой кислоты

-инденилового эфира.

Пер емешиваемый раствор продукта предыдущей стадии (1,10 г,2,8 ммоль)1 этаноле (50 мп) и концентрированной ористоводородной кислоте (3 мл) идрируют над 10%-ным палладием на. угле (110 мг) в качестве катализатора при 60 фунт/кв.дюйм (4,1 бар) и комнатной температуре в течение 2 ч.

Катализатор удаляют .фильтрованием и фильтрат упаривают под вакуумом с получением целевого соединения в

Виде твердого вещества кремового цвета (0,77 r, 9 1%), которое кристаллизуют из гексана-тетрагидрофурана,:, г.пл. 163-164ОС.

Найдено,7; С 63,86; Н 7,52;

Й 4,70.

С 6 Н 1 ИО НС1- 0,25 Н О

Вычислено,%: С 63,98; Н 7,54;

Ж 4,66.

d. Бензиловый эфир 2-(2-метокси"- токсиметил)-3-1(1-фенацилоксикарбо-, нил)циклопентил)пропановой кислоты.

Безводный карбонат калия (10,55 г, 0,076 моль) добавляют к перемешивае-" мому раствору 2-(2-метоксиэтоксиме-.. тйл)-3-((1-фенацилоксикарбонил)цикло- пентил)пропановой кислоты (пример

10

14 Ь, 15,0 r, 0,038 моль) и бензилбромида {6,53 г, 0,038 моль) в сухом диметилформаьпще (100 мл) . Результирующую суспензию перемешивают 18 ч при комнатной температуре, затем массу растворителя удаляют .под ваку", умом и остаток делят между этилацетатом (150 мл) и водой (100 мп).

Органическую фазу отделяют, промывают последовательно водой (50 мл), 1н. хлористоводородной кислотой (50 мп) и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (50 мл), затем осушают над. безводным сульфатом магния. Фильтрование с последующей отгонкой растворителя под вакуумом дает целевой сложный бензиловый эфир в виде масла (16,2 r, 88X) . Rf (силикагель) 0,69 (этилацетат/толуол, 1:1), 0,88 (этилацетат). е. Бензиловый эфир 3-(1-карбоксициклопентил)-2-(2-метоксиэтоксиметил)пропановой кислоты.

Активизированную цинковую пыль (5,0 r, 0,076 моль) добавляют к перемешнваемому раствору продукта с предыдущей стадии (8,0 г, 0,0165 моль) в ледяной уксусной кислоте (50 мп) при комнатной температуре. Спустя 3 ч реакционную смесь фильтруют и осадок на фильтре промывают ледяной уксусной кислотой. Скомбинированные маточный раствор и смывки упаривают под вакуумом и маслоподобный остаток вначале подвергают азеотропной перегонке с толуолом (3»40 мп), затем растворяют в насьпценном водном растворе бикарбоната натрия (100 мл) . Этот водный раствор промывают н-тексаном (3»50мл) подкисля:ют до рН 3-4 2N хлористоводородной кислотой и экстрагируют диэтиловым. эфиром (2»100 мп) . Скомбинированные эфирные экстракты осушают над безводным сульфатом магния и упаривают под вакуумом. Остаток подвергают а з еотр оп:ной п ер ег онке метил енхлоридом (2 40 мп) с получением целевого соединения в виде желтого масла (5, 15 r, 84%) . Rf (силикагель) О, 250,50 (этилацетат), 0,85 (метиленхлорид/метанол/аммиак, 80: 20: 1) .

f. Бензиловый эфир 3-(1-((цис-4(5-и яда нил оксикар б онил -циклог ексил))

55 кареамоит оиклолеитил1-2-(2-метокои- этоксиметил) пропановои кислоты.

К перемешиваемому, охлаждаемому на льду раствору продукта с предыдущей стадии (0,91 r, 2,52 ммоль) в су50

12996

30

49, l6 хом метиленхлориде (30 мп) добавляют последовательно 1-гидроксибензотриазол (0,38 r, 2,74 ммоль), раствор

1/4 гидрата гидрохлорида 5-инданилового эфира цис-4-аминоциклогексанкарбоновой кислоты со стадии Ь (0,77 г, 2,52 ммоль) в сухом метиленхлориде (20 мп), N-метилморфолин (0,58 г, 5,74 ммоль) и 1-этил-3-(3диметиламинопропил) карбодиимида гидрохлорида (0,63 г, 3,25 ммоль). Спустя 10 мин результирующий раствор концентрируют д о масла, которое пер емешивают 72 ч при комнатной температуре, а атем разбавляют метиленхлоридом (250 мп). Последний раствор промывают по очереди водой (2x50 мл), 2н. хлористоводородной кислотой (2 х х 50 мл), насьпценным водным раствором бикарбоната натрия (2x50 мп) и насыщенным рассолом (2х50 мл), затем осушают над безводным сульфатом магния и фильтруют. Отгонка растворителя под вакуумом дает масло,. которое очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью гексанр и этилацетата (2: 1) . Подходящие фракции комбиниру ют и растворитель отгоняют под вакуумом с получением целевого диэфира в виде масла (1,40 r, 917) ° Rf (силикагель) 0,33 (этилацетат/гексан, 1: 1) .

g. 3-(1-((Цнс-4-(5-инданнлоксикарбонил) циклогексил) карбамоил циклопентнл -2- (2-метоксиэтоксиметил) пропановая кислота.

Перемешиваемый раствор продукта с предыдущей стадии (1,40 г, 2,3 ммоль) в этаноле (50 мп) гидрируют на катализаторе — 10%-ном палладин на угле (140 мг) при 60 фунт/кв.дюйм (4,1 бар) и комнатной температуре в течение

18 ч. Катализатор:удаляют фильтрованием и фильтрат упаривают под вакуумом с получением масла, которое подвергают азеотропной перегонке с метиленхлоридом (Зк40 мл) с получением. целевого соединения в виде масла (0,95 r, 81%). Rf (силикагель) 0,90 (метиленхлорид/метанол/аммиак, 80:

:20:1) .

Найдено,7.: С 66,25; Н 7;70;

N .2,72, C29H (И07 0,2 СН2С1г, Вычислено, %: С 65, 84; H 7, 83;

N. 2,63.

Пример 435, Полугидрат- 3-. (1- ((цис-4-эт оксикар б онилциклог ексил) карбамоил циклоп ентнл -2- (2-ме-„ токсиэтоксиметил) пропановой кислоты, а, Оксалилхлорид (0,26 г, 2,1 ммоль) добавляют к перемешиваемому на льду раствору б ензилового эфира 3- (1-карбоксициклопентил) -2-(2-метоксиэтоксиме-тил) пропановой кислоты (0,50 г, 1,37 ммоль) в сухом метиленхлориде (10 мл), затем 1 каплю сухого диметилформамида. Результирующий раствор перемешивают 3, 5 ч при комнатной температуре, растворитель отгоняют под вакуумом и остаток подвергают азеотропной перегонке с метиленхлоридом (5 мп) .

Полученный таким путем чистый хлорангидрид кислоты обрабатывают охлажденным льдом раствором гидрохлорида этилового эфира цис-4-амнноциклогексанкарб оновой кислоты (О, 28 г, 1, 3 7 ммоль) в сухом метиленхлориде (5 мл) с последующим капельным добавлением при перемешивании раствора триэтиламнна (0,42 r, 4,11 ммоль) в сухом метилен-, хлориде (5 мп) . Реакционную смесь перемешивают 18 ч при комнатной температуре, затем разбавляют метиленхлоридом (200 мл) и промывают по очереди 2н, хлористоводородной кислотой (2х 50 мп) р насьпценным водным раствором бикарбоната натрия (2 К к 50 мп) и насьпценным рассолом (2х х50 мп), затем осушают над безводным сульфатом магния, Растворитель отгоняют под вакуумом с получением масла, которое очищают хроматографией на силикагеле при элюировании смесью гексана и этилацетата (3:2). Подходящие фракции комбинируют и раствори40 тель отгоняют под вакуумом с получением бензилового эфира 3-I i- (цис-4этоксикарбонилциклогексил) карбамоил)

Пнклопентил1 -2-(2-метокснэтоксиме.тил)пропановой кислоты в виде масла

45 (0,51 г, 727) . Rf (силикагель) 0,40 (этилацетат/гексан, 1: 1) .

Ь. Перемешиваемый раствор продукта со стадии ц (0,50 r, 0,965 ммоль) в 5%-ном водном этаноле (40 мл) гидрируют на катализаторе — 1 0%-ным палладием на угле (50 мг) при 60 фунт/кв. дюйм (4,1 бар) и комнатной температуре в течение 18 ч. Катализатор удаляют фильтрованием и фильтрат упаривают под вакуумом с получением смолы, которую подв ер гают а з еотропной пер е гонке с метиленхлоридом (Зх40 мл) и сушат под высоким вакуумом, получая

2996

51 1б! целевой этиловый эфир в виде смолы (0,,41 г, 100 ) .

Найдено,X: С 60,48; Н 8,79;

N 3,30.

С Н gNО ° 0,5 Н О.

Вычислено, : С 60,52; Н 8,77;

N 3,21

Пример 436. Бензиловый эфир .

3-(1-((цис-4-карсоксициклогексил) кароамоил3циклопеитил3-2-(2-метоксиэтоксиметил) пропановой кислоты. а. Гидрохлорид. трет-бутилового эфира цис-4-аминоциклогексанкарбоновой кислоты.

Цис-4-бензилоксикарбониламиноциклогексанкарбоновую кислоту (пример 19 а, 14,5 r, 52 ммоль) растворяют в дихлорметане (100 мл) и охлаждают до -78ОС. Добавляют жидкий изобутилен (100 мл) и концентрированную серную кислоту (1,0 мл), реакционную смесь герметизируют в выдерживающем

1 давление сосуде и оставляют прогреваться до комнатной температуры при встряхивании в течение ночи. Выпускают лишний изобутилен, добавляют раз. бавленный раствор бикарбоната натрия и растворитель удаляют под вакуумом. Остаток делят между диэтиловым эфиром и разбавленным водным бикарбонатом натрия и упаривают с получением масла (35 г). Очистка хроматографией в колонке на силикагеле при элюировании смесью диэтилового эфира и дихлорметана с последующей кристаллизацией из н-пентана при ООС дает трет-бутиловый эфир цис-4-бензилоксикарбониламиноциклогексанкарбоновой кислоты в виде белых игл (3,77 r, 22%), т .пл. 73-74 С. Этот продукт растворяют в этаноле (200 мп) и гидрируют при 30 фунт/кв.дюйм (2,0 бар) на

- катализаторе — 10 -ном палладии на угле в течение 4 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь фильтруют и растворитель отгоняют при пониженном давлении. Остаток отбирают

-й дихлорметане, фильтруют и растворитель отгоняют с получением масла, которое растворяют в сухом диэтиловом эфире и обрабатывают эфирным хлористым водородом до рН 3. Результирующий осадок собирают и сушат с получением целевого гидрохлорида сложного эфира в виде белого твердого ве-, щества (2,34 r, 90X), т.пл, 180 С (разл.) .

Найдено, : С 55,95; Н 9,35;

N 5,68.

С„, HZI NOg НС1.

Вычислено, : С 56,04; Н 9,41;

N 5,94 °

b. Бензиловый эфир 3-$1 — ((цис-4трет-бутоксикарбонилциклогексил)карбамоил циклопентил) -2-(2-метоксиэтоксиметил)пропановой кислоты.

Гидрохлорид амина со стадии с (1,37 r 5,76 ммоль) соединяют с бензиновым эфиром 3-(1-карбоксициклonентил)-2-(2-метоксиэтоксиметил) пропановой кислоты (1,98 г, 5,4 ммоль),2 примера 434 d, следуя методике примера 434 е, с получением целевого диэфира в виде масла (2,23 г, 75 ), Найдено,X: С 68,39; Н 8,75;

20 N 2,37. см Н47NO7, Вычислено,X: С 68,22; Н 8,68, N 2,57. с. Беиэилоаый эфир 3-21-4(цис-425 карбоксициклогексил) карбамоил) циклопентил -2-(2-метоксиэтоксиметил) пропановой кислоты.

Продукт со стадии Ь (2,23 r

4,09 ммоль) растворяют в сухой три30 фторуксусной кислоте (20 мл) л реакционную смесь оставляют на ночь при

Л

v-4 С. Трифторуксусную кислоту удаляют под вакуумом и остаток растворяют в водном бикарбонате натрия (50 мп) и экстрагируют диэтиловыи эфиром (Зх100 мл) . Водную фазу подкисляют разбавленной хлористоводородной кислотой и экстрагируют этилацетатом.

Этилацетатные экстракты осушают над

40 безводным сульфатом натрия и упаривают под вакуумом. Остаток подвергают азеотропной перегонке с дихлорметаном и сушат под вакуумом с получением масла, которое при стоя45 нии кристаллизуется с образованием целевого бензилового эфира в виде белого твердого вещества (1,40 г, 70 ), т.пл. 83-85ОС, Найдено,X: С 65,97; Н 8,17;

N 2,87.

С,-, Нз(,2 1074

Вычислено,X: С 66,24; Н 8,03;

N 2,86. е

Пример 437. 3-21-((Пис-4-(2, 2-диметил пр оп а н оил ок симе т о к с икар б онилциклогексил) карбамоил1пиклопентил :2-(2-метоксиэтоксиметил) пропановая кислота.

53

16! 29 а. Раствор карбоната цезия (133 мг, 0,41 ммоль) в воде (5 мл) добавляют к раствору бензилового эфира 3- 1((цис-4-карбоксициклогексил) кароамоил) цикпопентнл) — 2 — (2-метоксиэтокси- 3 метил)пропановой кислоты (400 мг, 0,82 ммоль) в ацетонитриле (15 мл) и растворитель отгоняют при пониженном давлении. Остаток подвергают азеотропной перегонке (2 раза) с по10 лучением цезиевой соли в виде пены.

Ее суспендируют в диметилформамиде (2 мп), добавляют хлорметилцивалат (148 мг, 0,98 ммоль) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Добавляют этиловый эфир (30 мп) и раствор промывают водой, осушают над безводным сульфатом ! магния и растворитель отгоняют. Оста- 20 ток хроматографируют на силикагеле при элюировании смесью этилацетата и гексана (1:5) с получением бензилового эфира 3-(1-((цис-4-(2,2-диметилпропаноилоксиметоксикарб онил .циклогексил) карбамоил3 пиклопентил)-2-(2метоксиэтоксиметил)gpoIIRHOBOH кислоты в виде бесцветной смолы (510 мг, 100X).

Найдено,X С 65,45; Н 8,17;

Я 2,49.

С д Н49 ИО9

Вычислено,X: С 65,65; Н 8,18;

N 2,32.

Ь. Раствор диэфира со стадии а (450 мг, 0,75 ммоль)" в метаноле (18 мп) и воде (12 мп) гидрируют при 50фунт/

/кв.дюйм (3,45 бар) на катализаторе—

5Х-ном палладин на угле (50 мг) .при комнатной температуре в течение 5 ч.

Катализатор удаляют фильтрованием и фильтрат упаривают при пониженном давлении с получением требуемого пи-. валоилоксиметилового эфира в виде бесцветной смолы (265 мг, 69X).

Найдено,X: С 60,56; Н 8,50;

N 2,8.

С Н„ 10 9э

Вычислено,X: С 60,80; Н 8,44;

N 2,73.

Пример 438. 5-Инданиловый эфир 3-(1-((цис-4-(3-инданилоксикарбонил) цнклогексил) карбамоил) щтклопентил -2- (2-метоксиэтоксиметил) пронановой кислоты.

К перемешиваемому, охлаждаемому на льду раствору 3- 1-((цис-4-карбок55 сициклогексил) карбамонл)(цнклопентил)2-(2-метоксиэтоксиметил) пропаиовой кислоты (0,50 г, 1,25 ммоль) в сухом

96 54 метиленхлориде (30 мл) добавляют последовательно 1-гидроксибензотриаэол 1

I (0,37 r, 2,76 ммоль): 5-инданол (О, 67 г, 5,0 ммоль), N-метилморфолин (0,33 r, 3,3 ммоль) и 1-этил-3-(3диметиламинапропил)карбодиимида гидрохлорид (0,62 .r, 3,2 ммс(пь), Спустя

10 мин результирующий раствор концентрируют до масла, которое перемешивают при комнатной температуре в.течение 18 ч. Реакционную смесь разбавляют метиленхлоридом (120 мл) и раствор промывают по очереди водой (2 к

Х20 мл), насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (2к20 мп) и насыщенным рассолом (2к20 мл), осушают над безводным сульфатом магния и ° фильтруют. Упаривание фильтрата под вакуумом дает масло, которое очищают хроматографией на силикагеле, используя градиентное элюирование гексаном-этнлацетатом. Подходящие фракции комбинируют и упаривают под вакуумом с образованием целевого бис-5инданилового эфира в виде масла (0,52 г, 65X) . Rf (силикагель) 0,50 (этилацетат).

Найдено,7: С 71,35; Н 8,01;

N 2,06.

С; Н 9 NO О, 1 CHzC 1z.

Вычислено, Х: С 71, 50; Н 7, 74;

N 2,19.

II р и м е р 439. 3-(E-((Цис-3карбоксициклогексил) карбамоил) циклоп ентил) =2-(3-клорпропил) пр она новак кислота.

Трет-бутиловый эфир 3-(i-карбоксициклопентил)-2-(3-хлорпропил)пропановой кислоты получают по методике примера 38, используя сложный эфир пропановой кислоты примера 35 и

1-хлор-3-иодопропана в качестве исходных материалов. Продукт выделяют в виде масла (717) . Rf 0,38 (силикагель: хлороформ, гексан, 2-пропанол, 2-пропиламин, 200: 100: 20: 1) .

Указанное производное глутаровой кислоты связывают с этиловым эфиром цис-3-а ми ноци кл or екс а н кар б о нов ой кислоты, используя методиКу примера

81 для получения трет-бутилового эфира 3-(1-((цис-3-этоксикарбонилциклогекснл)карбамонл циклопентил}-2 (3-хлорпропил) пропановой кислоты в виде масла (77X) .

Найдено,X: С 63,31; Н 9,01;

N 2,94.

CgyHqz.С1ИО5

Вычислено,7.: С 63,60; Н 8,97;

N 2,97, Указанный диэфир обрабатывают три фторуксусной кислотой по методике примера 242 с получением 3-11- ((цис3-этоксикарбонилциклогексил)карбамоил)пиклопентнл -2-(3-клорпропнл) про— пановой кислоты в виде масла (76/) .

Найдено,X С 60,13; Н 8,30;

N 3,10.

Са НИС1МО Г.

Вычислено,%: С 60,63; Н 8,24; ! N 3937.

Указанный моноэфир гидролизуют по методике примера 323 с получением целевой дикислоты в виде смолы (80%) .

Найдено,%: С 58,77; Н 7,79;

N 3,33.

0

N 3,61.

П р и M е р 440. З-,(1-((циc-3карбоксициклогексил) карбамоил циклопентил) -2-2 (феннлсульфонил) этил пропановая кислота.

Трет-.бутиловый эфир 3-(1-карбоксициклопентил)-2-(2-(фенилсульфонил) этил)пропановой кислоты получают по методике примера 38, используя в качестве исходных материалов сложный эфир пропановой кислоты примера 35

9 фенилвинилсульфон. Продукт выделярт в виде масла (15%).

Найдено,X: С 70,25; Н 7,24;

С)1 Н (гОбЯ- О, 13 СН С1, Вычислено,%: С 60,24; Н 7,24.

Указанное производное глутаровой кислоты связывают с,этиловым эфиром цис-3-аминоциклогексанкарбоновой кислоты, используя общую методику при мера 8 1, с получением трет-бутиловоге эбира 3-)1-((цис-б-.этоксикарбонилциклогексил)карбамонл)щ клопентил).2- (2- (фенил-сульфонил) этил пропано, вой кислоты в виде пены (71%).

Найдено,X: С 65,53; Н 8,02;

N 2,38.

Су)Н45 007

Вычислено,%: С 63,91; Н 8,05;

Ю 2,48.

Укаэанный диэфир обрабатывают трифторуксусной кислотой, используя методику примера 242, с получением 31-((цис-3-этоксикарбонил-циклогексил) карбамонл) циклопентил)- 2-(2-(фенил-сульфонил) этил пропановой кислоты в виде пены (96%) .

12996

56

Найдено,X: С 61,90; Н 7,54;

N 2,86, Cg6 Нз NOyS, Вычислено,X: С 61,51; Н 7,35;

N 2,76.

Указанный моноэфир гидролизуют по общей методике примера 323 с получением.целевой дикислоты в виде пены

10 (95%

Найдено,%: С 59,00; Н 6,83;

N 2,51.

С 4Н ц ц NO/ S 0 р 5 Н О СНЗСОЯС Н5.

Вычислено,%: С 58,92; Н 7,04;

N 2,81е

Соединения являются ингибиторами цннко-зависимой нейтральной эндопептидазы E.Ñ.3 ° 4.24.11, Этот фермент участвует в разрушении некоторых

20 пептидогормонов, включая натриуретический фактор предсердия (ANF), который выделяется сердцем и который обладает мощной сосудорасширительной, диуретической и натриуретической активностью. Таким образом, предлагаемые соединения ингибируя нейтральную эндопептидазу E.Ñ ° 3.4.24.11, могут потенцировать биологический эффект ANF. Так, в частности, соединения являются диуретическими средствами, характеризующимися полезностью при лечении ряда заболеваний, включая гипертонию, сердечную недостаточность, стенокардию, почечную недостаточность, предменструальный синдром, циклические отеки, болезнь Меньера, гиперальдостеронию (первичную и вторичную) и гиперкальциурию.

Кроме того, благодаря способности потенцировать эффекты ANF соединения обладают полезностью для лечения глаукомы. B качестве дальнейшего результата их способности ингибировать нейтральную эндопептидазу

Е.С.3.4.24.11 предлагаемые соединения могут обладать активностью в других терапевтических областях, включая, например, лечение астмы, воспалений, боли, эпилепсии, маниакально-депрессивного психоза, слабоумия и старческого помешательства, ожирения и желудочно-кишечных заболеваний (особенно диарреи и дискинезии кишечника), регулирование отделения желудочной кислоты и лечение гиперр енинемии.

Как упоминалось, предлагаемые соединения являются мощными ингибиторами нейтральной эндопептидазы (Е.С.

57

3.4.24.11), Этот фермент участвует в разрушении ряда пептидных гормонов, в частности обнаружено, что он участвует в разрушении натриуретического фактора предсердия (ANF) . Этот гормон состоит из семейства родственных натриуретических пептидов, выделяемых сердцем, причем известно, что из них основной циркуляционной формой у людей является 28-аминокислотный пептид, именуемый g -h ANP.

Таким образом, предлагаемые соединения, блокируя разложение ANF эндопептидазой Е.С.3.4.24.11, могут потенцировать его биологический. эффект и тем самым оказываются диуретическими и натриуретическими средствами для лечения ряда заболеваний, как описано.

Активность против нейтральной эндопептидазы Е.С ° 4.24.11 оценивают по методике, описанной Gafford 3 ..Т., Skit@el R.À., Erdos Е.G. u Herch .В.

Biochemistry, 1983, 32, р. 3265-3271.

Метод предполагает определение концентрации соединени ., необходимой для снижения на 50Х скорости выделения меченной изотопами гиппуровой кислоты из гиппурил-Е-фенилаланилL-аргинина под действием препарата нейтральной эндопептидазы почек крыс (ТС п) .

Активность соединений в качестве диуретических средств определяют измерением их способности повышать мочеотделение и вь»деление. натрий-иона находящимися в сознании, подпитываемыми солевым раствором мьппами. В этом испьггании мышей-самцов (Charles

River СР1 22-28 r) акклиматизируют и оставляют голодать на ночь в метаболических поилках. Мьппам внутривенно через хвостовую вену вводят дозу испытуемого соединения, растворенного в объеме солевого раствора, эквивалентного 2,57 массы тела. Пробы мочи собирают каждый час в течение

2 ч в предварительно взвешенные пробирки и анализируют на концентрацию электролитов. Объем мочи и концентрацию натрий-иона для подопьггных животных сравнивают с контрольной группой, которая получает только солевой раствор. Данные представлены в табл.

25 и 26.

При введении человеку для лечения или профилактики гипертонии, застойФормула изобретения

Способ получения спирозамещенных

40 производных глутарамида общей формулы

А .R (I) м М с снсн, сохн )-.и, ВОгс В со

5- или б-членное насыщенное карбоциклическое кольцо, которое может быть сконденсировано с где А

50 бензольным кольцом; группа (СН )„„, m = 1 или 2; каждый независимо означает водород, С -С -алкил, б ензил;

Н или С»-С,»-алкил;

3,..и R41 2996 58 ной сердечной недостаточности или почечной недостаточности оральные до- зы соединений обычно составляют 105

1500 мг/сут для среднего взрослого пациента (70 кг) . Так, для типичного взрослого пациента индивидуальные таблетки или капсулы содержат 2300 мг активного соединения н подходящем фармацевтически допустимом носителе или среде для приема одиночными или множественными дозами один раз или несколько раз в сутки. Дозировки при внутривенном введении обычно составляют 5-500 мг на единичную дозу в зависимости от конкретных требований. На практике врач определяет фактическую дозировку, наиболее подходящую индивидуальному пациенту, 20 и она зависит от возраста, массы и реакции конкретного пациента. Указанные дозировки являются примерными для усредненного случая, но, естественно, могут быть индивидуальные случаи, когда необходимы большие или меньшие дозировки, и эти диапазоны охватыва1 ются изобретением.

Соединения формуль» (Ц не проявляют признаков острой токсичности.

Изобретение представляет собой новый поцход к лечению повышенного кровяного давления, так как в настоящее время отсутствуют соединения, используемые для лечения повышенного кровяного давления, которые действуют за

35 счет подавления эндопептидазы Е.С.З.

4.24,11.

R ИКЗ 2 Р., 8 со,a„

Кби R7

1Я1 я

СОКИ Кз

002 111! (111) В снсн, @,У,0. Rg

R<î

К1

R(g

Таблица1

Пример

СН (СН ) 76,37 (76,44) 8,01 (7,90) N (— 7!!-н2!2

75,95 (76,38) 6,41 (6,41) 5 20 (5, 24) (СН ) СО ((СН ) Ф

70,48 (70, 32) 7,72 (7,64) 59

161299 каждый независимо означает ОН, Н, С -С4-алкил; — С»-С,!-алкил, С -С, -алкенил, С2 Сю апкиннл, Сз

С .-циклоалкил, Сз-С -IRKло ен . ИК6СОК9

НКВБОгК, насыщенная гетер оциклическаяя группа

С -С 7 с одним или pBумя атомами кислорода, ипи

С< -С -алкил, замещенный одним или двумя заместителями, выбранными из группы, включающ!ей ОН, С -С4-алкокси, С<-С -алкокси (С1-С4-алкокси), фенил, С -С>-цнклоалкил, тетрагицрофуранил» пири- динил, пиримидинил, 20

ЩК7» ЯК8СОК9»

-NR SO R р -CONRSRg

$(О -К д, СОКУ, C0 R( каждый не за ни симо Н, С1-С, -алкил, С g-С7-цикл6-, 25 алкил, фенил (С -С -алкил), С -Сб-алкоксиалкил или две группы R6 и R7 . взятые вместе с атомом азота, к которому они при- 0 соединены, образуют морфо. линогруппу;

- Н, С1-С4-алкил;

- С1-Cq.-алкил, СУЗ, Женил, фенил (С -С -алкил), фенил (С1-С -алкокси), фуранил, С -С -алкокси, НК6К7, где R и R имеют указанные значения; — С1-С4-алкил;

40 — С,-С4-, - Н, С -С4.-алкил, 6 60 или их фармацевтически допустимых солей, отличающийся тем, что соединение общей формулы

5, () 1

R -снсн2- -cqH

»з подвергают взаимодействию с соединением общей формулы где А» В» К » К H КЗ имеют указанные значения;

R < > и R t+ имеют значения R u.

R, исключая Н, I

R< имеет значения R» которые ! могут быть замещены с получением сое, динений общей формулы и последующим удалением при необходимости защитной группы, содержащейся в R и одной или обеих групп R „и (К 14 для получения соединения формулы (I)» где R и К вЂ” Н или один из R и R — водород, а другой С -С -алкил, бензил с последующим выделением целевого продукта или переводом его в фармацевтически допустимую соль.

Найдено (вычислено),7.

1 Г

С Н N

62! б! 299G

Таблица 2 5 (С Н3 3С02С t-H-(-H

Пример

Найдено (вычислено) Ж или данные тонкослойной хроматографии с ) I

Н N

Rf 0,5

Йиликагель, Et О, СН С1

1:9) Сн

С Н СН Н -СН

Ы 0,65 (силикагель, Et О) СН Сн

С Н СН К -СН

74,41 9,39 5,38 (74, 14) (9, 15) (5, 09) 10

Таблица снсн, со,и цо,с

Найдено (вычислено), Ж или данные тонкослойной хроматографии Пример

СН 3(СН ) 16

С Н СН

71,93 (71,67) 8,09 (8, 23) С Н (СН )у

С Н5СН

75, 77 7,49 (75, 76) (7, 42)

Rf 0,2 (силикагель, СН ОН, СН С1, .

СН, CO Н, 10:90: 1) С НБСН (СНу) СОУС(СН ) С Н,С 1;

Rf 0,7 (силикагель, Е О) (CgH CH ) N-CHg 78,09 8,20 4, 18 (78, 30) (8, 06) (4, 15) 1612996

Продолжение табл 3

Пример

Найдено (вычислено), Х или данные тонкослойной хроматографии

С..Н СН(сн ) со снн

3,55 (3,58) .7,67 (7,47) 64,40 (64,43)

64,88 (65, 12) . 21 сная(сн,),сбн сн

7,29 (7,48) : 22 (сн ) с67, 52 (67,67) с и сн o,,ccí7,88 ,(7,74) М 0,3 (силикагель" СН ОН, СН Cl 1:9) 23

Rf 0,5 (силикагель, СНЗОН, СН Cl 1:9) Кй 0,5 (силикагель, СН ОН, СН Cl 1:9) СН2СН3 69э76 . 9э06 3,55 ! (69, 70) (8,91) (3, 52)

CgHgCH;>NCHg (сольват с 011 СН С1г) (сн ),с26 (с н снг)г Нснг — 74, 38 (74,47) 8,41 (8, 26) 2,91 (3, 10) 28

С H,СН ОСОШ(сн ) с64,33 (64,43) 7,71

Т7,47) 3,29 (3, 58) l Таблица4

Вычислено (найдено), Х с (н

Пример

7,76 (7,65) 72,27 (72, 12) сн (сн ) 29

30 сн О(сн )—

7,31 (7,28) 68, 22 (68, 65) 66

Продолжение табл.465

1612996

Вычислено (найдено), Х

Прим

С Н

СН О(СН ) 8,44 (8, 10) 69, 10 (68,94) 31

СН О(СН ),7,85 (7,57) 69, 03 (69,34) 32

CH 0 (CH ) —

68,95 (68,94) 33

СН 0(СН ) 71, 48 (72,23) 6,75 (6,85) 34

Таблица5 б

CHCH 00 Í

RO2Ñ

Найдено (вычислено), Й, или данные т о нкосл ойной хр ома т огр афин., Пример

С . Н (СН ). C39

62, 38 (61,94) 7,40 (7,72) 3,47 (3,42) Rf 0,45 (силикагель, Et О, гексан, 2:.1) 40

69,94 (64,94) 9,55 (9,62) 42 (СН ) С- СН О(СН ) ОСН - 61,86 (61, 79) 9,15 (9, 15) 43

64,35 (64,65) 8,06 (7,84) 8,14 (8, 38) N -сн,— (СН )Р С- СН О(СН2) (CH ) C ЯН О(СНг4

N. (cH ) c — СН—

8,38 (8, 10) 67

68

Продолжение табл 5! 6l 2996

Найдено (вычислено), 3, или данные тонкослойной хроматографиг

Пример

N н!

9,47 (9, 28) с (сн ) с- сн =сн-снЯ й. г

67, 72 (68, 05) (сн ) с- (-6 5© 2 p 2 69,28 (69,87) 7,58 (7,82) 45 (сн ) с67,52 (67,53) 8 01 (8, 20) (сн ) с- сн -сьс-сн зэ з 47, 8,68 (8, 90) 68, 70 (69, 36) З . 6 - 4 (силикагель, Et О, СН С1, 1:4) (сн ) с- с н сн О-(сн )—

49 (3) (сну } с- Br-(сн ) 7,87 (8, 27) ., 55,35 (55,07) 8,41 (8,34) 50

69,90 (69 59) 51 - (Сн ) с70,55 9,44 (70,77) (9,38)

Rf 0,4 (силикагель, Et О, СН С1, 1!2) (4)

О

Сусн2 (сн } с52

Rf 0,15 (силикагель; Et О, гексан, 1:1) .53

СН ОСН СН ОСН.сн54 сн (сн,)—

65,40 (65, 60) 9,51 (9,44) с н (сн ),с- сн сн со55

64,22 (64, 41) 8,94 (8, 78) 56

65,91 (66, 11) 8,60 (8, 72) cH,=cHcHсн(сн 3)у с сн снмснсн »

9,44 (2) (9, 54

67, 70 (67,85) ;сн,— (Гн ) с58

5f 0,91 (силикагель, этилацетат, толуол

1:1) СН30

С Н5-СН6,55 (6,79)

4,24 (4, 15) 70

16) 2996 Продолжение табл. 5

1 б

Найдено (вычислеио), Х, или данные тонкослойной хроматографии

При

Н .. Я (СН ) с3

69,32 (69,64) 9,47 (9, 74) О

60 (CH3) Эс65,С г (65,36) 8,49 (9, 03) 61

66, 03 (65,36) 9,11 (9,03) 8, 77 (5) (8,87) (сн ) с62,01 (62,05) 62

СН3, СНзОСН2СН!

9,42 (б (9,38) %)зс63

62,83 (63, 28) (CHÇ)3C н с"2

8,68 (8,41) 64

7,19 (7,26) СН,—

7,97,(7) (73, 57) (7,83)

Rf 0,61

С Н . СНБО С (силнкагель, Et О, .СН С1,1:4) (сн ),с65

3)Э

3,03 (3, 30), сн с=с-сн,-

С 6НЕСН2

70,75 (70,85) СН C C-СН66,69 (67,64) 8,79 (8,32) 68

СН СН,—

69, 28 (69,36) 9,05 (8,90) П р и м е ч а н и е. (1) — сольват с СН СО Н, 0,2 СН С1, {2) - 0,25 Н О; (3) — сольват с 0,5 С Н,, О; (4) — 2-трифторметилсульфотт i нилоксиметил«2,3,4,5-тетрагидрофуран; (5) — 0,33 Н О; (6) †.сольват с 0,125 Col<, (7) — 0,125 Н О; (8) полугидрат.

72

1612996 (Г

Ch (Г а

«Q »»

М 1

О О О л е СЧ

СЧ

СЧ

О О ф л л СЧ

СЧ -

Ch с ) О

0О л л ф

\ О

CO (Ч

СГ1 е л СЧ (Ч

0О сЧ л

СЧ е е CV

С ) CO о (СЪ л СЧ

СЧ ъ.г

CO С )

С )

° 00 (D ъ

СЧ

Ф» а л ф

Се)

3 л

«л л - (Ч

О

Щ а аф л л Ch

Ф лл л г

Ch е» л а лл

Л г СЧ

CV e лф ф сГ о

М и

Ц3 О ч»

СЧ а л ф

« л л с О о сч (Ч а а,ф с1 л л л

С ) е л л л о сч лс л л л ° л лъ л-. с ) СЧ

СЧ л л СО ф 1О

lgl л л

СЧ л а 4,) О О

Я» ф е и е ф

CO Ф

Я,) 1 вО (.7

Ь ц 4 х х х

I(I х

Ю о х и

01 с Q

С4, О1!

I(I

Ь О х (ч 4 х

Ь х

v (Чг с и х х

И

0Ч х о и г (Ч о о

I фЪ м х

О фЪ, х о

I 1 м м х х

Ъ Ъ о о

v

ФС\ х о

v (II х и

1 с - (Л О

СО CO ф ф ф 3

Ж Е»

1 -3

I 0 о р

Д о о ы

I 1 1

«1 (,! Н о . о о

1 х о (ч о

v Ц, "(h .г ...о о

° е (lj

Ф 14 о q

w o

74

1612996

l О,р а !., Гв, С Ъ ю

;Щ (Ч ОЪ в л в4

»Г

СЧ О л л О

Я;) Ch

° 4

Г»

СЧ

СЧ л

СЪ ю

CO ф в л а «Ч

С Ъ» О О

О\ в в С 4

СЧ»

Ch aD

,О> л л (4 . СЧ

Ch

СЧ ф л вQ

СЧ»r ла 3 л а (Ч

N г

СЧ

1,О Ф/Ъ

Щ л ал л

1 к (4 и

04 х и

° л

«4 и

Сч х.

00 О в л ф

00»

- ОЪ

МЪ л

СЧ О о л 00

ОЪ»

»Ъ

С Ъ Ch л лф

CO

cn aO

СЪ

° 0O

00 мЪ л сО л л 00

00 о сп

CV a л С»

00 ф о ч л лф

00 х с х и о

03 и

РЛ ж

1

1 о у

W Q

04 !

I I

1u! !

Ch

СЧ (Ч л вО о л л»

С Ъ

Ч0»!

МЪ а л Ch

Ch O

О

СЧ СЧ

С ) лО о л л»г о

С Ъ е» л а СЧ

СЧ Л л

Ch о

Ч0 а лО ол л

С ) СЧ СЧ

00 л а 00

Л сО

4 »/. л

О О а л а» м- л л

Ch в Л (СЪ л 00 (0 аСа

С Ъ (СЪ СЧ л а CV л

0! О е

1, !!

I II

04 I с и

1!

1!

yg. yц оу иц уу — 1

1 (4 I 00 х х

l х и с

С4 04

Г, х ж

1 к Ъ

N (4 х и! «м I !

I Х

I:

1

1 х (4 и

I I

o o

Сл С(Ъ

СС l_#_l х х

u u

t и (Л х

1 и

ФЪ х и

o - o

CA х х

v v

I и

Фъ

sn х и

v ((1 х

1 и

f(a х и

v х и

1 и х и

Ф

I о

I Ch (Ч .с Ъ оЪ О л 00

О\ О\ Ch Ch, О1 Ch Ch

C) в О

О\ М

m ..0! а! -о

В(! О

1 0l л

Ц ф! (4 и

04» с о

v ц

I(a х (0 и х и (4 » с v

In х и (4 х и

С cI х (0 ч и

СЧ х и

0(»

c v

tn х

z и

Ю с v и ц!

0 х х и с о

v y

ЬЪ ч (4 / с и

o y

1( х х х

u u

Мг»

cv ov

РА (а а с о!

С х O и

I4 х

С4г в с и

u g »б! 6! 2996

76 О

СО Ф л

«N (Ч б (h 11 л л СЧ

СЧ »»

W СО ф л л СЧ (Ч сО

Ч:) Р Ъ (Ч л е (Ч

СЧ л

СЧ

Ch W

»0 л

a СЧ

СЧ г

Ю О ф е а(Ч

r4 . л 1 О1

° е л СЧ

С Ъ

СО (Ъ (О л

° C4

СЧ л о сп

ОЪ л

a CV (Ч л

0Q

4 а л СЧ

СЧ г (:Ь

0Q

» a

«ф ф (ФЪ Ch л л (О

СО

S

1 Ъ (Ъ мЪ лф

|л ф О ce „ л

СО 0Q л

N 0Q

О л

° СО ф "

Ю d

1(Ъ л а 0Q

CQ

СЧ

ЧР СО л «Л л

О СЧ

И л ф

СО л (Ч

Щ л

«СО ф

ЧР

Q л о а ф

О О

Ch л (1 л лф ф л

1» о а

00 0Q

Ъ

- о ! ф ° л е СГ) сЧ л (л

Ю

ОЪ («)

С ) л е

- л. л

uD

О ОЪ

0Q л а 0Q фа

Я, ) С Ъ

° 0Q ф л л СЧ (Ч % «Г О л л а л СЧ (4 л л л

Ю л

Я) е е СФЪ

СЪ Л л .

ОСЪ е л

Ю л

ЪФ

С 1

Ch M

К) л л \О О О

К) ъ

Ю

О (1

CV a л ел л »

СЧ

Ю л

4 л л ч»

Ю

Ch С Ъ (Ч л а ч— т» О л Ch

ОЪ а л ф

00 0

\О!

), 1h х х х

u o (!

Yh Y5 У5 р ) С Ъ С Ъ ((Ъ СЪ х х

o v (Чл (Ч л

cv (v

У5

У5 У5 У5 уц yg op

,ЬЪ In

0 г нЪ . ц1 . C) г 0 - х х х о .

: л л"

I (Ч л С! е4 л х и и х

v о х х

v v

1 I („ ч л л (Ч

d" х(o v . л Фл ЮЪ х х х

u o o

Сл ,у и

c>Q

М

ca u х и

I 1 1 1

o u u o

tA (n lA л л л л I I (A (О (ФЪ фЬ Ь 10 х х х х х

v o и v. С4

,,Ф У

1 л) Ol х х и х

ЧЭ

Ю

U U

СЧ СЪ о о

8 иЪ К» 1 ф сл о Ч о о о о йЪ

С Ъ

0Q л л (Ч

CV

I x х и ф! „

1!! и

I и

1 и х

1п х (0 и (Ч х и о о ((! и и х

v (Чл! п х с о л л О

О (СЪ

Ъ л СЧ

СЧ -

ln х

10 и х" и (Чл о и! (1 р» и х и

° Ч с v и х и 1 х"

v с и

I (Ч

CV х и х и

0! Ю х х

v v

М м х х

v u

Ю х

Ч х и

J Q) g(I9j

73

I1 ((! Ж

1 С(В щ! 8 g1 g (6 Ф

) ел л

О в л СЧ СЧ о

CV Ж ф л л СЧ

СЧ

СЧ л ц

Л л л СЧ

СЧ « Ф («

- СЧ е» л л (Ч

CV ъ.

СЧ ф ( (ГЪ в (Ч

СЧ О а

C) оф л л СЧ

СЧ (ЧЪ

СЧ в« е> ргЪ

ЪГ о (Ъ л

Щ в

a CV

СЧ (ГЪ ф C) в л СЧ

СЧ ъ о

«(Ч

СЧ 00 . ь л

: (Ъ

) СЧ ((Ъ л

Ц ° о лф

СО - о

CO 00

Я1 л л 00

00 -

00 О

CO л +

00 ("Ъ

00 CV л л ОЪ ф о (Л (ГЪ ((Ъ

" 00(00 о

Ое ф а л 00

00 О о в 00

CO - (ГЪ ва

СЧ л

«(ЪЪ О

00 CO л

a I«

00 о

И

Х 1 л

СЧ 00 (ГЪ в л цЪ

О (О

Ц (О

Ю л л О

О е л л СЧ

СЧ л,Ф

К

МЪ л в РЪ ((л - л

О\ л

° л л+

Ch O ъО ъФ (ГЪ

00 л 6Ъ (Ч л

СЧ О о

«о о л (сО

О (ГЪ о

«о

° л л

СЧ в

СЧ л

О л

ЮСЪ мф л (ГЪ (СЪ (ЪФ (Ч

СГЪ л С Ъ О

Ch л л сО

С) (6 I

1,1 ч3

М м, о o

I ((Ъ х и о

СЧ г о v ((1

v и (Ч - ((Ъ х

v о ((ф. о v х

v и

CV с и (С1 х и и

t4 о v

In х о" (Чг о о Ь х (Ч ,и о и

О yц yg. oy ((\ х о ! ОХ Х 4

1 х

u IX

I с.т !

И аа=! М (р

М

v !

Ц

v х о!

v ((Ъ х и

I о

Р

Х и

С( х и о

1 I

Ю х

o v (((In х х о v

I М 1 (! Х И х v x и (v

Фъ х е

Х (0 Х

v v o

1 о (Ф х и и ((\ (л х и

1 а

О, 1

Э

Е а

С Ъ

СЧ

СЧ о

СЧ

Цю х о

t4 х и о и

o y

С ) l ч (Ч (Ч Х х о

v о

I .(ю (е х х

o v

М х м v х

o u

Р и!!!

v х х

u u м х ю и х о с v о ц

М 0 4 х х и и

С4, %4г

Со Îо

u g г Ъ

16 1 2996.(С Ъ

Q0 а е е СЧ

СЧ .г

01 р л л л а СЧ

Сю) о

СО О е л (ч! ъ оч» л а tel (С! (Ъ о ю л е Q и (Ч

C) (Ч а л gv) С ) о ф

QO a а фч ) (Ч w

СО

CV < л л +

° ф

СЧ

СЧ л л л С )

СФ

О\

° ° ч» л л И (Ч г л л (v)

СЧ w

С!

0 ч и

Ф

СЧ

СЧ а л ц1

ОЪ ? о л

Q0 а л О

Ch -

Ch W а а 00

Q0

% a е (0

00 -

Ch а (л е ( ф ЪФ и ле л ц

О л л О (0 л е QO

Ch

С 1 а л ф

Оъ

oC4 a л QO

Q0 1 Ф б . О

3Г\ л л у1

О\

QO

00 СО (О лл л о

И о

v 1 ж ж е о Ф Оi.а

a gv) (1 л л

4/

СЧ

3Г) а е Q сО О

Ц,) С )

M Ch

О а а Q0

00 О О л

Ю» л л ф1

О сО

О\ л ф е а К) О сО

Ц,) 00

CO M

С ) а л (Ч) с л л

Р )

C?! СЛ (Д1 л л QO

00 1О О г и

К > о л О

40 О

1О ъ

О1 О\

0 л

a+ О

К:1

М х и а! Х х

О 0

N Я

D(I CV о и

М х й

ln х

v

Ln х

N о

D u

4 х х

N м х

u v u v 4 сч (I с v о о с

v y y u o

С Ъ С ( х х х х х х х х х х х

1

М

I и

6Ъ х и

1 I I

u o u

tA a IO че (е фъ х х

o o u

1 о х

1

v х и

I о

1 м ю х х с4 v и

I и м (A х и

v (М1 х

Л О Л С0 Р О СЧ г

CV СЧ СЧ (Ч ° СЧ СЧ С Ъ С Ъ С 1 M M С 3 е Ф л % о Р

5 о

С!! Ц

1 (е

Щ

N и«

D, (v y ф

СФ\ хх ии

И х и о х

I х" и (с х о

fh х х 1 и сч и (х о й-а ж

Ъ Ч

u o (Ф . х и о (4г о и

I СЧ

Г

I

I к

Н (4 х о (х

v o g v х с!

О Х V и

О 0 0 л

5 о q

N х 1

v x а х а! и и о х р х

v 0 и!

Ы I х

v х Ф3 и х

I< О х

O D х" х™

u u

1 и ь х и м х х о и

16 I 2996

1сЧ и

}СЪ (СЪ О} в а СЧ

СЧ

1

1 о

M O л л CV

СЧ ъ.г ц ф (Il

); Ж ю

Г

С Ъ

С Ъ л

° \ (и} (и} л« ф W ф л (Ч

СЧ

Ю СЛ

{ Ъ а сЧ

С Ъ с

IJh л а в СЧ

СЧ w ф С Ъ (Ч а л СС} (1Ъ \4

CV е

СЧ

° (Ч

СЧ w л

СО Ф ф л а (Ч

СЧ л

МЪ С} л: лф: ф ;

Г (Ф} % л л ° о.

Ch ф а

D (4 CV

СЧ л а ОЪ

0 О} г

С Ъ

СО

«л. л

Г \ (1Ъ е» а

° СО

СО

О1

aC} СО о аф

Ch

Ф ф л с!

РЪ л ОЪ

Я

Г«

С Ъ

О1 (Ч

Ch в Ch

C0 О л л

К) л

}«СО ф ф е Щ л лф ф

Ф

СЧ С Ъ

9 а

° CÎ

Я} ъФ

СO

С Ъ СЧ л

°,л О сО О ъ

1 л

ИЪ л л ф О

Ч0

Ch (Ъ л а

ИЪ Ц;1

Щ ы

С Ъ

Ch Ch (О а а ОЪ

Ch aC}

1, О .

СЧ О

«ф а а Я (Ъл « с0 л

%» а л СО ф 0

С Ъ

Е СЧ л

° СО л цр

Ч0

СО съо

«ф в

Л Ч0 О Ф ф (и} о л °

ЪГ

М

i СЪ

СЪ

«о о i .

1 1

1 1 1 I

I

Г I с4 о и

„l

Ь!

4} х

oo ov оц иу

У (С х о

Х СС

t4 Х о и

Ф4 о о о х (4

o u (Ч М с . o о! о

С Ъ С } (С} х (4 о

:с и

ln х (Ч о с

In

М (ч

cv ou уВой (4} с o"

1 и и . и и и и и, и и;!и и и (4 (}a!

Ф( х сч(! u х а»!

l ,I I

1 .1

o v х х

o. u

I .I 1

u v С4 ааа х

Ъ х х х

o v Ю

Ъ Ф о! о ! (в ,х о

1 I (4 и х Ф1 () Ф

М И\ х х о о мГ

1 1

С4 С4 х х и и . an м} х х с(! щ

o v

v х и и

Мъ х и л ф р D СЧ с } с } (Ъ (и} сс}

% и Ф % % % Ф»

Ц (и! (!!! м й Й

Ol О

|Д Рр 5 °

i о и! аж

11цй

1

1 I

I I !

О!

I

И х

v о ч N х и х о

Х I и (ч

I Х

u u !!1 4

v x и . Щ (СЪ х х

v v

М х и о (Ч

N х и х и

1 м х о о ч (4 м х х и

° Д о о р м

u u

84 ф

», С»! л

a (Vj (Г) Г»

00 м л л л в

° СЧ

CV w

I Ф

С ь

»0 л

Eg) a

СЧ

С -г

Ж, 1» о, Ц о

-у с о. о р

СЧ

01 л ь м1 и (в

° Ch

Ol

CV !

C»I Ch а л 00

00»-

1 м1 м1

С ) л а 00

)3 » ) Щ СЧ ь л 00

00 О I@I сi I л

1 ь

"л л со 00 м1 л

a a л л ъ е о

II I

1 Ф х

In х

CV х и

Мг »

Ь U

v p ю 1 (г х м 1 и

OU l о Ц1 г I

М

Х I

У 51 О 1

Ь

Р»! о

t»i

О U х Ч и с4»

О U о g

it

1

1

I

М I

Х I

О4 11 х

v х о

N х о ! х о

II х и

ei х о !

1! о

I х о

1 м х хо

1 о х о

v х

1 с4 х о о

I 1 м I х о х сз о

1 ы ь м1

C) д 3 у j» Я

jI л.о

Ii (o

„-- II

1 1 !

Ы . I

1612996

° Ф !!

0!

Рч х

° v -4

Щ

С» л оь ф

О о о -) 0! ф

A 5

5 U

1

Я)

»

° Ф

° a ф!

И т4 о„ хо о

CV a

«ь ь

U

Е» Е CO с0 ф ° ф ф ( ф. о О М

U Х

I v

1 б », ч ("Ъ

° В л ь

° -ь ьь и 0 О а &

Ц 3

-5 л» вЂ” U ь r

Ch 1

» а 00 (»! °

Я ф ел

° aQ. (»

s Е о

° л

СЧ ) a ь

c) л

I 0 . a (у

1 а

ECI

I И

1612996

Та бл и ць 7 5 R2

Я02С-.СН-СН2 CONH Ь айдено (Вычислено), I

-СОа84 г

Н

Т" Г

СН10(СНг)гСН зО(СНг)г

2,82 (2, П)

2,63 (2,66) 68185 (68,81)

66,36 (66,13) 3-(СН )гСН1 Н (цис) 8,32 (8,66)

8 >38 (8,42) 152 С6Н СНг3-СО СН1 (трайс) 153 С Н5СНг3-(СН,),СН, .(цис) 3-СО СН (транс) 5-ОН (транс) Таблица8 5 (С Н5СН Отс-CH — СНт СОЫН СОгСНтС Н

Пример

Найдено (Вычислено), 7.

С H N

73,82 7,50 (74,55) (7,76) 1 54 ° СН (С Н2 ) —

2,61., (2,63) СНБО(СН ) 155

72,02 (72,37) 7,63 (7, 55) 2,70 (2, 56) СН О(СН,),—

156

2,35 (2,48) 7,95 (8, 04) СН О(СН )g

157

8,09 (7, 72) 2,55 (2,49) СНБО(СНУ) 158

8,32 (8, 05) 2,74 (2,48) 2,30 (2,34) 159

СНБО(СНа) 7,45 (7,25) Найдено (вычислено) или данные тонкослойной

, хроматографии

Пример

С Н осн (НЗО СН2ХНRf 0,6 (силикагель, Et О) 164

Rf 0,6 .(силикагель, Е О) (СН ) N165

70,65 7,66 4,83 (70,8 1) (7,69) (4,86) 166

СНРН72,01 (72,44)

72,91 (72, 70)

СНЗ72 71 (72,44)

74,01 (74,34)

1Òà блица9

Т"

Продолжение табл.9! б! 2996 айдено (вычислено). 7 или данные тонкослойной хроматогра444ии

Прим (6

72 17 8,10 4 61 (72,35) (7,99) (4,44) 167

70 25 789 4 19 (70,88) (7,93) (4,24) 168.

169

66,67 . 6,86 6,31 (66,95), (6,71) (6,51) Та.блица 10 йдено (Вычислено), Т,или денщик тонкослойной хроматЬграфии

-СО2К+ с 1 н

18!, 4-Сов с Нв (ци- ) (сн ) сRf О ° 23 (силикагель» CH

НН4ОН> 90: 1О: 1)

Rf 0,41 + 0,39 (с"""кагель СН Cl, СН ОН, NH40H, 90:10:1) сн сн

NH -СН (cH ) с183 .

4-CO„C Н (404C) (сяу)э с9,28 (9, 50) 6,76 (6,60)

6,55 (6,60) "НаСН2" (сн ) с9,63 (9, 50) NH CHô-.

Таблица 11

Г 1 . 3 С02В44

44o,ñ-сн-c44gCO4>44 > слеио), 2 (СНЭ)Э С- C489CHRCOHH

68, 15 (68, 15) 5 17 (5,30) 8,36 (8,39) 4-СО СеНв. 189

4-соес н

4-СоеСеНв

190

191

4сосн (сн ) с(ся ) с(снэ), с440+- МНснэ

ÂH2 CHCÍ2(дйастереомер А)

Я 3

NH -СНСН2t (диастереомер В) С Н СН. ННСОЯНСН (CH ) ЗО,ННС Н СН ЗО,HH4-СО,С,Н9 (цис)

3-со с н (цис) 64,80 (65, 08)

64, 76 (65,06) Твердое вецество (т.пл. 122l26oC) Белое твердое ве-. щество (т.пл. 133135 C) 65,87 (66 ° 27) . 57,65 (58, 14)

61, 59 (61,67) 8 >37 (8, 34)

8,60 (8, 58)

7,94 (7,85) 7,58 (7 ° 73)

5 30 (5,42)

4,69 (4,96) 90

Пр одолжение 612996 табл.11 йдеко (Вычислено)> Х

Выделенная форин

Согне сн,сн, 1 с н сн осонсн4-СО,С,Н с

Масло

193 (!" 11 г — 1 сн2СНЪ

0".СОНСН, 4-СО С 13.

194

2 3 ! сн so,нсн

5,17 (5, 12) Масло (0,5 Нго) 8,48 (8, 54) 57,67 (5 7,45) 4-Соесгню (сн,),с195 (сн ) с4,67 (4,58) 9,09 (8,59) 67,87 (67,55) 196

4-Соесг !3

197

Масло 65,71 (0,25 Cato+) (65>&8) 8,51 (8,37) 4,60 (4 >6 1) (сн ) с5,06 (5>49) !

8,77 (9, 08) Твердое ве. вество . (122-124 С) 62,96 (63, 50) (ca ) с 198

4,83 (5,49) 63,04 (63, 50) СН,OCONH-СНСНг (дйастереомер B) 8,66 (9,08) 4-СО С Н (сн37 с199 ч. 200

Масло (о,о8 сн с1 ) (сн,), с4соуСгну

8,34 (8, 52}

66,90 (66,91) 8,40 (8,39) 201

3 3

С Н CONHCH4-Согсгн3

67,87 (68, 15) Пена

6,15 (5,93) снэсОннсн(СН3)3С202

4-Сйг Сг Н

63,56 9,03 (63, 53) (9, 10) Масло (о,зн,о ) (СН3)3 С5,50 (5, 28),, 58 54 ° 8,48 (58,84) (8, 74) 203

4-СЪсг&3

Пекй

60 55 7 89 4 87 (61,68) (7,85) (4,96)

50 88 7. 20 4,97 (50> 91) (6,87) (5, 16) Пена

3 3

204

205

3)3

Твердое вещество (111-.11за С) 52,33 7,28 5,00 (51, 79) (7,06) (5>03)58,30 8,81 5>57 (58,11) (8,58) (5,42) 3 3 (сн ) с

Лена

3-со с н

З-СО,С,Н3207

Сб Н3$0гнНСНгЛена (0,5 Н О) 7,98 4,96 (7,91) (4,88) 60,62 (60,71) 3-сп с н (cA3)3сСНЗ

}>} S02NHCH2- Э- се с н

НЭС

55,54 7,45 6,65 (55,65) (7,59) - (6,95) ("3)3

Масло (0,25 Н О) 7,72 7,05 (7,80) (7, 14) Э-.со с и

57,11 (57, 17) Масло (0,25 Н О) .(сн ) с210

5,27 (5,25) 8,35 (8,41) 67,52 (67,57) э-со с н . (сн,)3с211

3-СО С, Н3

5639 751 (56,82) (7,42) Пена (сн ) с212

60,77 7,72 (60,58) (7,80) з-со с н

Пена (сы ) с213 (сн ) с(Снт)3 C сн; "

Саы,СН,-ОСОНЫ-СНСН(дяастерео>еер 4) 1

Саa3-СН -OCONH-FHCH.(диастереомер B) .

Сн %

ca3ocoNH-снсн,(диастереоыер А) .

pitca3 с н сн осоаа сн (сн ),so NacaС& Н,.ЗОгННСНCFú$0ãNa

С 3 0гынснг

СН3 (Снг)г Ног НН- / (Нэ ю зорнсн;

ШЗ с н соннсн

О-ЗО2МНСНг$ ! сн>о (.}-ьо>ннсн>

4-согс, н3

4-со с н

4 Ъс,н, 4-Согсгну

Твердое вещество (т.пл. 89-

90 с) 67,51 8,55 (67,55) (8,59)

65,74 8, 52 (65>91) (8>48) 5,02 (4,78)

5,21 (5, 13) 4,61 (4>72)

5,29 (5,30) 4,75 (4>91) !

4,78 (4 21) 91

1612996

Т а б л и ц а 12 айдено (Вмчислено); 3

Пример

Нццеленнан форма

218

Пена

64,26 (64,56) 8,92 (8„84) 3,84 (3,96) 219

68,23 & 02 (68,33) . (7,95) 3,16 (3126) 220

5,80 (6,40) Пена (1,16 Н О) 63,64 (63, 18) 7,83 (7,85) 60,82 (60,97) 8,66 (8,57) З,tá. (3,09) 221

Пена (Оа75 Нго) (СНУ) CHltHCO(CH8) 5,84 (6,40) Пена (0,75 H O) 222

60,38 8,55 (60,32) (8,63) (СН9)г МСО(снг)г58,27 (58, 25) 223

8,65 (8,50) 5,90 (6,47) Пена (t,25 H O) сн ннсо(сн ) 6,29 (6,83) Пена (0,75 Нго) 224

58,85 (58, 59) 8,17 (8,23) 225

6,19 (6,84) 8,08 (8, 12) 56, 2б (55,73) н асс(сн ),Пена (1,5 Н О) С6 Н5СОННТвердое вещество (т. пл. 208-209е С) 226 б 4 ° 25 (64, 17) 7,49 (7,02) 49,68 (49,60) 227

6,41 (6,13) CF CONH5

6,77 (6,99) сн,(сн,), сонн59,77 8,17 (59,90) (&, t 7) 228

Твердое вещество (0,25 Нго) 229 Пена

NHCOCH>CNg- <о,в о о) 62,98 (62,72)"

5,77 (б, tо) 8,63 (8,55) 61,65 8,24 (61,90) (8,42) 5 3 (5,77) Ыэо НО-()--NHCOCH>CH>- ssss (0,25 Н О) 58,91 8,06 (58,83) (7,67) 3,32 (3,61) Ноас(снг) 231

Пена (ое25 Нго) Таепяпа!3

Найдено (Вычислено), 3

61,75 . 8,53 (62,64) (8,67) 232 СН 0(CH )

3,55 (3,65) Снопа

Н3 Не а

233 СНВ О(СНг ) 8,94 (8,67) 3,10 (3,65) 62,60 (62,64) 65s94 (66;16) 3,30 (3,36) 234 СНБО(СНг)дS,04 (7,49) lleNa спадает прн 70еС сн (сн )

С6Н9(сна)г "

Gi-gH )г (сн ) со с(сн ) Пена (о,t сн со с н, 0,7 сн,с ) Твердое вещество т,пл. 136о (разл.) (0975 НгО) I 5

НО2С"СН-СН COW СО Н

; 6,00 (6, 51)

6,13 (6,43) 93

94, 1 61 2996

Таблица14, I

R5:

RO С-СН-СН, C0NH

Пример

Найдено (Вйчислено), 7

-СО Н и с н J N

235.

5(2)2

3-С0 Н. 64,45 (64,56) 8,83 (8.,84) 3,93 (3,96) 4-С0 Н " 61,80 (61,81) 236

3,28 (3, 28) 6,64 (S, 72) 3 731 (3,61)

237

65,22 (65,09) 4-С0 Н

9,35 (9,28) 3-С02С2Н5,65,88 (66, 11) 3,46 (3,69) 238

СН 3 (С" 24

9,36 (9, 25) +03 НО

Таблица15

Данные тонкослойной хроматографии

co2R4.

Пример н (н

СН СН СН2-, 5-СН, З-СО С2Н5. (цис) .

Rf 0,8 (силикаг ель, этилацетат) 239

СНЗСН2СН - 6-С2Ну 3-СОнС Н (цис) Rf 0,67 (силикагель, этилацетат) 240 Таблица!6 5 .,"() но,с-Ьйж, сонн--С во (Вмчнслеао) рйваа3Ф щюе товносаойаой зцхна», отрайан еленная форна

4-сойснйса ну

243

СН Снео(СНе) Масло

4-Сой-СИйСа Н

244 . сн о(сн,),К

Q> -сн,—

4-СойСНйсан

Rf 0,7 (силикагель, СНхс1>, СНеОН, СНзСОйН 90:1О:1) .

Смола

246

С Н5 СН 0(СН2) ОСН С Н СН (СН ) 1

245 СН,О(СН ), ОСН,- 4-СОа Нйс Нй

Масло (0,75 н о)

Масло (0,25 н o) .

68,72 8;23 (68,47) (8,30)

66,61 8,22 (66,57) (8,38)

65,69 8, 10 (65,63) (8,06) 2,86 (2,96)

2,88 . (2,88)

2т 79 (2,83) 95 п6

l 6I 2996 табл. 16

Продолжение

Пример

-CO

Выделеннан ф рма

4-СО СН C H

N 7СН2

То ке

Масло

cHqcocH—

249

Смола

250

То»te н "->:>t>

4СО СН С Н

251

Rf 0,6

Сна C z ° Снзон

10: 1) Смола (силикагель>

СН СОН 90:

7I,38 (71,49) 252

CM -С=С -CH

4-СО2 СП2 Сс

7,83 (7> 78) 3>05 (3,09) 72,03 (72 ° 32) 253

4 "СО Гнтсснс

2,81 (2,91) 8,29 (8, 16) С молz

ОСН

254

4-СО2СН ГС К

71, 29 (71,38) 7,69 (7, 54) 2,64 (2,69) !

1асло

Масло (02!!О) 255

4-СО СК2ССК

68, 78 (68, 74) 7,96 (8, 12) 2,86 (2,86) 60,04 (59,39) 256

3-СоеС Кэ

Пена (соль трифторукс ус ной кисл оты) 4,94 (4, 78) 7,31 (7,04) СНЗ (-н-сн,257

3-CO СН C Нс

4-СО2 С > Н

Масло (хлористоВодородн, соль)

258

Сн>0(сна) МНСОСН

Пена

259

4 "Cozczt!q

То ке

4"СохсеН

260

4-С02> 82ССКЭ

60,96 (61, 15) 6,79 (6, 72) 2,36 (2,46) 4-С02Стн к

СН. С12 10:90)

5,60 (5,67) 4-СО2СдНЭ

Твердое вещество т,пл. 175-17> С

264

С Н СК CONH-

4-СО2 С2 Н с

Пена

CH C1 > !О:9О)

СН,С1 Io 9à) 4-Сое Ст Нс

Пена

4-СО,С,Ну

55,02 (54 ° 76) 8,13 (7 ° 88) 5>89 (6,08) 7,13 (7, 13) 4сп С К<

59, 1.2 (59,03) 5,69 (5,51) 268

4-СОгсхНЭМасло (0 1 CH Cl )

Пена

64, 30 (64,82) 8,02 (7,89) 5, 10 (5,20) 269

4-СО С Н сНес12 > !o 90) 270

4-Соасану

Масло

СН2С12 10 90) 24» . СН »СН-СН2С,Н5С 2- 2

"=м

С H (Н

О " -СН

СН э

С Н СН NCH

0 МСОСН;

О

N-СИ;

261 СР,СО,(СН2) 262 СС Нтсн zoCONH

263 CZH эБОкМК265 ССНЭСН2МНСОМК266 CH5(CHz)z БО Мн267 ССН СН28О МНСН2СН Э

Сснасн20СОМСН

СН2СН, !

ГО СОИСН2

СН,СН, I

СН SO NCH4WOz HzCgНе

4-СО СН2ССКК

4-С02СК2СС Нк

Твердое вещество т.пл. 126-128 С

Тнердое вещество, т.пл. 159-162 С

Белое твердое ве,щество, т.пл. t61t64оС

Найдено (Вычислено),2,клн давние >:>нкослойной хроматографии

Rf 0,7 (силикагель> СК С!2> СНЭОН, СК СО Н 90: 10: 1)

Rf 0,7 (силикагель CHzcozczH5)

Rf 0,2 (силикагель, СН Сl, Снэон 95:5)

Rf 0,4 (силикагель> CHz Clz СКЛОН>

СН Со Н 90:10 1) Rf О ° 25 (силикагель, СКЭOR, СН2Сlа 1>9) Rf 0,15 (силикагель, CHzClz СН Он, СН СО Н 95:5:0,5) Rf 0,10 (снликагель, СКЭСОасен +) Rf 0,5 (силикагель, СН ОН, СН2С12 1:9) Rf 0,25 (силикагель> СНЭОН, 58,16 6,98 (58,28) (6,93) Rf 0,45 (снликагель, СН!ОН, Rf 0,3 (силикагель, СНЭОН, Rf 0,4 (силикагель> СН ОН, Rf 0,45 (силикагель, СНЭОН, 97

98

Продолжение табл. 16 1612996

СН1 ( с н сн осоян-снснй»

4,47 (5, ») 4-СОйейНУ

63,44 7, 79 (63,48) . (8,08) 271

Масло (1 о н о) 64,29 (64, ОО) 7,79 (8,06) 4,62 (5,15) Смола (Ов 75 Нйо) асойсйнй

4-СО С Нй

СН ОСОЯН-CCH$ й

5,97 (6, 17) 60,94. 8,49 (60, 71) (8,43) Пена

af 0i3 (снлнкагелв, СН10нгснйс1й 5!95) Чн, СН OCONH-CHCH$ й

4 СойСтНg

То хе

274

ДНйсн у

275. Сан?снаOCONH Сн- 4-СойСйн

4,77 (5,28) 1,40 (7,98) 65 ° 25 (65,63) «к»

66,08 7,77 5,73 (66,08) (7,68) . (5,93) Твердое вехество, т.пл. 167-168 С

4-сойсйия

877 сн соянсн

6,73 (6,83) 8,,57 (8,35) 61,У! (61,44) а-со,с нй

Нена

5,73 (5,79) 8,03 (8 ° 13) Сна(снй) 80 ННСН - 4 СО С Ие

54,66 (54,64) Пена

О ° 5 Н О а-со,с,н, 57е!6 бе98 . 5еза ($7,02) .{7,27) ($,Э1)

56,61 8, 13 2 F87 (56,60) (7,92) 3,14)

Rf04 (силнкагель, СН С(йгсн ОН, СН,СО,Н, 80ггОгг) и

46,77, 6, 36 . . 5,$6 (46,90) (6, 01) (5,76) Пена (1,0 Н О) ,Смола

4 со,с н, э-со,с,н

4-Сойсй Иу

Твердое ведество, т.пл. 117 С

282 - u 980 ЯНз-сойc,í, 5,59 (5,60) 47,62 5,96 (47,99) (6,24) Твердое вещество, т.пл. 176-177 С

284 СНУ(СНй) и ойИН- 3СОйой е

Пена

5,93 (6 08) .54 ° 22 7,94 ($4,76) (7,88) 5 ° 50 (5,46) 58,73 . 6,89 (58>$1) (7,17) 3 сойСйН

Пека (0>2$ Н О) 53, 08 6,96 (53,02) . (6 ф 86) 7,60 (7,73)

Пена

3-СО С Н

8,44 (Уф96) З-СО Сйяя $4,43 . 7,ß6 (54.63) А97) Пена зсосн

65,02 .. 7,6? 5,43 (6$, 14) .. (7,67) ($,84) Пена (О 375 Н О) Ы,91 .. 6,39 S,28 .: (52,97) (6,72) . (5,39) То хе

58 24 УДВ .($7,97) (7»»)

66,18 8,67 (66 ° 38) . (8,99) Пена

Пека (0,25 Нйо) з-сойсння

3 coôÆôcóaã .

62,!9 (61,80)

67,55 (68 ° 23) Пена

То хе

Э,У9 (3,42) 64,07 (64,52) . Э C8ag и»

).н

272 С,Н,СН2ОСОЯН-СНСН-,276 . Сйнйсоняснй819 С НйЗОйЯНСН380 Снуснйбойснй281 ЯН СНй-

283 cptноФинснй»

285 СФНУВОйЯНСНй

286 к .тк>гмка Н,С 13 (9!1я. 802МНСН2

II cH3

288 . С НйСОЯНСН; 11-So МН-СН;—. C+0 йо,ккск,291 ca c acH .

292 СН?О(сн ) ОСН293 СН?0(сне) OCH

3-СО С И, з-canc,н

Э-СОйС,Ий., .

9,00 (8,72) .

8,71 (8,68)

8 а?1 (8,62) 5 22 (5,20)

Э бб (8,52)

+32 .. (8,28) .

8 73 (8,57) 1ОО

Продолжение табл. 16

99! 612996

» (> ), °,»> ныа тонкосаойной зромат огра4нн

-СО,Н1(3,80 (3,50)

3 >25. (3,02) 65,80 (65,97)

69,86 (69,8Э) 8,35 (8, 56)

7,55 (7,86) 295 Снз-С С-СН " . Э-СО2сзнч

Пена (05НО)

Стекло (0,6 Н О) 296

Э-ООесн сана сн «с -сн, 297

3,43(Э, 34)

3,27 . (3,43) 68,00 (68,71)

67,25 (67,78) 8,89 (8,89)

9,01 (9>15) 3-СО2сеН а.

Э-СО Сан

3-СО2сьнр

Пена

Иасло

То же

М 0,18 (силикагель, Сн С1 > эфир lt f)

66>08 8,76 3,56 (66,46) (8,76) (3,69)

68,05 7,56 3,08 (68,76) (7,91) (2,97)

65>76 8>07 5>62 (65,52) (7,75) (5,64)

Использовано сразу для примера 370

С,Н СН,О(СН,)4СН1=CR СН2

Э-СОзсзн .

СН2— снрнсо-С) Смола

4-СОзснзсан>4-С02 С2Н у

301

0> 125 СН2С12

302

4"-CO С Н

Смола

304

Rf 0,6 (силн каг ель, Снзс12, СН зОН >

СНЭСО Н, 80:20:1) Rf 0,65 (силикагель, СН С12> СнзОН, СН СО Н, 90:10:1)

68,35 8,81 2>70 (68,35) (8,51) (2,49)

Rf 0,5 (силикагель> диэтиловьа1 эФиР)

66,70 9,08 3,41 (67> 14) (8>96) (3>56) 4-СО,С,Н,:

То же

305

4-СО Сан

СН Осне СНсн, (0>25 Н О) 4-СО,СН,С 1> ч

4-СО,СН,Са«з307

308

Смола

С,Н,СН2

То же

З-СО,С,Н

С использованием сложного эфира примера 214.

Таблица 17 (Вычислено), и

> 1 >

СН 0(СН,),4

СНЭснзсн2Сан эснаснсн-.

Смола (o,5 н О) (О 5 Н О) 310

Скола

ЭИ СН,C=-ССН,2 >, 312 СНЪС-Ссна

С4НУСНУТвердое вещество, т.пл. 107-110 С (0,5 Н20)

Твердое вещество, т.пл, 111-113аС 313 Снз=>.нснз, 314

66,20 (66>46)

66,62 (66,56) 8,78 (8, 76)

8,87 (8,96) 3>49 (3,69)

3,32 (3,23) с н.с,н,Пена (0,75 820) 306 .СНЭ (Сн ) СО (СН, ) Ъ

Ro,c- н--сн, сон>н)-со,н

66,53 (66,60)

69, 1Э (69, 00)

66,87 (67,49)

70,28 (70, 10) 8>03 (8,38)

8,37 (8,46)

8,75 (8,49)

7,74 (7,85) 2,98 (2,99)

2,86 (3,10)

Э,56 (3 ° 58).

3,03 (3,03) 1О2

1612996

С02Н нозс-сн-снз coNH

Т а Ь a s g a 18 н ено (Вычислено), Х

Выделеннал форма

° () сн,— !

316

4"СО Н

62,99 8,53 3,44 (63,05) (8,44) (3,50) Пена (0,Z5 НаО) 317 . 1Н3 м-сн,—

5,94 (5,91) 3-СО Н

Пена (гидрохлорид) 61,37 8,92 (60,94) .(8.,74) О . i-N-СН—

Ф/

Пена (!>25 Н О)

Пена (05НО)

Пена

318

4-00 Н

62,68 (62,68)

59, 05 (58,80)

64,59 (64,20)

66,61 (66,56) з-со Н

320 Сна(сна)всОа(сна) 4- 4-0028

Твердое вещесТво, т.пн. 164-165 С (0,75 НнО) .. 4-СОНН, 321 .. СЬННСН gТаблица19

1 со,н

HOC-CH-CH CONH

Выделенная форма

Найдено (Вычислено), Х с ) н Н

Пример

3,51 (3,60)

3,31 (3, 51) СН50(СН2)5СН 0 (СН2) 2 ОСН2, Пена (o,3 H o)

Твердое вещество белого цвета, т.пл. 117-119 С

324

8,50 (S i 71)

8,46 (8,33) 61, 78 (61, 77)

60, 23 (60, 13) 325

7,32 (7,63) N

/ CH2

«N

CPCH—

6,47 (6,74) 63,43 (63,52) 326

Пека (0,75 НеО) 60,90 (60,70)

64, 14 (64, 11)

60,77 (б0,81)

60,71 (60, 54)

60,67 (60,99)

65,98 .-(66 ° 09) 7,51 (7,36)

8,52 (8,35)

7,99 (7,81)

6,65 (7, 72)

7,05 (7,26)

8,13 (8,04) 10,30 (10,-11)

4 13 (3,94)

3,31 (3,71)

7,88 (7,85)

6,33 (6,37)

3,98 (3,85) 327

СН =СН-СН5 23.29 ззо "С,Н СН N CH 331 / СН -.

332.

СН С=С-СН23943. (3,55) 3 10 (3 ° 25)

8 ° 51 (8, 5,2)

7, 77. .(7, 71) 66,85 (66,88)

66, 75 (66,80) 333

ОСЯ, С Н -AH6 5

334

319. - СН 0(СНа)в ОСНаПена (O 75 H,О) I

Пена (0,25 Н20) .

Пена (0,12 (.Н Cl )

Пена (3 H o)

Пена (0,5 Н20) (О 3 CHаС12)

Твердое вещество, т.нл, 196-198 С

Твердое вещество (0,2 Н О) .Твердое вещество, т.mn 167-168о C

7,2! (7,26)

8,33 (8,39)

8 ° 50 (8,84)

7,56 (7,90) 5з34 (5,84)

3,51 (3,43)

3,05 (3,00)

3, 5.7 (3, 38) 104

: Продолжение табл.1 9

1612996

Пример

Найдено (Вычислено), Й

Выделенная Форма с н н

СН, 335 С6Н СН -N"CÍ Пена (05 H 0) 66,65 7,97 (66 „20) (8, 22)

57,38 8, 15 (57, 08) (7,99) 7,09 . (6, 18)

5,94 . (6,31) 336 сн о(сн } мнсоснПена (0,5 Н О, 0,1. СН С1 ) Пена (0,3 СН С1 ) о мсоснПена (1, 5 Н О) CH SO (CH )iНО(сна) С Н СНаОСОЯН339

Пена (0,5 Н О) 340

5,99 (6,01) C HPO NH341 !

) 6,50 (6,48) 7,38 (7, 26) Белое твердое вещество, т.пл.

177-180 С

6,21 (6,30) СаН СН СОНН342

8,55 (8, 72) С Н СН NHCONH

7,18 (7,42) 343

6,29 (6,48)

5,66 (5, 83) 7,57 (7,46)

6,94 (6, 71) СН (СН ) SO NÍС Н СН БО, НН52,49 (52,76)

57,27 (57,48) 344

Белое твердое seщество, т.an, 187-191 С

345:

1насну

С H СН OCONCH

5,49. (5,58) 346

Пена

7,65 (7,62) 64,48 (64,52) CHyCHg Пена (О, 125 СН С1 ) 61,48

1. 1 . 1 . (61,24) союсн

5,98 (5,92) 7,31 (7,30) 347

СН СН, СН БО, пСН, 348 .

Пена (0,2 СН СОасану) 53,40 (53,79) 5,86 (6,27) 5,11 (5,39) СН

С H СБ ОСОНН-1НСН;

Пена (0,1 СН Cli, 0,5НО) 349

62,69 (62,58}

ps

С Н СН ОСОИН-СНСНа5,26 (5,46) i.

7,45 (7170) 62,88 (63,16) Пена (0,6 H 0) 350

8,23 (7, 77) Пена (0,25 СНес1а) . 57,.06 (57,OO) 5,81 (6, 26) 351

6,15 (6,26) 7,89 (7, 77) Пена (О, 25 Снас1а) 57, 09 (57,00) 352

337

338 сн, СН OCONH-СНСН, 1 .диастереомер А

ЧН

СН ОСОЯН-СНСН . днастереомер В

Белое твердое вещество, т.пл. 158162 С (0,1 СНас1

0,25 Н О)

Белое твердое вещество, т.пл.

211-213 С

Белое твердое .вещество, т.пл. 176180 С (1,25 Н 0)

Белое твердое вещество

58,05 (57,73)

5 1, 37 (51, 34)

61, 05 (61,20)

61, 16 (61, 13}

56,86 (56,63)

65,22 (64,84)

59,98 (59,80) 8,04 (7,51)

7,55 (7, ã1)

8,57 (8,73)

7,07 (6,96) 7,69 (7,67)

7 ° 58 (7,60) 5,60 (6, 04)

2,72 (3, 15)

3,46 (3,57)

5,87 (5,92}

105

1612996 106 ! Продолжение табл.! 9 н

Вццеленная форма

Пример

ЧН»СНЪ

С Н СН ОСОНН-СН5,06 (5 29)

6,85 (5 92) 7,56 (7,77)

7,38 (7,20) 353

62,48 (62, 16)

62, 05 (62, 18) С Н СОННСН»С Н с ОЯНС Н»6,98 (6,61) S,24 (7, 71) 57,17 (57,34) 355

СН5(СН»)»so NHCH6,13 (6,03) 8,01 (7;77) .Пена (0,1 СН,СО»

СО,С,Н, ОВ5 н»о) 52 ° 73 (52,76) 6,77 (6,87) С Н БО» ННСН»-, 357Пена (1,0 И»О) 55,70 (55,41) СН СН»$О,СН,Пена (0,2 СН,СО,С,Н,) 54,44 7,68 (54,65) (7, 55) 358

359 !

360

45,78 6,15 (45,69) (5,96)Пена (0,375 CHyC0zczH ) cF,so,нн3,71 (3,62) 8,01 (8, 19) 62, 59 (62,97) Пена

5,47 . (5,84)

7,31 (7,25) 63,17 (63, 21) 361

Пена

3,38 (3,53) 8,16 (8, 14) 61 90 (62, 10)

58,38 (58,88) Пена (0,25 сн,со,н) 3,07. (3, 18) 8,00 (8,35) 363

Пена (Н О, 0,15

Сн СО»с» Н ) СН, СН ОСН СН

364

Пена (0,25 Н О) CH3NHCO сн,—

362

СоО сн,Ф

Пена (0,1 СН CO С Н, 1,0 Н,О)

Твердое вещество, т пл 89-93оС (О, 16 CH CQ

0 08 СН СО»С»н

0,4 н»о)

Твердое вещество, т.пл. 51-53©с (0,1 сн,сы., 0,5 CH co н) Найдено (Вычислено), Х с н jm

5,51 (5,62)

3,14 (3,22).

5,58 (5,76) 62 01 9 ° 11 -3 39 (61,91) (8,70) (3,61) I 08

1612996

>О7

Таблица,20 слева (Найдено), и

) н 1 я фор

3 5

ЯН СЫ -.

7,87 (8,02) 58,65 (58,43) 8,53 (8,37) 45, 73 (45, 75) 5,69 (5,93) 5,62 (5, 76) СГ,ЗоеНЫСН7172 (7,46) 52,90 (52, 76) Твердое вещество, т.нп. 163-165 С

СН (СЫ ) SO te

3У8

С Ы 80 0ЫСН Пена (1,0 Н О;

0в5 СН СО СеН ) 55, 74 (55,33) 6,71 (7,06) 37j9

1 э81

С Н СОННСН Пена (0,5 Н,0) 7,49 (7,33)

8,88 (8,55) 63, 58 (63,56)

64,38 (65,72) 5,71 (6, 18)

3,58 (3,83) Твердое вещество

7,45, (7,83) mesa (0,25 СН Cl ) 6,39 (6,29) 49,56 (49, 77) 6,40 (6,48) 383

65,86 (65, 73) 8,52 (8,55) СН СН-СНСН384

3,40 (3,58)

4,02 (3,67)

61,24 8,22 (61, 52) (8, 26)

63, 13 8,37 (63, 17) . (8,02) .

Пена (0,5 Н О) 385

СН СБССНПена (0,5 Н О

O„1 С,СЬ„

0 1 СнвсО С Ну)

Пена (0,2 СН С1 ) 386

65, 56 (65,75) 3,52 (3,45) 8,42 (B, 30) 387

3,14 (3,51) Пена (0,5 Н О) 8,92 (9э10) 66,24 (66,30) 388

Вена (0,06 СН С2 ) 64,89 (65, 78) 8,51 (B,68) 8,17 (8,35) 389

СН -СЯСН,63,95 (64, 11).

Пена.t у)г щСН2 Пена (0,5 Н,О) л-.. з 1 СН,О-()-ЯО,ХНСН,- па

50, 76 6,28 (50 89) (6э31) 390

56,69 .(56,46) 6,95 (6,71) . 381 СН () и й (:Н, 38 . "- ОР ЩСН

Твердое вещество > т,нл. 197-200оС (0,5 Н О)

Твердое вещество т.нл. 107-109 С

Пена (0,25 СН Cl ) 51,09 (51,31) 6,26 (6,48)

5,61 (5, 16) 7,В8. (8,08)

3,84 (3,83) 3,53 (3,64)

3,99 (3,94) 5,46 . (5,65)

5,10. (5,49) iso

109

l(j(2996

Т а о л и ц а 21, Ri

НО2С-СН-СИ, СОХН З

В (:()>R<

В2

Rg

Ц СО2В

Пример

С Н

3,62 (3,67)

3,78 (3,81) 66,06 9, 18 (66, 11) . (9, 25) 394

CH (CH ),! 395

СН 3 (СНа) а65,36 (6,5,37) 9,09 (9,05) СНЗ(СНй4

396

3,55 (3,81).

65,1О (65,32) 9,14 (9,05).

8,80 (8, 73) 3,38 (3,45) 62,02 (62,04}

CH О-(СН ) 397

3,35 (3,52) 9,00 (в,87) 63 21 (e3,45) .

60,03 (59,68) СН О-(Сна) 398, 399

8,78 (8, 59) 3,16 (3,32) сн,о-(сн,)3,16 (3, 55) 8,30 (в,18) 57,89 (57,85)

СН 0(СН )

400

3,35+ (3, 50) 8,09 (8, 10) 57, 23 (57, 23) СН,О(СН,)а

401 3i37 (3,67) 64,86 (бб, 11)

60,41 (60 ° 37) сн (сн,)9,21 (9, 25) 402

8,39 (8, 76) 3,304+ (3,52) но(сн,);403, Поаугидрат ,««0,8 Н, О

СО,Н

С02Н сн, СО2Н

СО2Н

С2Н5

° °

co,í

®Н,},СНз (QH

© 2}2СНЗ

СО2Н

С02Н со,н

С2 сОЖ

НаЦцено (Вычислено), Й

112

1612996

R5

НО2-С вЂ” СН-CH22CONHWC02H

Таблица 22!

RR5

Пример

Найд ено (Вычислено), Х

413 сн о(сн ) 414

Н0

415

7,20 2,65 (7, 47) (3,09) 0,25 Н О

Та блица 23

СН ОСН ОС CO Н

Г

СН-СН2 COIN 1 10 С

Найдено (Вычислено), Х

Н (сн сн ) снсо сн—

9,04 (8, 59) 2,53 (2,65) 61,12 (61,46) 417

9,41 (8, 75) 2,47 (2, 59) 61,92 (62, 08) (СН,СН,) СНСО Ян СНэ

418

419

64,63 (64,67) 2,62 (2,43) 8,09 (7,88) 67,08 (66,98) (""1-С02СН7,25 (7, 11) 2,04 (2,30) 420

Ф 3 С02СН

1г. / 1

СИЗ

62,41 7,55 (62,57) (7,60) 2,60 (2, 51) . 421.60,96 (60,46) 2,82 (2,65) 8,64 (8, 60) С" зСН СО РСН (СН )

422

1

Пример

) СНЗ

СНЗ

СН

61,40 (61, 35)

63, 15 (62,97)

66,87 (61,09)

8,03 3,78 (7,99) . (3, 77):

8,36 3,60 (8, 19) (3,67) 1612996

113

114

Продолжение табл,23

Пример

Н N

7,90 (7,88) 2,31 (2,43) 64, 54 (64,67) 423

63,68 (63,71) 7,86 (8, 11) 2,20 (2,32) 424

2,68 (2,73) 8,37 (8,44) 60,42 (60,80) (СН,) 000,0Н

425

2,66 +» (2,69) 8,05 (8,31) 64,21 (64,47) 426

2,6) (2,71) 8,37 (8,37) 66,86 (67,28) 427

54,80 (54,87) 2,57 (2,9.1) 428

7,25 (7, 12) СРЗСна+0,75 гидрат

++ Моногидрат СН ОСН СН ОСИ

CH-СН2 C0NH С02Н

В1л,с

Таблица24

Найдено (Вычислено), Х

Пример

R)g

2,74 (2,78) 430

65,50 (66,77) 8,23 (8, 20) . 2,72 (2,63) 431

8,62 (8,53) 67,10 (67, 76) 432

2,67 (2, 72) 67, 75 (67, 55) 8,07 (8, 02) 433

66,65 (66,82) 2,41 (2,60) 7,62 (7,57) 0,75 гидрат

3 (СНг)ЬС42

116

1612996

Таблица 25

Известные соединения

22% при 10- М

СН2

НО,С- CH- СН—

ÑÍ2.

Н02С-СН-СН223% при 1р б М сн, I

СН-СОКН-(CH2);С02H

СН2

Н02С-СН-CH—

Н02С -СН-СН CONH С02Н

СН2 СН2ОСН2 38% при 10 М ! /

CH-CONH-СН

СО2Н

3,6 к10 ц

Пример 321

Таблица 26

IC<, M

Пример

Ic.503

Пример

217

218

219

22t

222

223

224

226

227

228

229

230

5,0 10 8

5,4 ° 10

2,5 ° 10

3,3 ° 10

9,3 ° 10

4,9 ° 10 6

7,6,10

2,2 ° 10

8,3 10

62% ° 10

58% 10

8,9 10

4,4 108

9,5 10

351

352

353

354

356

357

358

359

361

362

363

364

t,2 10

4,6 10

5,5 ° 10

3,5 ° 10

7,1 ° 10

5,7 ° 10 а 1, 5 ° 10

66, 0-

3,6 10

2,1 10

3,6 ° 10

3,5 ° 10

3,0 ° 10

-5,9 "10

16l 2990 118

Продолжение табл. 26

117

) 3 (4

Составитель С. Полякова

Редактор С. Пекарь .Техред M.Дидык Корр ектор И. Эрдейи Заказ 3836

ВНИИПИ Государственного

113035, Тираж 336

Подписное комитета по изобретениям и открытиям

Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5 при ГКНТ СССР

Производственно-издательский комбинат "Патент", г.ужгород, ул. Гагарина,101

231232 233

234

316

317

318

319

321

324

326

327

328

329

331

33 2

333

334

336

337

338

339

341

342 .343

344

346 347

348

349

350

2,0 40-1

1 2. tO-

8,0 ° 10 Ь

9,3 ° 10-8

5 0,10-6

4,3.10 Ь

49Х.10 6

2,9 ° 10

2,5 1О-

1, 10-т

3,6 10

8,2 10

5,0 ° 10

3,0 ° 10

4,7 ° 10

3,4 ° 10

4,2 10

1,0 10

4,6 10

1,.8 10

2,1 1О

2,3 ° 10

3,2 ° 10

2,9 ° 10

-5,6 ° 10

5 10 Ь

3,8 гО

5,9 10

7, 2.. 10.-8

9,3 .10-.8

1,5 10

5 4 ° 10-8.

6,0-10

6, О ° 10-.8

9,9 10--.8

1,1 ° 10 7

8,9 10

3,5 10

366

367

368

369

371

372

373

374

376

377

378

379

381

384

386

387

388

389

391

392

393

396

397

398

399

401

402

403

404

2 6,10-Т

3,4 ° 10 Ь

7,7 ° 10 5

1,t ° 108

2,7 1О.

3,9 ° 10

t,5 10

2,9 10-8

7,0 ° 10 Ь

3,1.10 8

2,3 10

9.10 Ь

5,3 .10

4,5 108

5,8 ° 10

1,6 1О

1,4 ° 10 .

4,8.10 Ь

4,1 ° 10

2,0.10

4,4 ° 10 Ь

1,9 ° 10

2,7 10 8

6,0 10

3,3 ° to

4,2 10

t,4 10

4,2 ° 10

5,1 ° 10

3,9 ° 10-Ь

57Х 10

1,3 ° 10

9,0 10

7,1 10

3,1 ° 10

Способ получения спирозамещенных производных глутарамида или их фармацевтически допустимых солей Способ получения спирозамещенных производных глутарамида или их фармацевтически допустимых солей Способ получения спирозамещенных производных глутарамида или их фармацевтически допустимых солей Способ получения спирозамещенных производных глутарамида или их фармацевтически допустимых солей Способ получения спирозамещенных производных глутарамида или их фармацевтически допустимых солей Способ получения спирозамещенных производных глутарамида или их фармацевтически допустимых солей Способ получения спирозамещенных производных глутарамида или их фармацевтически допустимых солей Способ получения спирозамещенных производных глутарамида или их фармацевтически допустимых солей Способ получения спирозамещенных производных глутарамида или их фармацевтически допустимых солей Способ получения спирозамещенных производных глутарамида или их фармацевтически допустимых солей Способ получения спирозамещенных производных глутарамида или их фармацевтически допустимых солей Способ получения спирозамещенных производных глутарамида или их фармацевтически допустимых солей Способ получения спирозамещенных производных глутарамида или их фармацевтически допустимых солей Способ получения спирозамещенных производных глутарамида или их фармацевтически допустимых солей Способ получения спирозамещенных производных глутарамида или их фармацевтически допустимых солей Способ получения спирозамещенных производных глутарамида или их фармацевтически допустимых солей Способ получения спирозамещенных производных глутарамида или их фармацевтически допустимых солей Способ получения спирозамещенных производных глутарамида или их фармацевтически допустимых солей Способ получения спирозамещенных производных глутарамида или их фармацевтически допустимых солей Способ получения спирозамещенных производных глутарамида или их фармацевтически допустимых солей Способ получения спирозамещенных производных глутарамида или их фармацевтически допустимых солей Способ получения спирозамещенных производных глутарамида или их фармацевтически допустимых солей Способ получения спирозамещенных производных глутарамида или их фармацевтически допустимых солей Способ получения спирозамещенных производных глутарамида или их фармацевтически допустимых солей Способ получения спирозамещенных производных глутарамида или их фармацевтически допустимых солей Способ получения спирозамещенных производных глутарамида или их фармацевтически допустимых солей Способ получения спирозамещенных производных глутарамида или их фармацевтически допустимых солей Способ получения спирозамещенных производных глутарамида или их фармацевтически допустимых солей Способ получения спирозамещенных производных глутарамида или их фармацевтически допустимых солей Способ получения спирозамещенных производных глутарамида или их фармацевтически допустимых солей Способ получения спирозамещенных производных глутарамида или их фармацевтически допустимых солей Способ получения спирозамещенных производных глутарамида или их фармацевтически допустимых солей Способ получения спирозамещенных производных глутарамида или их фармацевтически допустимых солей Способ получения спирозамещенных производных глутарамида или их фармацевтически допустимых солей Способ получения спирозамещенных производных глутарамида или их фармацевтически допустимых солей Способ получения спирозамещенных производных глутарамида или их фармацевтически допустимых солей Способ получения спирозамещенных производных глутарамида или их фармацевтически допустимых солей Способ получения спирозамещенных производных глутарамида или их фармацевтически допустимых солей Способ получения спирозамещенных производных глутарамида или их фармацевтически допустимых солей Способ получения спирозамещенных производных глутарамида или их фармацевтически допустимых солей Способ получения спирозамещенных производных глутарамида или их фармацевтически допустимых солей Способ получения спирозамещенных производных глутарамида или их фармацевтически допустимых солей Способ получения спирозамещенных производных глутарамида или их фармацевтически допустимых солей Способ получения спирозамещенных производных глутарамида или их фармацевтически допустимых солей Способ получения спирозамещенных производных глутарамида или их фармацевтически допустимых солей Способ получения спирозамещенных производных глутарамида или их фармацевтически допустимых солей Способ получения спирозамещенных производных глутарамида или их фармацевтически допустимых солей Способ получения спирозамещенных производных глутарамида или их фармацевтически допустимых солей Способ получения спирозамещенных производных глутарамида или их фармацевтически допустимых солей Способ получения спирозамещенных производных глутарамида или их фармацевтически допустимых солей Способ получения спирозамещенных производных глутарамида или их фармацевтически допустимых солей Способ получения спирозамещенных производных глутарамида или их фармацевтически допустимых солей Способ получения спирозамещенных производных глутарамида или их фармацевтически допустимых солей Способ получения спирозамещенных производных глутарамида или их фармацевтически допустимых солей Способ получения спирозамещенных производных глутарамида или их фармацевтически допустимых солей Способ получения спирозамещенных производных глутарамида или их фармацевтически допустимых солей Способ получения спирозамещенных производных глутарамида или их фармацевтически допустимых солей Способ получения спирозамещенных производных глутарамида или их фармацевтически допустимых солей Способ получения спирозамещенных производных глутарамида или их фармацевтически допустимых солей 

 

Похожие патенты:

Изобретение относится к новым нитрометилкетонам формулы (I) в которой A обозначает C6-C10арил, тиенил, бензотиенил; X обозначает галоген, цианогруппу, C1-C7алкил, трифторметил, C2-C7алкокси, или трифторметоксигруппу; p выбирают из 0, 1, 2, 3, 4 или 5; Z обозначает связь, -CO-NH-, SO2-NH-, атом серы, сульфинильную группу или C2-C7алкениленовый радикал; R1, R2, R3 и E указаны в п.1

Изобретение относится к способу получения N-замещенных ментанкарбоксамидов. Способ осуществляют путем реакции сочетания между первичными ментанкарбоксамидами и арилгалогенидами в присутствии медного катализатора. Также изобретение относится к неоизомерам, имеющим 1S,2S,5R-конфигурацию, ментановых производных, выбранных из ментиловых сложных эфиров, ментиловых простых эфиров, ментанкарбоксильных сложных эфиров или ментанкарбоксамидов, обладающим свойствами холодящего агента, к продукту, предназначенному для применения во рту, содержащему эффективное для создания холодящего ощущения во рту количество неоизомера, и к способу создания холодящего эффекта во рту. Технический результат - усовершенствованный способ получения ментанкарбоксамидных производных с высокими выходами, неоизомеры ментановых производных, обладающие свойствами холодящего агента. 4 н. и 14 з.п. ф-лы, 4 пр.
Наверх