Способ получения производных феноксиуксусной кислоты или их фармацевтически приемлемых солей

 

Изобретение относится к замещенным сульфидам, в частности к получению производных феноксиуксусной кислоты формулы R<SB POS="POST">5</SB>SO<SB POS="POST">2</SB>NH-C(R<SB POS="POST">1</SB>)(R<SB POS="POST">3</SB>)-C(R<SB POS="POST">2</SB>)(R<SB POS="POST">4</SB>)-N-A-OCH<SB POS="POST">2</SB>COOR<SB POS="POST">6</SB>, где R<SB POS="POST">5</SB> - фенильная группа или фенильная группа, имеющая 1-2 заместителя, выбранных из групп : галоген, низший алкокси, низший алкил, тригалогенметил, нитро

A - фенилен или фенилен, имеющий 1-2 заместителя, выбранных из атома галогена, низшего алкила

одна или две группы R<SB POS="POST">1</SB>, R<SB POS="POST">2</SB>, R<SB POS="POST">3</SB>, R<SB POS="POST">4</SB> - низший алкил, а другие - атом водорода

R<SB POS="POST">6</SB> - H, низший алкил, или их фармацевтически приемлемых солей. Цель - разработка способа получения указанных соединений. Получение ведут реакцией соединения R<SB POS="POST">5</SB>SO<SB POS="POST">2</SB>NH-(CR<SB POS="POST">1</SB>)(R<SB POS="POST">3</SB>)-C(R<SB POS="POST">2</SB>)(R<SB POS="POST">4</SB>)-N-A-OH, где A, R<SB POS="POST">1</SB> - R<SB POS="POST">5</SB> - указано выше, с соединением формулы XCH<SB POS="POST">2</SB>COOR<SB POS="POST">61</SB>, где X - галоген

R<SB POS="POST">61</SB> - низший алкил, H, с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде фармацевтически приемлемой соли. 8 табл.

СОЮЗ СОБЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕЬ1УБЛИК

147 О А3 (19) (И) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

ГОСУДАРСТ8ЕННЫЙ КОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР (21) 4203067/23-04 (22) 05.08.87 (31) 184693/1986 (32) 06.08.86 (33) др (46) 15.12.90. Бюл. Р 46 (71) Танабе Сейяку Ко, ЛТд (JP) (72) Такео Ивакума, Такаюки Кавагути, Тоехару Ямасита, Ясухико Сасаки и Тамоту Симазаки (ЛР) (53) 547.541.521(088,8) (56) Biochim.Biophys Acta, 1969, 186, 254.

Патент США Р 4258058, кл. С 07 С 143/78. опублик. 1981. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

ФЕНОКСИУКСУСНОЙ КИСЛОТЫ ИЛИ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫХ СОЛЕЙ (57) Изобретение относится к замещенным сульАамидам, в частности к получению производных Аеноксиуксусной кисИзобретение относится к производным Аеноксиуксусной кислоты,.конкретно к способу получения новых соединений феноксиуксусной кислоты формуIIbI I

К1 Rg

R so>NH-c- с-Я-осн,соотг„

Rj Rg где Кя — фенильная группа, или Ае нильная группа, имеющая 1-2-заместителя выбранных из группы: галоген, низший алкокси, низший алкил, тригалогенметил, нитро; (gg)g С 07 С 311/16, А 61 К 31/18

2 лоты A-лы RgS()rj NH-C(Rg) (Rg) -C(Rq) (R4)п-А-ОГН СOOR» где В g — Аенильная группа или Аенильная группа, имеющая

1-2 заместителя, выбранных из группы: галоген, низший алкокси, низший алкил, тригалогенметил, нитро; А-фенилен или Аенилен, имеющий 1-2 заместителя, выбранных из атома галогена, низшего алкила, одна или две группы R(, R<, R3, К 4 — низший алкил, а другие — атом водорода; Кб вЂ, Н, низший алкил, или их фармацевтически приемлемых солей.

Цель — разработка способа получения укаэанных соединений. Получение ведут реакцией соединения

R 5О МН-С(Rq) (Rg)-С(R<) (R4}-п-А-ОН, .Я где А, Г,-R< — указано выше, с соединением А-лы хСН COOR где Х вЂ” галоб4

° 6( ген; R — низший алкил, Н, с последующим выделением целевого продукта С» в свободном виде или в виде фармацевтически приемлемой соли. 7 табл.

А — Аенилен или фенилен, имеющий

f-2 заместителя, выбранных из атома галогена, низшего алкила.

Rg.- 3 4 группы низший алкил, а другие атом водорода;

Кб- водород, низший алкил, . которые могут найти применение в ôàðмацевтических целях в свободной форме либо в форме соли.

Эти соли могут быть получены реакцией указанного соединения с стехиометрическим эквимолярным количеством соответствующего органического или неорганического основания,, 1614760 указанное соединение и его соль применяют орально и парентеральио, а также в виде фармацевтического препарата, содержащего это соединение в смеси с фармацевтическои сре;j0H для лекарства, подходящей для орального или парентерального применения., Например, таблетки, капсулы, суппозитории, растворы, суспензии, эмульсии или инъекции.

) 10

Соединение и его соль показывают сильнодействующее торможение скопления тромбошита и полезны при лечении, улучшении и/или профилактике 15 различных тромбов или эмболимов, например тромб головного мозга, венечной артерии, легочной артерии, эмболом легочной артерии, периАерийных сосудов, тромбангиит и т.д. 20

Соединение и его соль обладают низкой токсичностью и являются безопасными для применения в медицине.

Пример 1.

1). 4,74 r 1-бензолсульфониламин2-(4-бензилоксифенил)-?-лропанол растворяют в смеси 100 мл щавелевой кислоты. Смесь подвергают каталитической гидрогенизации в присутствии 10Х углерода палладия при атмосАере ra- 30 зообразного водорода (3,5 атома) при

40-50 С н течение ночи. По окончании реакции катализатор отфильтровывают, фильтрат выпаривают при пониженном .давлении. К остатку добавляют этил35 ацетат и смесь промывают водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия последовательно. Раствор этилацетата сушат, выпаривают при пониженном давлении. Остаток перекристаллизовывают из смеси этилацетата и п-гексена, после чего получают 2,96 r 4-(1»метил-2-бензолсульфониламиноэтил)фенола в виде бесцветных иголочек. Выход 45

85Х. Т.пл. 162,5- t64 C.

2). 2,96 r полученного продукта растворяют в 25 мл ацетона. Добавляют 1,54 г карбоната калия и 1,87 г этилбромацетата и смесь перемешивают при комнатной температуре 6,5 ч. За- тем erne добавляют 0,57 r карбоната калия и 0,68 г этилбромацетата и . смесь перемешивают в течение ночи.

После завершения реакции выпаривают при пониженном давлении ацетон и остаток экстрагируют с помощью этилацетата:. Экстракт промывают водой и насыщенным водным расгвором хлорида натрия, затем сушат., )rcc.rðàêò этилацетата выпаривают при пониженном давлении и оста ок очищают колоночной хроматограАией (растворитель, толуол или толуол:этилацетат = ?О:1 и 10:1), после чего получают 2,04 г этил 4-(1-метил-2-бензолсульАониламиноэтил)фероксиацетат в виде бесцветного масла. Выход 53/. Масса, . м/э: 377 (М+) .

ЧчсТый {

ИК макс, см: 3300, 1750.

ЯМР (CDC1 >), О: 1, 19 (ЗН, т, J=7Гц), 1,30 (ÇH, д, J= 7Гц);

?,6-3,3 (ЗН, м); 4,28 (2Н, к, J = — 7 Гц); 4,59 (2Н, с); 6,7-7,9 (9Н,м) .

3). 1,55 г полученного продукта растворяют в 16 мл этанола, Добавляют 6,2 мл 1 N-водного раствора гидроокиси натрия и смесь перемешивают при комнатной температуре 2 ч.

Смесь выпаривают при пониженном давлении и остаток растворяют в 6 мл воды и пропускают через колонку с неионной адсорбционной смолой (" HP-20"), Колонну промывают водой и элюируют водным 50Х-ным раствором метанола„

Собирают Аракции, содержащие желаемый продукт, и выпаривают для удаления растворителя. К остатку добавляют изопропиловый спирт, после чего получают натрий 4-(1-метил-2-бензолсульАониламиноэтил)Аеноксиацетат в виде бесцгетного порошка. Выход 74Х.

Т.пл. 180 С, Масса, м/э: 394 (M -а), 372 (М -Н) .

ИК )„ „,, см : 3280 °

ЯМР (Р О): 1,11 (ЗН, д, J = 7 Гц)

2,6-3,1 (ÇH, м); 4,43 (2Н, с) g 6,77,1 (4Н, м) ° 7,4-7,8 (5Н, м) °

Свободная карбоновая кислота: бесцветная карамель.

Масса, м/э: 349 (М ), 179. .сисР

ИК ь акс ° см : 1740.

ЯМР (СРС1э), 8: (1, 19 (ЗН д, J =

= 6,5 Гц); 2,86-3,29 (ЗН м) 4,63 (2Нс); 6,67-7,83 (9Н, м).

Пример 2, 1). 11,13 r d 1-4-(2-аминопропил)фенол гидробромида добавляют к смеси 3, 18 r карбоната натрия, 100 мл этилацетата и 100 мл воды. К указанной смеси по каплям при О-5 С при перемешивании добавляют раствор

9,71 г хлорида бензолсульфоила в

50 мл этилацетата и раствор 3,18 г карбоната натрия в 30 мл воды. По5 16 сле перемещивания при 10 С в течение 0,5 ч смесь нейтрализуют хлористоводородной кислотой. Отделяют органический слой, а водный слой

;экстрагируют хлороформом. Смешивают органический слой и экстракт хлороформа и смесь выпаривают при пониженном давлении для удаления растворителя. Остаток перекристаллизуют из н-гексана, после чего получают

7,48 r d 1-4-(2-бензолсульфониламинопропил1фенола в виде бесцветной призмы. Выход 86Х. Т.пл, 97-99 С.

Масса, м/э:: 291 (М ). нуел

ИК,1), „,, см ): 3480; 3440, 3300.

5MP (CDClg — DgO), У : 1 08 (3H, д, J = 6 Гц); 2,59 (2Н, д, J = 6 Гц)

3,23-3,72 (1H, M); 6,67 (2Н, д., Л = 9 Гц); 6,84 (?Н, д, .Т = 9 Гц)

7,3-7,57 (ЗН, м); 7,6-7,8 (2Н, м), 2). 7,4 г полученного продукта и 3,51 r карбоната калия добавляют к 140 мл ацетона, Добавляют раствор

4,66 r этилбромацетата в 10 мл ацетона и раствор перемешивают 18 ч при комнатной температуре. После реакции раствор конденсируют до объема около

50 мл при пониженном давлении и остаток очищают силикагелевой колоночной хроматографией (растворитель:хлороформ:метанол: 50:1 и 20: 1) и получают

8,50 r этил d 1-4-(2-бензолсульфонил аминопропил)феноксиацетат в виде бесцветных кристаллов, Выход 88,5Х.

Т. пл. 80-84 С (эфир-изопропиловый эфир) .

Масса, м/э: 377 (M ) . мисЧЫй

ИК вакс э см: 3270, 1745 °

3). 8,5 г полученного продукта добавляют к 100 мл 10Х водного раствора гидроокиси натрия. Раствор перемешивают 5 мин при 100 С, а затем

30 мин при комнатной температуре, доводят рН до 3 с помощью концентрированной хлористоводородной кислоты.

Раствор экстрагируют хлороформом.

Экстракт сушат и выпаривают, после чего получают 6,88 г d .1-4-(2-бензолсульфониламинопропил)феноксиуксусную кислоту в виде бесцветного порошка.

Выход 87Х. Т.пл. 131-132 С (перекристаллизован из смеси ацетона и н-гексана).

Масса, м/э: 349 (М ).

ИК мак, cM . 3285 1730

14760

6

ЯМР (СЫ 1 -0 О); 1,06 (3H, д ,Х = 7 Гц); ?,61 (2Н, д. J = 7 Гц);

3,20-3,75 (1Н, м); 4.55 (2Н, с); (2Н, д, Л = 9 Гц); 6,93 (2Н, д, .Т = 9 Гц) 7,22-7.60 (3H, и) р 7,637,82 (2Н, и) .

Соль натрия: бесцветный порошок (перекристаллизованный из этанола).

Т. пл. 19? -194 С.

Масса, м/э: 394 (И ) . 372 (М -Н) . нцал

ИК, 4, „, см: 3290, 1615

5NP (DMS0-й„), : 0,85 (3H, д, .Т = 6,5 Гц); 2,24-2,70 (2Н, м)

3,04-3,54 (1H, м); 3,40 (1Н, с);

4,10 (2Н, с); 6,70 (2Н, д, J = 9 Гц):

6,88 (2Н, д, J = 9 Гц); 7,40-7,90 (5Н, м), Пример 3 °

1) 5,043 г (R) -1-(4-метоксифенил)2-аминопропана и 8,40 г бикарбоната натрия добавляют к смеси 50 мл хлорида метилена и 50 мл воды. К смеси добавляют по каплям раствор 4,86 r хлорида бензолсульфонила в хлориде метилена при 5-10 С и перемешивают о при комнатной температуре 2 ч. После завершения реакции отделяют слой хлорида метилена, а водный слой экстрагируют хлоридом метилена. Соединяют растворы хлорида метилена, сушат и выпаривают при пониженном давлении.

Остаток чистят силикагелевой колоночной хроматографией (растворитель: хлороформ и хлороформ-метанол = 50: 1) и перекристаллизуют из смеси изопропилового эфира и метанола, после чего получают 6,76 г (R)-1-(4-метоксифенил)-2-бензолсульфониламинопропана в виде бесцветной призмы. Выход 88,6Х.

Т.пл. 75-75,5 -С. (М)р — 18,84 (С=1,072, метанол).

?) Раствор 14,3 r трибромида бора в 20 мл хлорида метилена добавляют по каплям к 120 мл хлорида метилена, содержащего 6, 10 r ранее полученного продукта. Указанное добавление осуществляют в атмосфере аргона при

-78 С. После того как раствор находился 1,5 ч при комнатной температуре, к нему добавляют 20 мл воды при охлаждении. Отделяют слой хлорида метилена,. промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат и выпаривают при пониженном давлении.

Остаток перекристаллизуют из смеси хлороформа и изопропилового эфира, после чего получают 5,59 г (R) 41614760 (2-6ен золсульфониламинопропил) Аенола в виде бесцветных пластин, Выход

96,1!. Т пл. 92-9?,5 C. (8)f, — 22,5 (С 1,00, метанол).

3) 5,24 г полученного продукта, 5

3,31 г этилбромацетата и 2,49 r карбоната калия добавляют к t50 мл ацетона и раствор перемешивают при комнатной температуре 19 ч. Затем еще добавляют 0,6 r этилбромацетата. По:сле перемешивания в течение 8 ч фильт, руют неорганические вещества, а фильтрат выпаривают при пониженном давлении. Остаток чистят силикагелевой колоночной хроматограАией (растворитель, хлороформ, метанол 100 t) и .перекристаллизуют из смеси .хлорофорМа и изопропилового эфира, после чего получают 5 05 r этил (Р)-4-(2Ф

20 бензолсульАониламинопропил) фенокси1ацетат в виде бесцветных иголок. Выход 74,3;, T,ïä, 108,5-109 C.

1 (<)g — 11,03 (С=1,015, метанол) .

ИК 9„,а, см : 3300, 1750.

Масса, и/э: 377 (М ).

Ф

4) 4,68 r полученного продукта !

,растворяют в смеси 1 г гидроокиси натрия, 80 мл тетрагидрофурана и 30 10 мл воды. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1,5 ч.

По окончании реакции выпаривают тетрагидрофуран при пониженном давлении.

Остаток делают кислотным с помощью

107 хлористоводородной кислоты и экстрагируют с xJIopoAopMQM ° Экстракт хпороАорма промывают насьш енным водным раствором хлорида натрия, сушат и выпаривают при пониженном давлении. 40

Остаток перекристаллизуют из смеси изопропилового эфира и хлорида метилена, после чего получают 4,2 r (R)—

4-(2-бензолсульфониламинопропил)феноксиуксусной кислоты в виде бесцвет- 45 ных иголок. Выход 972. T.ïë. 92-93 С. (<) -12,01 (С= 1,074, метанол).

ИК,3 макс, см:. 3315, 32t5, 1740, 1705.

I — 50

Масса, ЯМР данные этого продукта идентичны данным продукта полученному в примере 1 (3) °

Соль натрия: бесцветный порошок (перекристаллизованный из этанола).

Т.пл. 193-196 С. (М) — 15,41 (C = 1,012, метанол).

Пример 4.

1) . (S) -1-(4-метоксифенил) -2-аминопропан подвергают реакции, указанной в примере 3 (1), после чего получают (S)-1-(4-меток-ифенил)-2-бензолсульАониламинопропан ° (а .) д -18,60 (Ñ = 1,00, метанол).

2). Полученный выше продукт подвергают реакции, описанной в примере

3 (2), и получают (S)-4-(2-бенэолсульфониламинопропил) Аенол. Выход 90,27, Т.пл. 92-94 С. ()+no — ?2,00 (С = 1,00, метанол), 3). Полученный выше продукт подвергают реакции, описанной в примере 3 (3), и получают этил (S)-4-(2-бензолсульАониламинопропил)Аеноксиацетат„

Выход 753,. Т.пл, 109-110,5 С. (о ) — 10 50 (С = 1,00, метанол), 4). Полученный, выше продукт подвергают реакции, описанной в примере

3 (4), и получают (S)-4-(2-бензолсульАониламинопропил)феноксиуксусную кислоту. Выход 99Х. Т.пл. 89-91 С. (0()QO -11,90 (С = 1,008, метанол) ., ИК, см: 3315, 3215, 1740, 1705.

Масса и ЯМР данные этого продукта идентичны данным продукта, полученного в примере 2 (3). Соль натрия: бесцветный порошок (перекристаллизированный из этанола). Т.пл. 192-195 "C. (М) > — 15,13 (С = 1,004, метанол) .

Пример 5.

1) . Смесь 2,32 г (t)-4-(2-аминопропил)Аенол гидробромида, 4,2 г бикарбоната натрия, 50 мл воды, 100 мл этилацетата и ?,Об г хлорида

4-метоксифенилсульфонила перемешивают при комнатной температуре 3 ч.

По окончании реакции отделяют слой этилацетата, сушат и выпаривают для удаления растворителя и получают

2,4 г (+)-4 (2-(4-метоксифенил)сульАониламинопропил Аенола в виде коричневого масла, Выход 75Х. Т,пл.

119-120,5 С (перекристаллизация из н-гексана).

ИК,5 . . . см : 3420, 3260.

2). Смесь 2,37 r полученного продукта, 1,21 r метилбромацетата, 1 г карбоната калия и 30 мл ацетона перемешивают при комнатной температуре

24 ч. По окончании реакции отфильтровывают ацетон. К остатку добавляют воду и смесь экстрагируют с этилаце-. татом. Экстракт выпаривают при пониженном давлении для удаления этилаце1614760

10 боря в 10 мл хлорида метилена. Смесь перемешивают при комнатной температуре ? ч. По окончании реакции смесь

5 охлаждают, избыточный трибромид бора разлагают водой и добавляют 50 мл хлороформа. Отделяют органический слой, сушат и выпаривают для удаления растворителя. Остаток чистят силикагелевой колоночной хроматографией (растворитель, этилацетат. н-гексан- 1:9 до 1.3) и получают 3,70 г (+)-4-(2бензолсульфониламинобутил)фенола в виде бледно †;:.:åëòîãî масла. Выход

817.. Масса, м/э: 305 (N ) снс1

ИК „, (см ) т 3600, 3380, 1608.

2). Полученный продукт подвергают реакции по примеру 5 (2) и получают

20 (+)-4-(2-бензолсульфониламинобутил)— феноксиуксусную кислоту в виде масла.

Выход бЯХ. eHCP>

ИК и„„о,„, си : 3380, 1738. тата. Полученный (+) -4- (? - (4-метоксифенил) сульфониляминопропил)фенокси- ацетат в качестве сырого продукта растворяют в 30 мл метанола и добавляют 15 мл 107 водного раствора гидроокиси натрия. Смесь находится при комнатной температуре 1 ч. Затем смесь подкисляют iOX-ной хлористоводородной кислотой и экстрагируют с

xJIopoAopMoM ° Экстракт сушат и выпаривают для удаления растворителя.

Остаток чистят силикагелевой колоночной хроматографией (растворитель хлороформ и хлороформ:метанол = 19:1) и получают 2,01 r (i)-4-(2-(4-метоксифенил)сульфониламинопропил1феноксиуксусной кислоты в виде масла.

Выход 77/. Масса, м/э: 379 (М ), ИК у, см : 3680, 1738

CHC95 -(, ЯМР (CDC1>), О : 1,06 /ЗН, д, J =

7,3 Гц): 2 58 (2H, д, J = 6,6 Гц)

383 (ЗН, с); 3236 (IH, м) + 460 (6,6-7,0 (6H, м); 7,61 (2H, д, J = 25

9 Гц).

3) . 1, 7 г полученного вещества растворяют в 10 мл метанола и добавляют 5 мл 1 N-водного раствора гидроокиси натрия. Раствор выпари30 вают для удаления растворителя. Остаток растворяют в 10 мл воды, чистят колоночной хроматографией, перекристаллизуют из смеси изопропилового спирта и воды и получают 1,43 r натрий (p)-4- Г?-(4-метоксифенил)суль- 35 фониляминопропил1феноксиацетата в виде бесцветных гранул. Т.пл. 177179оС Масса. м/э: 424 - Na, 402 (M Н). яМР (n О), 8: 1,14 (ЗН, т, = 6 Гц); ?,38 (1Н, д, J = 14 Гц, 9 Гц); 2,62 (1Н, д, J = 14 Гц, J

5,5 Гц); 3, 1-3,5 (1H, м); 3,84 (ЗН, с)р 6,62 (2H, д, J = 9 Гц); 6,85 (2Н, д, Л 8 Гц) 6,86 (2Н,д, J = 9 Гц)ф 4

7,44 (2H, д, J = 8 Гц).

Пример 6.

1). Смесь 2,69 г (+)-1-(4-метоксифенил)-2-аминобутана, 6,3 r бикарбоната натрия, 60 мл воды, 120 мл этнлацетата и 2,65 г хлорида бензолсульфо50 нила перемешивают при комнатной температуре 3 ч. По завершении реакции отделяют слой этилацетата, сушат и выпаривают при пониженном давлении, Полученный масляный остаток растворяют в 50 мл .хлорида метилена. Добавляют по каплям при температуре от -50 до -60 С раствор 9,02 r трибромида

Пример ы 7-20. Исходные соединения получают аналогично примерам

5 (1) или 6 (1), Данные сведены в табл. i (+- и — выражают оптическую активность каждого полученного соединения).

2). Полученные таким образом исходные соединения реагируют, как в примере 5 (2), и получают соединения указанной формулы 1, данные приведены в табл. 2 и 3.

Пример 59.

1) . 1,98 г 4-(2-амино-2-метилпро- пил)фенолоксалата суспендируют в 40мл хлорида метилена и 6,5 г хлорида 4хларфенилсульфонила. Суспензию нагревают с обратным холодильником 5 ч.

После завершения реакции отфильтровывают растворитель. Остаток растворяют в 50 мл метанола, добавляют

35 мл 10Х-ного водного раствора гид- роокиси натрия и раствор нагревают с обратным холодильником 40 мин. Раствор реакции выпаривают для удаления растворителя, подкисляют 107,-ной хлористоводородной кислотой H экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают водой, разбавленным раствором бикарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия. Затем экстракт сушат и выпаривают. Полученный остаток очищают силикягелевой колоночной хроматографией (рястноритель: хлороформ и хлороформ-метанол = 50:1) 1614760

12 и перекристаллизовывают из смеси этилацетата и н-гексана, после чего получают 1,40 r 4-(2-(4-хлорфенил)сульфониламин-2-метилпропил)фенола .в виде бледно-желтой призмы. Выход

53 .. Т.пл. 131,5-133,5 С.

Масса, м/э: 339 (Y. ) .

ИК,„ „, см : 3450, 3310, 10

2), 1,50 г полученного вещества растворяют в 20 мл ацетона и добавляют 0,91 r карбоната калия, Перемешивают при комнатной температуре,, .добавляют раствор 0,84 г метилбромаце- 5 тата в 20 мл ацетона и смесь перемешивают 24 ч. Смесь реакции выпари,вают для удаления растворителя и остаток растворяют в смеси этилацетата и воды. Раствор этилацетата промывают водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат и затем выпаривают для удаления растворителя. Полученный остаток перекристаллизовывают из смеси этилацетата и н-гексана и получают 4-(2-(4-хлор@енил)сульфонил, амин-2-метилпропил3феноксиацетат в виде бледно-желтой призмы. Выход

,94 . Т.пл. 133-135 С.

Масса, м/э: 411 (M ) .

ИК „, см : 3270, 1750, 1230, Н -Я1Р (CDC1y), о: 1,16 (6Н, с) .2,78 (?Н, с); 3,81 (ЗН, с); 4 52 (1Н, с); 4,63 (?H, с) у 6 85 (2Н, д, J = 8,8 Гц); 7,15 (2Н, д, J =8,8Гц) 35

7,41 (2Н, .д, J = 9 Гц); 7,75 (2Н, д, Х = 9 Гц).

3) . Полученное вещество подвергают реакции, описанной в .примере 2 (3), и получают 4- (2-(4-хлорфенил) сульфониламин-2-ме тилпропил феноксиуксусную. кислоту. Т,пл. 177-178 С (пере;KpHcTBJUIHs0BaHHaH из смеси этилацетата и н-гексана), Масса, м/э 397 (М ).

ИК 3 ß),, см. : 3300, 1730, t710.

Н -ЯМР (СВС1 ЭМЯΠ— с1ь) : 1,13 (6Н, с) 2,79 (2Н, с) 4 58 (2Н, с);

5,67 (1H» 6,81 (2H, д, J = 8,8 Гц)

7,16 (2Н д, J = 8,8 Гц); 7,3-7 8 (4Н, м).

Пример 60.

1). 10,7 г (+)-1-(4-метокси-3-метилфенил)-2-аминопропана растворяют

- в 300 мл этилацетата и добавляют раствор t6,5 r хлорида бензолсульфонила в t00 мл .этилацетата и смесь перемешивают 4 мин„ Отделяют слой этилацетата, сушат и выпаривают для удаления растворителя. Остаток очищают хроматографией на к лонке силикагелем (растворитель:хлороформ), после чего получают 16,6 г ()-1-(4-метокси-3-метилфенил)-2-бензолсульфониламинопропана в виде вязкого масла.

2). 16,48 г полученного вещества растворяют в 300 мл хлорида метилена и охлаждают до -60 С. При перемешивании по каплям добавляют 29,7 r трибромида бора и смесь перемешивают при комнатной температуре 1 ч. Смесь реакции охлаждают, экстрагируют хлороформом, .После сушки выпаривают экстракт для-удаления растворителя. Коричневое масло остатка растворяют в 320 мл ацетона и добавляют 10,7 r карбоната калия и 7,89 r метилбромацетата, Смесь перемешивают в течение ночи. Смесь . экстрагируют с помощью этилацетата.

Экстракт этилацетата промывают, сушат и выпаривают для удаления растворителя. Остаток растворяют в метаноле, добавляют 1 -ный водный раствор гидроокиси натрия и смесь перемешивают 1 ч.

После окончания реакции отфильтровывают метанол. Остаток подкисляют

10%-ным раствором соляной кислоты, экстрагируют этилацетатом. Экстракт концентрируют почти досуха и остаток очищают силикагелевой колоночной хро- . матографией (растворитель:хлороформ: метанол = 1000: 1, 100:t, 10:t) . по- сле.чего получают 13 5 г (+)-2-метил4-(2-бензолсульфониламинопропил)феноксиуксусной кислоты в виде масла.

Выход 72 . Масса, м/э: 363 (М ).

A СНСС,.

ИК ъ, см : t 730.

Пример ы 61-65. Соответствующие исходные соединения реагируют, как в примере 60, и получают соединения, указанные в табл.4. Пример 66. 4-(2-бензолсульфониламинопропил)феннл (1,46 r) растворяют в 1 н. NaOH (5 мл) и метаноле (10 мп) и смесь ректифицируют при пониженном давлении для тщательного удаления метанола и воды, Результи— рующий смолоподобный остаток обрабатывают диэтиловым эфиром с получением порошкового продукта. После удаления диэтилового эфира декантированием порошковый продукт тщательно сушат при пониженном давлении. К порошку добавляют ацетон (40 мл) и этилбромацетат (1,00 г) и смесь перемешивают

15 ч при комнатной температуре. После

l3

1614 реагирования к реакционной смеси до— бавляют воду (5 мл). после чего смесь перемешивают еще 30 мин., После отгонки ацетона при пониженном давлении остаток доводят до рН t добавлением 1% НС1, после чего экстрагируют этилацетатом. Экстракт .промывают насыщенным водным раствором хлорида

/ натрия и осушают над сульфатом магния. После отгонки этилацетата при пониженном давлении остаток кристаллизуют из хлороформа-/н-гексана и кристаллизуют из хлороформа-н-гексана, кристаллы отбирают фильтрованием с получением 4-(2-бензолсульфониламинопропил)феноксиуксусной кислоты (1,22 r, выход 69,8%).

Пример 67. 62,9% NaH (0,21 r) промывают н-гексаном и к нему добавляют раствор 4-(2-бензолсульфониламинопропил)фенола (1,63 г) в тетрагидрофуране (20 мл) и смесь 30 мин кипятят с обратным холодильником и перемешиванием, Тетрагидрофуран отгоняют при пониженном давлении с получением натриевой соли 4-(2-бензолсульфониламинопропил)фенола в виде бесцветного порошка. К продукту до бавляют ацетон (50 мл), карбонат калия (0,81 г) и этилбромацетат (0,98 г),и смесь перемешивают при комнатной температуре 13 ч. После реагирования ацетон отгоняют и остаток экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают 10% HCl и насыщенным З5 водным раствором хлорида натрия, затем осушают над сульфатом магния.

После отгонки этилацетата при пониженном давлении остаток очищают хроматографией в колонке на силикагеле 40 (элюирование CHC1>.. н-гексаном;этилацетатом = 3:2: 1), затем кристаллизуют из диэтилового эфира-диизопролилового эфира с получением 4-(2-бензолсульфонилам инопропил)феноксиаце- 45 тата (1,26 r, выход 50,3%) в виде бесцветных кристаллов. Т.пл. 80-84 С.

ИК-спектр. 3290, 1750.

Пример 68. Смесь 4-(2-бензолсульфониламинопропил)фенола 50 (1,45 г) бромуксусной кислоты (0,84 г) и гидроокиси натрия (0,60 г) в диметилсульфоксиде перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч.

После окончания реакции в реакцион- 55 ную смесь вводят воду и 10%.-ную со- 1 ляную кислоту с последующим экстрагированием смеси этилацетатом. Получен-ный экстракт промывают, сушат, а

14 растворитель далее отгоняют. Полученньш остаток перекристаллизовывают из смеси хлороформ-изапропиловый эфиргексан, получая 4-(2-бензолсульфониламинопропил)феноксиуксусную кислоту (1,31 r) в виде бесцветных призматических кристаллов. Выход 85%, т.пл.

l 28-1 2 9 (,.

pqvr

ИК „, см. : 3240, 1735.

Приготовление исходных соединений.

1) 78 г 1-(4-бензилоксифенил)-2хлорэтанола и 63 г гекса п|на растворяют в 2,? л хлороформа и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Смесь конденсируют до обьема i, 1 л и нагревают с обратным холодильником 3 ч. После охлаждения собирают выделившиеся кристаллы фильтрацией, промывают и высушивают. Полученные бесцветные кристаллы добавляют к смеси 750 мл этанола и 120 мл концентрированной хлористоводородной кислоты и смесь нагревают с обратным холодильником 50 мин, После охлаждения собирают фильтрацией выделившиеся кристаллы, промывают и высушивают. Полу .ают 55,6 г ?-амино-1-(4бензилокси-фенил)этанола в виде бесцветных кристаллов. Выход 67%. Т.пл.

225 С (разлож.).

2) 1,11 r полученного вещества растворяют в смеси 10 мл тетрагидрофурана и 5 мл воды. По каплям добавляют раствор 1,11 г карбоната калия в 10 мл воды и раствор 1,4 1 г хлорида бензолсульфонила в 10 мл тетрагидрофурана. Экстракт зтилацетата промывают, высушивают и выпаривают для удаления растворителя. Остаток перекристаллизуют из этилацетата и получают 1,34 г 2-бензолсульфониламин-1-(4-бензилоксифенил)этанола .в виде бесцветных иголок. Выход 89%.

Т. пл. 148-149 Ñ.

3) 4,37 г магния суспендируют в

180 мл высушенного эфира и добавляют

4 капли 1,2-дибромэтана. После переменивания смеси при комнатной температуре в течение 30 мин добавляют по каплям 18,3 г метинодиода в 50 мл эфира. К указанной смеси при перемешивании и охлаждении добавляют по каплям раствор 7,6 r ?-бензолсульфониламин-1 †(4-бензилоксифенил)этанола в 150 мл тетрагидрофурана. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи, а затем нагревают с обратным холодильником 2 ч. После

f 614760 охлаждения к смеси добавляют разбав- 1 ленный водный раствор хлорида аммония и смесь экстрагируют с помощью этилацетата. Экстракт промывают, сушат и затем выпаривают при пониженном

5 давлении. Остаток чистят силикагелевой колоночной хроматографией (раство итель, хлороАорм и хлороформ:метанол = 50:1) и перекристаллизуют из смеси этилацетата и н-гексана, что

1О дает 4,92 r 1-бензолсульфониламин-2(41-бензилоксиАенил) -2-пропанола в вире бесцветных кристаллов, Выход

62%.. Т.пл. 150-151 С.

1) Раствор диметоксибутана, 5,25 r

15 трет-бутоксида калия добавляют по ка!плям к раствору диметоксиэтана, со1пержащего 3,93 г 2-фтор-4-метоксиа етоАенона и 4,57 r пара-толуолсульфо1онилметилизоцианида, Это добавление по каплям осуществляют при температуре, ниже 10 С, После окончания реакц и смесь добавляют к ледяной воде и экстрагируют эАиром ° Экстракт IIpo 25 мьвают., сушат и конденсируют до сухс1сти. Остаток чистят силикагелевой кдлоночной хроматограАией, что дает

3, 83 г 2-(2-фтор-4-метоксифенил)-2м тилэтаннитрила н виде бесцветного м4сла. Выход 83Х. чисЛii и

-1 ИК „„,„... см: 2250, 2) 15 мл склетного никелевого катализатора гидрирования добавляют к, раствору этанола из 5,05. г вышеп лученного раствора и при 40-50 С п каплям добавляют 30 r моногидрата гидразина. После чего отАильтровываю катализатор и выпаривают фильтрат.

Остаток добавляют к 15 -ной метаноло- 40 вой хлористоводородной кислоте и с фесь выпаривают для удаления растворителя. Остаток перекристаллизуют из смеси метанола и изопропилового эфира, что дает 4,23 г гидрохлорида 45

1-»амин»2-(2-фтор-4-метоксифенил) пропана в виде бесцветных кристаллов.

Выход 75Х. Т:пл, 147-149 С.

Приготовление 3 °

Соответствующие исходные соедине ния .реагируют, как описано в приготовлении 2 и получают 1-амин-2-(3фтор-4-метоксифенил)пропан. Выход

99 ..

Приготовление 4.

1) 504 г 60Х гидрида натрия добавляют к I етрагидроАурану, а затем добавляют раствор 2,47 г триэтилфосфоноацетата при атм >сАере аргона.

Смесь перемешивают при комнатной температуре. Затем добавляют раствор

1,85 r 3-хлор-4-метокси-ацетоАенона в тетрагидрофуране и смесь перемешивают при комнатной температуре. После окончания реакции к смеси добавляют воду и отделяют органический слой.

Водный слой экстрагируют с помощью этилацетата. Соединяют органические растворы и выпариваютдля удаления растворителя„ Остаток чистят силикагелевой колоночной хроматографией и получают 1,47 этил 3-(3-хлор-4-метоксиАенил)изопротоната и О, 18 r 3-(3хлор-4-метоксифенил) кротоната, 3-(3-Хлор-4-метоксиАенил)изокротонат. Выход 57,7Х. T.пл, 67-68 С.

ИК д„, см: 1700 „

-1

3-(З-Хлор-4-метоксиАенил)кротонат.

Выход 7,1 ° Масло чи счыи

ИК о,„, см . 1710.

2) 10%-ный палладированный углерод (0„3 г) добавляют к раствору уксусной кислоты, содержащему 1,4f г

3-(3-хлор-4-метоксифенил) изокротоната и смесь подвергают каталитической гидрогенизации при комнатной температуре при атмосферном давлении. После завершения реакции отфильтровывают катализатор, а фильтрат подвергают конденсации. К остатку добавляют метанол и водный раствор гидроокиси натрия, смесь перемешивают. Затем отгоняют растворитель и остаток делают кислотным хлористоводородной кислотой. Водную смесь экстрагируют с помощью этилацетата. Экстракт промывают водой, сушат и конденсируют до сухости. Остаток чистят силикагелевой колоночной хроматографией и перекристаллизируют из н-гексана, что делает 807 мг 3-(3-хлор-4-метоксифе1нил)масляной кислоты в виде бесцветноro масла. Выход 64 . T.пл. 73,5-75 С, 3). Раствор 12,23 г полученного выше вещества, 6,49 г триэтиламина и 17,66 r дифенилфосфорилазида в толуоле перемешивают при комнатной температуре, а затем нагревают с обратным холодильником. Добавляют

1f,58 r бензилового спирта и смесь снова нагревают с обратным холодильником. К реагирующей смеси добавляют этилацетат, смесь промывают, сушат

17

1614760

ECso мг/мл

Соединение (+)-4-(2-(4-хлорфенил)сульфониламинопропил1феноксиуксусная кислота (+)-4- (2-(4-хлорфенил)сульфониламин1-метилэтил феноксиуксусная кислота (+)-4-(2-(4-бромфенил)сульфоииламин-1метилэтил1феноксиуксусная кислота

4-(2-бензолсульфониламинэтил)феноксиуксусная кислота

0,7

0,5

0 5

5 и конденсируют до сухости. Получают

17,85 r 1-бензилоксикарбониламин-2(3-хлор-4-метоксийенил) пропана в виде масла. Выход 100%.

4). 33 мл водного раствора 25%-ной

5 гидробромидуксусной кислоты добавляют по каплям к раствору уксусной кислоты, содержащей 6,42 r полученного выше вещества. После перемешива- 10 ния к смеси добавляют эфир и собирают фильтрацией выделившиеся кристаллы.

Получают 10,33 г гидробромида 1-амин2-(3-хлор-4-метоксифенил)пропана.

Выход 78%. Т.пл, 163,5-165 С.

Воздействие на скопление тромбоцита, вызванного коллагеном (in vitro) .

Девять объемов крови, взятые у здорового челОВека смешивают с Одним 20 объемом 3, 13Х (вес/объем) раствора цитрата тринатрия и смесь центрифугируют для получения богатой тромбоцитом плазмы (БТП) в качестве плавающей на поверхности, Нижний слой еще,25 раз центрифугируют и получают ненасыВоздействие на эмболию легочной артерии, вызванную арахидоновой кислотой (in vitro).

Опытное соединение (суспендированное или растворенное в водном бикарбонате натрия и 0,25Х раствора карбоксиметилцеллюлоза) орально вводят самцам мышей (возраст которых

5 нед, 10 мьппей на группу), не кормленных в течение ночи. Через 3 ч вводят в хвостовую вену. инъекцию арахидоновой кислоты (125 мг/кг), 2,5 мл 1Х-ного раствора NaHCOg 7,5 мл 0,9Х-ного водного хлорида натрия (кг) для того, чтобы. вызвать эмболию легочной артерии. Время (минуты) восстановления способности ценную тромбоцитом плазму (НТП) в качестве плавающей на поверхности.

БТП разбавляют НТП и число тромбоцита около 4х10 кл./мм 25 мл раствора испытываемого соединения, содержащего эквимолярное количество бикарбоната натрия, добавляют к 200 мл указанной разбавленной БТП. После переменивания смеси в течение 2 мин при

37 С,добавляют раствор каллогена (25-29 мг/мл раствора), чтобы вызвать скопление тромбоцита. Степень скопления тромбоцита определяют методом

Бориа и определяют активность сдерживания скопления тромбоцита испытываемого соединения. Активность сдерживания скопления тромбоцита испытваемо.— го соединения выражают как ICgg, т,е. концентрации соединения, требуемого для вызывания 50% сдерживания скопления тромбоцита, вызванного коллагеном. Результаты приведены ниже. Активность поглощения скопления тромбоцита, вызванного коллагеном (in vitro)

I передвигаться у мышей (т,е. период от инъекции арахидоновой кислоты до момента, когда мьппи отошли от расстройства дыхания и стали ходить) сравнивают со временем восстановления контрольной группы мышей, которым введен водный 0,25%-ный раст-. вор CMC вместо опытного соединения.

Эффект торможения каждого опытного соединения амболии легочной артерии, вызванной арахидоновой кислотой, определяют с учетом минимальной дозы, т.е. доза, необходимая для сокращения времени восстановления, по крайней мере на 15Х по сравнению с контрольной группой. Результаты привенены ниже:

1614760

Опытные соединения

Минимальна эффективная доза, мг/кг (+) -4- (2- (4-хлорфенил) сульфониламинопропил феноксиуксусная кислота (+)-4-(2-(4-хлорфенил)сульфониламин1-метилэтил)феноксиуксусная кислота (+)-4- 2-(4-бромфенил)сульфониламин1-метилэтил1феноксиуксусная кислота (+)-4-(2-бензолсульфониламин-1-метилэтил)-2-фторфеноксиуксусная кислота (+)-4- Р-(4-хлорфенил)сульфониламин1-метил-этил -2-фторфеноксиуксусная кислота

4-(2-бензолсульфониламинэтил)феноксиуксусная кислота

Воздействие на время кровоточевия (in vitro).

Соединение опыта (суспендированное 2р и««и растворенное в водном 0,257-ном растворе карбоксиметилцеллюлозы) орально вводят самцам мышей (возраст куторь«х 5 нед 10 мь«шей в группе) не кормленных в течение ночи. Через 25

3 ч отрезают кончик хвоста (2 мм) под действием эфира и хвост немедленно погружают в физиологический раствop хлористого натрия (37 С). Время

«кровотечения (секунды) подопытной 30

1 руппы сравнивают со временем кровот,ечения контрольной группы мышей, «которой вводят вместо опытного соеди« ения водный 0,257.-ный раствор CMC.

Длительность воздействия каждого с1««ь«тного соединения на время кровотечения определяют с учетом минимально эффективной дозы, т.е ° необходимая

zoaa, чтобы вызвать по крайней мере

° °

01 увеличения времени кровотечения по сравнению с контрольной группой., В экспериментах минимально эффективная доза соединений 1-3 3, 10 и 10 мг/кг соответственно, в то

Время как минимально эффективная до- 45 за 4-(2-бензолсульфониламиноэтил)фейоксиуксусной кислоты 30 мг/кг °

В табл. 5 приведены значения радикалов соединений, получаемых данным способом в табл. 6 — данные по ф Ф

50 биологической активности и токсичности, для этих соединений и соединений полученных по примерам 49-51, 54, 58, 61-65; в табл. 7 — данные по ингибированию тромбоцитов.

Таким образом, способ позволяет по5 лучать новые производные феноксиуксусной кислоты, проявляющие противотромбоцитную активность, которые мо1,0

0,3

0,1

0,1

0,03

30

Формула изобретения

Способ получения производньгх феноксиуксусной кислоты общей формулы 1 2

I й,во,мн-с-с-®-осн сооя ! 1 — 2 б

R Rr, где Rg — фенильная группа, или фенильная группа, имеющая 1-2 заместителя, выбранных из группы: гальген, низший алкокси, низший алкил, тригалогенметил, нитро; — фениген или фенилен, имеющий

1-2 заместителя, выбранных из атома галогена, низшего алкила, одна или две группы

Rq Rq Ry, К4 — низший алкил, а другие — водород, Ко или их лей, о — водород, низший алкил, фармацевтически приемлемых сот л и ч а ю шийся тем, гут найти применение в медицине при лечении и/или профилактики различньж тромбов или эмболомов, например, тромб головного мозга, венечной артерии, легочной артерии, эмболом легочной артерии, периферийных сосудов, тромбангиит и т.д. Соединения, получаемые данным способом, проявляют активность в дозах 0,03-10 мг/кг ггротив 30 мг/кг для известного соединения. Все получаемые соединения являются малотоксичными и имеют максимально переносимую дозу 1000 мг/кг.

2) 1514760 где R<-Rg имеют указанные значения, с соединением формулы ХСН, СООК

63 где Х вЂ” галоген °

ы

У

К вЂ” низший алкил,. водород, с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде фармацевтически приемлемой соли.! R2

R>SO>NH-С вЂ” С- )-OH

Rg Ri„

Таблица 1

ВыхОду 7 T ° пл ° С к

Примеры

Кольцо А-пара-фениленовая группа, R<=H, R си )- сн

100, масло гО

99, масло

СН, С1 Н и-С4н

CnH g

-С нт

-С4на

Сейнт снэ(-) СН (+) 13

15 с!о сн (»-) 16 сн (+) н

Вг- СН (-) 94, 223,5-224,5

BtÎCH3 (+) 93, 223,5-225

R„=Í, R,=-=СН

87, 135-136 сн, что подвергают взаимодействию соединения форм;лы

Ril

R>SOP H- С- С-Я-OH

R3 4

Кольцо А-группа фенилена, 68 ° масло

78, 115-116

75, 110-111,5

74, 123,5-124,5

76, 123,5-124-,5

61, 172-172,5

59, 172-172, 5

80, 108-108,5

78, 108-108,5

1614760

Таблица 2

Примеры

Н, К = Н, R H

F Î сн

9 С1 "< 73, масло п-С К Н

О с н

71 ° масло

63, маслу л цдс1ын .

Ht(смоке п-Сейнт н п-Ссс Н

i-С Н, сн3 (-) 14 сн 3

15 сн (-) н сн сн (-) I й1 Н й,со1сн-с-r ô-сон ссос, я,в, Кольцо А- грУппа Аенилена, R

C1 сн н

Выход, 7., т.пл. (растворитель перекристаллизации), с ИК и/или оптическое вращение

50, 132-.135 (хлороформ-н-гексан)

ИК „„а см г 3340 3260, 1780

72, 134-137 (этилацетат-н-гексан)

ИК 1„„д см: 3290, 1730. иуел

59, масло

ИК „,, см : 3280, 1730.64, 137-138 (этилацетат-н-гексан)

ИК, см : 3300, 1740

50, масло (d)+. - 11,26 (С = 1,039, метанол) 51, масло (").р 11,10 о (С = 1,020, метанол) 60, 132-133 (этилацетат-н-гексан)

ИК Яр„а„, см : 3300, 3275

1725, 1700 (Ос) 17,33(С = 1,027, метанол) 52 132,5-133 (изопропиловый эфирхлороформ)

i НЕЕ

ИК Мрака, см 3300, 3275, 1725, 1700 (() 17,47 (С = 1,007, метанол) 149,5-1.50 (изопропиловый спиртхлороформ) (М )> - 7 ° 84 (С =

= 0,790, метанол) 26

1614760

Иродолк,ение таол. 2.О

19 сн

Кольцо А-группа фенилена, Rq=- Н, R = Н/, В =СН

Н Сн

94, масло

ИК 1юакс э см . 1738 ицеЛ

Н, Rq= Н, R6= Н, Кт=ОН

140,5-142 (зтилгцетат-н-гексан)

НЦЕА

ИК аймаке + см : 3290, 1730

Кольцо А-группа фенилена, R =

Н сн

С,Н5

22

23 с,н5

Масло сисГз

ИК макс, см: 1735

24 ХО » t00 масло

HK смак, см: 1730 снсС, Н сн3

15 NO -(сн, Н

100, масло чистый

ИК "макс сн, Н

3300у 1730

I сн

100, масло

Н сн

Н сн

30 СГ,3

Н снэ сна

Н

В1 с1О (-) 150,5-152 С (изопропиловый спиртхлороформ) (с ) 8,07 еО о (С = 1,016, метанол) 126-128 (этилацетат-н-гексан)

ИК 4ща„, см: 3270, 3180, 1780

93 178-179 (этилацетат-н-гексан) нцаь

ИК М „а „, см: 3280, 1 730

100 масло uuctbtu

ИК Ъ|„<ц,, см : 3320, 1735

100 масло

ИК Ъмс,„с, см г 3500, 3300, 1735

100, масло

ИК 1 акс, см 3500, 3300, 1730

100, масло

ИК, см : 3500, 3380, 1735

100, 99-102 (разл, этилацетатн-гексан)

ИК „, см : 3280, 1730, 17 10

1 6 14760

Нродол||.еппе табл . 2

Кольцо А-группа фенилена, Rj = Н, R = Н, Rg= СН, R t= СН, Y = NH

128,5-130,5 (изопропиловый эфир) сн, сн снэ

Масло

37 сн

СНЗ

Масло

Н сн3

4:. 0 сн

Масло

41 с" 3

Н сн 3

Н сн, Н сн

45 сн сн

"-0

127,5-128 (этилацетат-н-гексан)

ИК,„, см : 3320, 3280, 1780

115-1 t á (метанол-изопропиловый эфир-н-гексан) и| ел

ИК Ф„„„„, см: 3260, 1750

Масло

Ф

ИК „, см: 3310, 1760

Масло наел

ИК 1л„„с, см : 3320, 1755

Масло

ИК |1щц,, см : 3315, 1755

t 11,5-114 (этилацетат-н-гексан) н цел

ИК) „„, см: 3300, 1740

133,5-.136 (разлож. этилацетат-нгексан)

К 1|„„акс, см: 3270, 1740

118-1 19,5 (разлож.этилацетат-нгексан)

ИК 1, см : 3263, 1740

131-133 (этилацетат-н-гексан)

ИК аллахе см : 3320, 1750, нуел

t 1 1,5-1 16,5 (разлож. этилацетат-нгексан)

ИК Ъ|цц „, см : 3320, 1740, 171А

; 614760

Продолжение табл, 2. з

О

f 37-138 (этилацетат-н-гексан)

ИК Ъ|,а„, см : 3280, 1740 л HljPh (ес) О -8,63 (С = 1,019, метанол) сн3

138-139 (этилаце тат-н-гексан)

HK Ълла„е, см |: 3280, 1740 (Ы) 8,92 (С = 1у008, метанол) СН (+) .и

1 о |Этиловый эфир соединения примера 7: т.пл, 107-108 С. о 1Соль натрия соединения примера 9: т.пл. 187-188 С. .ФТ, пл., солей натрия 226-228,5 0. Т, пл. солей натрия 127- 131 С (разлож.) т. пл. солей натрия 206-207 С. ь)

Т. пц. солей натрия 2?6,5-229 С.

O R Rq йьь02МН С С ОЛ ОСНЬСООД6

"з "ч. Таблица 3 кое

R(= Н, Rо= СН, R = Н, R4= Н

90, 49-51 (изопропиловый спирт-вода) Н ГЛ

ИК V „„„„, см: 1740

50 С1 Z QCH@COOH 90, 106, 5-108.5 (этилацетат-н-гексан)

i НЦЕл

93, масло

70, 10:-105 (и."-опропиловый спирт-вода)

НЧРл

ИК а, см : 1720

ОСН2СООН

Г

ОСНОСООН

62, 138-140 (этилацетат-н-гексан) ИЧел

ИК Ч„,а„о, см: 1740

O осн,соон

Г осн,соотг

54

96, 105-106 (изопропиловый спирт-вода), нчРл

HK У лла„с, см . 1730

С1а

96, масло чистый макс э C 1740

51 СНз

CV> зз НО » |осн,соон

Г

ОСН СООН

32

Л о олжение табл.З

1614760

95, масло, чиатыа

ИК Ъ;„д„е, см: 1740

Масло чис1ай

ИК 1,„а с, см . 1740

Таблица 4 ю»» ° Л1 ОСН СООТГ . выкощ, Х, т,пл, (раст.перекристалли— зации), С.меры

К,=СН, Q=H,,=H, =H

I (H3 « осн,соон сн, I

60, масла снег

ИК Ям,, с см 2 1730

62

ОСН Со(Я 62, 148-150 (этилацетат-изопропиловый

2 эфир-н-гексан) г

HK Ум@„, см 1740

ОСН СООН 72, 130,5-132,5 (хлороформ),i нуеи

Г ИК У мд„с, . см 1720 с1-< . 1, 63

64 CH

3 осн,соон сг; ), Осн,соотг

ОСН2СООН

Г

ОСН2СООН

ОСН,СООН

С1

74, 118-120 (этилацетат-н-гексан)

« нуеь ик Ума,с, см 2 1740

77, 138-141 (этилацетатизопропиловый эфир) макс ° см 1740

74, 163-164 (этилацетатиэопропиловый эфир) нуво

ИК „„ „,, см: 1720

t 614 j(0!

11 7

1 ,. RISOgNH С-С-Щ-ОС/1 СООРб ! i

R Bg

Таблица 5!

Соединение

H сн и и сн

b и и и

СЕ1

3. и

С1 и и сн- н и и и с и„и и и сн и

К и и и и и

СЕ! . сн,-,">

N сн и и

Н и

ИзвестН

Н ное

Таблица 6 имальная переноя доэа, мг/кг

)1000

>1000 а

С1О

С1

CHSO+

C14Q

Вг-

О с

1

f 1

t! It сн3

0,3

1

0i3

36

Продолжение табл.6

1614760

3 1000

30 1000

Таблица 7

Ингибирование вызванного колагеном агрегирования тромбоцитов, Соединение

Влияние на продолжительность кровотечения, ТС gp > мкг! мл минимальная действующая доза, мг/кг

0 7

0,6

0,5

0,5

0,5

0,5

3

3

3 а

И

Н

Известное

>30

Редактор О. Спесивых

Заказ 3900 Тираж 341 Подписное

ВЦИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент", r Ужгород, ул. Гагарина, 101

К

M

Н

58

61

62

63

64

49

51

54

Известное

0,3

0,3

0,3

0,1

0.1

0,3

0,3.

0,1

0,03

0,1

0,3

Составитель С. Полякова

Техред Л.Олийнык Корректор Н. Король