Способ получения производных аминометилоксооксазолидинилароилбензола

 

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению производных аминометилоксооксазолидинилароилбензола общей формулы @ в виде L-изомеров, где R - H и R<SB POS="POST">2</SB> - OH или R<SB POS="POST">1</SB>+R<SB POS="POST">2</SB> - O

R<SB POS="POST">3</SB> - C<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">4</SB>-алкил

X и Y - H и Z - N, или X и Y независимо друг от друга - H, или галоген, или C<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">4</SB>-алкокси или нитрогруппа и Z-группа CH, которые обладают антибактериальным действием. Цель - разработка способа получения более активных соединений. Получение ведут реакцией 5-алканоиламинометил-3-фенил-оксазолидина-2 с соответственно X-, Y-замещенной бензойной или пиридин-3-карбоновой кислотой в присутствии метансульфокислоты и ангидрида метансульфокислоты. Процесс проводят с выделением целевого продукта, где R<SB POS="POST">1</SB>+R<SB POS="POST">2</SB> - O, или, в случае необходимости, его обрабатывают боргидридом щелочного металла с получением целевого продукта, где R<SB POS="POST">1</SB> - H и R<SB POS="POST">2</SB> - OH. 4 табл.

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

„.SU„,1616517

3Ж0 ;ЛМ йАПГ?:Ç Ч 11ЩЦ с 1 >А" - д

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

CH WHC(0)R

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР (21) 4356643/23-04 (22) 14. 10.88 (31) 109032 (32) 16. 10.87 (33) US (46) 23. 12.90. Бюл. Р 47 (71) Е.И. Дюпон де Немур энд

Компани (VS) (72) Уолтер Эделмэн Грегори и Холлис Смиф Кээар III (US) (53) 547. 787. 2. 07 (088.8) (56) Патент СССР М -.1426451, кл. С 07 D 263/20, 1986. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

АМИНОМЕТИЛОКСООКСА ЗОЛИДИНИЛАРОИЛБЕНЗОЛА (57) Изобретение относится к гетероциклическим соединениям в частности к получению производных аминометил. оксооксазолидинилароилбензола общей ф-лы

Х

R к

Изобретение относится к способу получения новых химических соединений, а именно к производным аминометилоксооксаэолидинилароилбензола в виде 1-иэомеров, которые обладают антибактериальным действием и могут найти применение в медицине.

Целью изобретения является создание способа получения новых производных аминометилоксооксаэолидинилароилбензола, обладающих повьппенной актив (51)5 С 07 0 263/20//А 61 К 31/42

2 виде 1-иэомеров, где R — Н и

ОН или R g К О, R С -С алкип

Х и Y-H u Z-N или Х и Y независимо друг от друга — Н, или галоген, или С1-С -алкокси- или нитрогруппа и

Z-группа CH которые обладают антибактериальным действием. Цель — разработка способа получения более активных соединений. Получение ведут реакцией 5-алканоиламинометил-3-фенил-оксаэолидина-2 с соответственно Х-,У-замещенной бензойной или пиридин3-карбоновой кислотой в присутствии мета нсульфокислоть: и ангидрида метансульфокислоты. Процесс проводят с вселением целевого продукта, где

R + R - О, или в случае необходимости, его обрабатывают боргидридом щелочного металла с и лучением целевого продукта, где R — Н и R< — ОН.

4 табл. ностью в отношении отдельных штаммов микроорганизмов.

П р и и е р 1. Получение (1) -N-(3Г4-(4-фторбензоил)фенил 1-2-оксооксазолидин-5-ил-метил3ацетамида.

К раствору 7,45 г (43 ммоль) ангидрида метансульфокислоты, 14 мп метансульфокислоты и 2,0 г (9 ммоль) ,1} -N-(3-фенил-?-оксооксаэолидин-5-илметил)ацетамида добавляют 4,8 r (34 ммоль) 4-фторбензойной кислоты.

1616517

Смесь перемеип(вян>т н течение ночи при 50-60 С, зятем ей дают ость>ть до комнатной температуры, после чего ее нылинают на 120 мл смеси льда и воды.

Полученную смесь экстрагируют смесью хлороформа и 2-пропа нола . Оргя нич еский экстракт промывают насыщенным раствором бикарбонята натрия и насыщенным рассолом н высуюивают сульфатом натрия. Рястворитель затем удаляют под вакуумом, а остаток очищают

БЖХ с, последующей кристаллизацией из зтилацетятя. Получают 2,? г (737) целевого соединения с температурой плявле))ия 1(>8, 5-170, 5 С. о — 1

Данные ИК-анализа (КВг), см

1752, 1652, 160(), Данные ЯМР— анализа (d6-DMiSO), 0:

8,29 (и 1Н), 7,78 (м, 6H), 7,40 и) (м, 2Н), 4,79 (м, 1H), 4,20 (д.д

J = 9,9 Гц, 1Н), З,ЭЗ (д.дь — 6,5, 9,1 Гц, 1Н), 3,45 (м, 2H), 1,83 (с, ЗН) .

Вычислено,/: С 64,04; Н 4,81;

5,33; N 7,86.

Найдено, 7,: С 64,12; Н 4,82;

F 5 37 N,90. (М1 = -3! (С = 0,1, ацетон), П p;t м e p ы 2-9. По методу опи 30 санному н примере 1, получают t .l-(ароилфенил) -2- )Kc0()Kch золидин-5 ил -метил) ацетамидов (табп . 1) .

Пример 10. Получение (1) -N(3-(4 — (4-фтор(ьенил) — (окси) м>етил)Аенил2-оксооксазолидин-5-ил-метил ацет35

J амида.

К раствору 1,50 r (4,2 ммоль) (1)->>- (>- (4 - (4-фт 1рОензаил)фенир1 — 2оксоокса золидин — 5-ил-метил яце. амида в 30 мп тетрагидрофурана добавляют

1,05 мл (2 М в ТГФ, ",1 ммоль) боргидрида лития. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи, после чего ее резко охлаждают

45 водой и 1 и. хлористоводородной кислотой. Раствор разбавляют 1 н.хлорис— товодородной кислотой и экстрагируют смесью хлороформа и 2-пропанола.

Органический экстракт промывают насыщенным рястгором бикярбоната нат— рия и насыщеннь)м рассолом, после чего его в»псу))(инян)т сульфатом натрия.

Растноритель удаляют в вакууме, а остаток очищают ВЖХ. Получают 0,52 r (34Х) целевого продукта с темпера- 55 турой плавления 7З- 6 С.

Данные И К-я н; (и зя (КВг), см

1745, 1655.

Ля нные ЯМР-анализа (с16-DMSO), g:

8,24 (м, 1Н), 7,41 (м, 6Н), 7,10 (м, 2Н), 5,93 (д, J = 4 Гц. 1Н), 5, 70 (д, J = 4 Гц, 1Н), 4,69 (м, 1Н), 4,06 (м, 1Н), 3 71 (м, 1Н), 3 39 (м, 1Н), 1,83 (с, ЗН) .

Масс-спектр: m/z 358, 1335 (m ), Ф подсчитано для С1() Н! И О4Р: 358>

1329; (g3 = — 12 (С вЂ” 1,0, этанол).

П р и м e p»I 11 — 12. По методу, описанному в примере 10, получают (-N- (ф енилгидроксиметил) фенил-2-окс оокса ->лидин-5-ил-метил) апета мидов (табл. 2} .

Бяктериостятики, полученные по прел) ягяемому способу, могут быть введены любыми стандартными приемами, обеспечиняющими контакт действующего нзчала с мес, ом воздействия в теле млекопитающего. Они могут бить введены любыми известными приемами, пригодными для использования вместе с другими фармацевтическими препаратами либо в качестве отдельного терапевтического агента, либо в сочетании терапевтических агентов.

Они могут быть введены как таковые, но обычно вводятся с фармацевтическими носителями, выбранными н соответствии с избранным видом введения и принятой фармацевтической практикой.

Бводимя) доза зависит от таких известных .якторок, как фярмякодинямнческие характеристики конкрет.(ых агентов, метода и видо введения, возраста, состояния здоровья и веса пяди нта, природы и степени симптомс н, нида сопутс гнующего лечения, частоты лечения и целевого эффекта.

Обычно уточная доза активного ингредиента может составлять = 5

20 мг/кг веса тела. Б случае более сильно дейс твующих с о«ли не ний с уто(HB>t доза обыч» (составляет 5-15, предпочтительно 5-7,5 мг кг, причем на принимается 2-4 раза в день или н лиде препарата с длительным выделением. Препараты можно также ввести парентерячьно.

Преднамеренный т(рапевтический уровень в организме человека следу("I" обеспечить путем пероряльного введения дозы 5-20 мг/кг веса тела, принимаемой 2-4 разя н сутки. В случае острых, т. е. угрожающих жизни за ражений, дозировка (жет б ITh cooT ветственно повью)(. )(я.

1616517

11озовые формы (компоэиции), приг бедные для внутреннего применения содержат 1,0 мг-500 мг активного ингредиента на препарат. В этих фармацевтических композициях аКтивный ингредиент находится обычно в количестве О, 5-95 вес. 7, считая на общий вес композиции.

Активный ингредиент может бьггь введен орально в твердых дозовых формах, например в виде капсул, таблеток или порошков, или в виде жидких дозовых форм, например эликсиров, сиропов и суспенэий. Он может бьггь введен также парентерально в стерильных жидких дозовых формах.

Желатиновые капсулы содержат активный ингредиент и порошкообра зные носители, например лактозу, сахарозу, ма ннит, крахмал, производные целлюлозы, стеарат магния, стеариновую кислоту и т.п. Такие же разбавители могут быть использованы для изготовления таблеток. Как таблетки, так и капсулы могут быть изготовлены в виде препаратов, обеспечивающих длительное выделение лекарства в течение нескольких часов. Таблетки могут быть покрьггы сахаром или пленкой, маскирующей неприятный вкус и защищающий таблетку от воздействия атмосферы или обеспечивающей избирательное разложение таблетки в желудочно-кишечном тракте.

Жидкие препараты для орального введения могут содержать окрашивающие и ароматиэирующие вещества для удобства применения со стороны пациента.

Подходящими носителями для парентеральных растворов являются, как правило, вода, подходящее масло, физиологический раствор поваренной соли, водная декстроза (глюкоза) и родственные сахарные растворы и гликоли, например пропиленгликоль или полиэтиленгликоль. Растворы для парентерального введения =одержат предпочтительно водорастворимую соль активного ингредиента, подходящие стабилизирующие агенты и (при необходимости) буферные вещества. Подходящими стабилизаторами являются противоокислители, например бисульфит натрия, сульфит натрия или аскорбиновая кислота, либо смеси этих соединений. Используются также лимонная кислота и ее соли и натриевая соль этилендиаминтетрауксусной кислоты. Кроме того, парентеральные растворы могут содержать предох- ранители, например хлорид бенэалкония, метил- или пропилпарабен и хлорбутанол .

Полезные фармацевтические препараты для введения соединений по изобретению иллюстрируются следующим образом.

Капсулы. Большое количество кап-. сул получают заполнением стандартных твердых желатиновых капсул, состоящих из двух частей, 75 мг порошкообразного активного ингредиента, 150 мг лактоэы, 24 мг талька и 6 мг стеарата магния, Мягкие желатиновые капсулы. Готовят смесь активного ингредиента в соевом масле и нагнетают ее с помощью объемного насоса в желатину с образованием мягких желатиновых капсул, содержащих 75 мг активного ингредиента. Капсулы промывают и высушивают.

Таблетки. Большое количество таблеток готовят по стандартным методам так, чтобы одна таблетка содержала

75 мг активного ингредиента, 0,2 мг коллоидной двуокиси кремния, 5 мг стеарата магния, 250 мг микрокристаллической целлюлозы, 11 мг кукурузного крахмала и 98,8 мг лактозы. Могут быть применены соответствующие покрытия для улучшения вкусовых качеств или замедления абсорбции.

Растворы для и нъекций. С оста в, пригодный для парент:рального введения путем инъекций, получают перемешиванием 1,5 вес.X активного ингредиента с водой и 10 об.7 пропиленглнколя. Полученный раствор с помощью хлористого натрия переводят в изотоническое состояние 11 стерилиэуют его.

Суспензии. Водную суспензию для орального введения готовят таким образом, чтобы каждые 5 мл содержали по

75 мг тонкодисперсного активного ингредиента, 200 мг карбоксиметилцеллюлозы натрия, 5 мг бенэоата натрия, 1,0 г раствора сорбитола, U.S P., и

0,025 мл ванилина °

Новые соединения являются биологически активными против грамположительных бактерий, в том числе и многократно резистентных против антибиотиков штаммов Staphylococci и Streptococci. Новые соединения могут оказаться пригодными в лечении

1616517 бактериальных заражений у человека и животных, включающих заболевания дыхательной, желудочно-кишечной и мочеполовой систем, крови, внутритка5 невых жидкостей и мягких тканей.

Микроразведение бактерий на бульоне для определения минимальной бактериостатической концентрации (МБК) приведено в табл.3

Как вьггекает из табл.3, соединения, полученные предлагаемым способом, in vitro оказывают бактериостатическое действие. Определение суточной минимальной бактериостатической концентрации (МБК) новых соединений на испьггуемых штаммах Staphylococcus

aureus u Escherichia coli осуществляют по стандартному методу микроразведения с использованием бульона Мюллера-Хинтона.

Действие испьггываемых соединений

in viva проиллюстрировано данными, - приведенными в табл .4.

Его определяли путем внутрибрюшинного введения Mb!Làì культур заражающего микроорганизма, разбавленного в целях достижения 1007-ной летальности у контрольных животных в течение суток. Культуру S. aureus которую использовали для заражения живот— ных, разводили до требуемой плотности с использованием 57.-ного раствора порошка из свиного желудка. Соединения растворяли или взвешивали в

0,257.-но водном растворе Метосел

И (Метасел Гипраксипрапилметилиеллюпоза, Е15 Премиум, фирма "Дау кемикал компани") для орального примеяе40 ния или стерильной дистиллированной воде, содержавшей 57 ДМСО (фирма

"Фишер сайентифик компани", Фейрлон, штат Нью-Джерси) для подкожного применения. Мьппам вводили новые соединения через 1 и 4 ч после заражения.

Летальность мьппей регистрировали ежесуточно до окончания теста через

7 сут после заражения. Для определения эффективной дозы ЭД сО, защищающей

507 мьппей, использовали число мышей каждой подопытной группы, которые через 7 сут после заражения оказались еще в живых.

Сравнение результатов изучения антибактериальной активности пока- 55 зывает, что эффективные дозы соединений, полученных по изобретению, являются существенно более низкими по сравнению с 3-(замешенный фенил)—

5-ациламидометилоксаэолидинами, являющимися ближайшими аналогами по структуре и виду биологической активности.

Результаты определения активности соединений in vivo против

Staphylococcus aureus на модели острого летального заражения у мыши приведены в табл .4.

Фар мула изобретения

Способ получения производных аминометилокс оокса золидинилароилбенэола формулы

СН 1ЯНС(0)В в виде l-изомеров, 2 3 где R1 — атом водорода и R — гидрок2 сигруппа или R i u R вместе кислород;

R 5 — С -С -алкил.

1 ф р

Х и Y — оба атома водорода и Z— азот, или Х и Y независимо друг от друга атом водорода, или атом галогена, или С -С,1.-алкокси или нитрогруппа

7. — группа СН, отличающийся тем,что, соединение формулы о

N+

II

О в виде l-изомера, где R > имеет указанное значение, подвергают взаимодействию с карбоновой кислотой формул ы

СООК где Х, Y u Z имеют указанные значения, в присутствии метансульфокислоты и ангидрида мета нсульфокислоты и ныде ляют целевой продукт, где К 1 и Rz вместе — кислород, или в случае не10

1616517 ем целевого продукта, где R< — атом

Я водорода и R — гидроксигруппа. обходимости, его обрабатывают боргидридом щелочного металла с получени1

JL, Та блица

С Н2Х НССН

1!

Пример

Температура плавления, оС

Изомер

Н СН 1

Н СН 1

Н СН 1

Н СН 1

Н CH 1

4-F СН ?

4-С1 СН 1

Н СН 1

Н К 1

Таблица 2

H 0H

С Н2ЬНСС14

2 !! 3

Изомер

Температура пла вл ения

ОС

При- Х мер

73-76

68-70

70-73

4-F

Н

2-F

11

СН

СН

СН

Н

Н

4-F

4-F .

Н

4-0С Н

4-С1

3-F

2-F

2-ОСН

4-NO

Н

168,5-170,5

175-177

162-163,5

222,5-224

166, 5-168

169-170

212-214

220-222

184-185,5

11

Таблица 3

МБК, мкг/мл

Staphylococcus

aureus

1616517

Таблица4

ЭД о, мг/кг

Пример

Пример

Escherichia

coli

Подкожное введение

Оральное введение

Составитель Ю. Нанаев

Редактор А. Мотыль Техред Л.Олийнык КОРР ект ор А . Обр учар

Подписное

Тираж 322

Заказ 3998

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям лри ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж-35, Раупская наб., д. 4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент", г.ужгород, ул. Гагарина,101

1 (2 3

8

4

4

1

32

8

) 128 128

>1 28

)128

)128

)128

>128 о128

)128

1 40

10 47

3 41

5 42

6 30

7 р120

8 90

9 90

11 65

26 р120

59