Способ получения производных оксазолидинона-2

 

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям и, в частности, к получению производных оксазолидинона-2 формулы I @ в виде L-изомеров, где R<SB POS="POST">1</SB> - H и R<SB POS="POST">2</SB> - OH или R<SB POS="POST">1</SB>+R<SB POS="POST">2</SB> - O или группа формулы II : =N-N @ N-CH<SB POS="POST">3</SB>

и R<SB POS="POST">3</SB> - C<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">4</SB>-алкил, которые обладают антибактериальным действием. Цель изобретения - разработка способа получения указанных соединений. Получение ведут реакцией соединения формулы I в виде L-изомера, где R<SB POS="POST">1</SB> и R<SB POS="POST">2</SB> - H, а R<SB POS="POST">3</SB> имеет указанное значение, с окисью хрома (6+) в смеси уксусной кислоты и уксусного ангидрида и выделяют целевой продукт, где R<SB POS="POST">1</SB>+R<SB POS="POST">2</SB> - O. В случае необходимости его обрабатывают боргидридом щелочного металла с получением целевого продукта, где R<SB POS="POST">1</SB> - H

R<SB POS="POST">2</SB> - гидроксигруппа, или 1-амино-4-метилпиперазином в кипящем с обратным холодильником растворителе с получением целевого продукта, где R<SB POS="POST">1</SB>+R<SB POS="POST">2</SB> вместе группа формулы II. 2 табл.

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ

РЕСПУБЛИН

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Н ПАТЕНТУ

= - iР - H3 "

/ 1

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТНРЫТИЯМ

ПРИ П НТ СССР (21) 4356653/23-04 (22) 06 . 10.88 (31) 106358 (32) 09.10.87 (33) US (46) 23.12.90. Бюп. М 47 (71) Е.И. Дюпон Де Немур энд

Компани (US) (72) Чия-лин Джефрей Уанг и Марк

Арвид Вуонола (VS) (53) 547.787.2.07 (088.8) (56) Патент СССР Р .1528317, кл. С 07 D 263/20, 1984. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЬИ

ОКСАЗОЛИДИНОНА-2 (57) Изобретение относится к гетероциклическим соединениям и, в частности, к получению производных оксаэолидинона-2 формулы

R1 R2

N+0 0

СН2 НС Rэ

Изобретение относится к способу получения новых химических соединений, а именно производных оксаэолидинона-2, которые обладают антибактериальным действием, и могут найти применение в медицине.

Целью изобретения является cosдание способа получения новых производньм окса золидинона-2, обладающих более высокой антибактериальной ак„„SU 1616518 (51)5 С 07 D 263/20 /А 61 К 31/42

2 в виде 1-изомеров, где R < — Н и

ОН или R + R — О, или группа формулы II и R — С, -С -алкил, которые обладают антибактериальным действием. Цель изобретения — разработка способа полученияя ука занных соединений. Получение ведут реакцией соединения формулы I в виде 1-изомера, где R и

R < — Н, à R > имеет указанное значение,с окисью хрома (VI) в смеси уксуснойй кислоты и уксусного ангидрида и выделяют целевой продукт, где

R + R z - О. В случае необходимости

1 его обрабатывают боргндридом щелочного металла с получением целевого продукта где R — Н, R — гидроксигруппа, или 1-амино-4-метилпипераэином в кипящем с обратным холодильником растворителе с получением целенОГО продукта Где R 1 + R вместе группа формулы II 2. табл.

TpBHocTblo в ряду соединений указанного класса.

Пример 1. Получение (1)—

N- (3-(2,3-дигидро-1-оксо-1Н-инден-5ил) -2-оксооксаэолидин-5-илметил)-аце- CA тамида .

К раствору окиси хрома (VI) (3,58 г, 35,8 ммоль) в уксусной кис-, лоте (35 мп) и воде (8,75 мп) добавляют (1) -N- (3- (2, 3-дигипро-1Н-инден1616518

40

5-ил)-2-оксооксазолидин-5-илметил)ацетамида (7 r, 25,5 ммоль) в уксус— ной кислоте (35 мл) и уксусном ангидриде (10,6 мп) . Смесь оставляют при перемешивании при комнатной температуре на ночь и затем три раза экстрагируют хлористым метиленом после добавления воды. Объединенный орга нический спой промывают насыщенным вод- 10 ным раствором бикорбоната натрия, рассолом и сушат (MgSO ) . Удаление растворителя дает неочищенный продукт, после очистки которого экспресс хроматографией на колонке получают

2,55 r (357) (1)-Х-(3-(2,3-дигидро1-OKc o-1H-инде н-5-ил) -2-оксоокса з олидин-5-илметил)-ацетамида в виде белого твердого вещества, т.пл. 163

165ОС.

ИК-спектр (СНС1 ): 1759, :699. — I Э

1608 см

ЯМР-спектр (CDC1 ) о: 7, 73 (д

1H), 7,67 (с., 1H), 7, 50 (д., 1Н), 6,43 (иир.с., 1Н), 4,83 (м., 1Н), 4, 13 (т., 1Н), 3,88 (дд., 1Н), 3, 70 (т., 2Н), 3,13 (т., 2Н), 2,70 (т., 2Н), 2,03 (с., ЗН) .

Nacc-спектр m/Z: 288, 1116 (11 ), вычислено для С 1 Н,Р О, 288, 1 (g) = -44 (с = 1, СН.„СН) .

Пример 2. Получение (1) -N3- (2, 3-дигидро-1-гидр окси-1Н-инден1

5-ил) -2-окс оокса золиди н-5-илметил — ацетамида.

К раствору (1)-N-(3-(2,3-дигидро1-оксо-1Н-инден-5-ил)-2-оксооксазолидин-5-илметил)-аиетамида (0,5 и, 1, 73 ммоль) в этаноле (10 мл) и тетрагидрофуране (2 мл) добавляют боргидрид натрия (26 5 мг, 6,94 ммол ь) .

Смесь перемешивают при комнатной температуре 3 ч до прекращения реакции

107-ной хлористоводородной кислотой.

Этанол удаляют, остаток разбавляют

10Х-ной хлористоводородной кислотой и экстрагируют 3 раза горячим хлороформом. Объединенный хлороформнь.й слой промывают рассолом н сушат (Na S0 ) . Удаление растворителя дает

50 неочищенный продукт, после очистки которого экспресс-хроматографией нз колонке получают 385 мг (7) X) (1)-N-(3-(2,3дигидр о-1-гидр окси-1Н-и иден-5-ил) -2оксооксазолидин-5-илметил) -ацетамида в виде белого твердого вещества, 55 т.пл. 158-159 С.

ИК-спектр (нуйол): 3286, 1737, 1653 см, ЯМР-спектр (DNCO — d6) 1: 8,27 (шир.с., 1H), 7,40 (с., 1Н), 7,33 (с., 2Н), 5, "2 (шир.с,, 1Н), 5,02 (птир, с., ) 1H), 4, 70 (м., 1Н), 4, 10 (т., 1H) 3,73 (т., 1Н), 3,40 (м., 2H), 2,90 (м., 1Н), 2,72 (м., 1Н), 2 33 (м., 1Н}, 1 83 (с., ЗН), 1 77 (м., 1Н) .

Масс-спектр m/Z: 290, 1270 (M ), в г ислено для С 5НщNzO, 290, 1267;

Го(1 = — 19 .с=1у СНзон).

Пример 3. Получение (1)-N3- (1, 2 -дигидро-1-(4-метил-1-пиперазиннл л: и но) — 1Н-индеи-5-ил) -2-оксоокса золяд. н-5-илметил -ацетамида.

Смесь )-N- (3-(2,3-дигидро-1— окс i- 1H-ицден-5-ип) -2-оксооксазалидич- -илметил)-ацетамида (0,2 г, О,о9 моль) и 1-амино-4-метилпиперазнн (120 мг, 1,04 ммоль) в диоксане (5 мп), содержащем эфират трифторида бора (0,05 мл) и молекулярные сита 4 1, нагревают с обратным холодильником в течение полусуток (оставляют »а ночь). Растворитель удаляют, остаток хроматографируют и получают 127 мг (48K} целевого о

coедннения, т. пл. свыше 200 С (разлагается) .

ЯМР-сп е ктр (ВМСО-Й ) О: 8, 2 7 (ирс,, 1H), 767-7,50 (м., ЗН), 4, 73 (шир.c ..,,1Н), 4, 13 (т., 1Н), 3,77 (т., 1Н), 3,40 (м., 2Н), 3,00 (и .. 2H),,80 (и., 6Н), 2,46 (шир .с .

4Н), 2,18 (c., ЗН), 1,83 (с., ЗН) .

".асс-спектр m/Z: 385, 2107 (М ), 2114

Дозированные формы.

Лнтибактериальные соединения согласно предлагаемому способу могут быть введены любыми способами, обеспечивающими контакт активного ингредиента с местом действия антибактериальиого агента в организме мпекопитающего. Они могут быть введены любыми известными средствами, пригодныIst для использования в сочетании с медикаментами или как отдельные терл певтич ос кие средства, или в комбинации с,другими лекарственными средст.вами. Они могут быть введены одни, но обычно вводятся с фармацевтическим носителем, выбранным в зависимости от предстоящего пути введения и установившейся фармацевтической практики.

Вводимая доза изменяется в зависимости от таких факторов как фариакодинамические характеристики конкрет5 1() ного агента, способа и пути его ннед ения; возраста, состоя ния здоровья и веса реципиента, природы и распространенности симптомон; вида параллельного лечения, частоты лечения и же— лаемого эффекта. Обычно дневная дав за активного ингредиента может сгс— тавлять от 5 до 20 мг/кг массы тела.

Если используют более сильные предлагаемые соединения, то дневная доза составляет 5-15 мг/кг, пред— почтительно 5-7, 5 мг, кг, введенная дробными пероральными дозами 2-4 р»вЂ” за в день или в длительно ос» обо2 д;»вЂ” ющей лекарство форме, и янляется эффективной для достижения желаемьгх р»вЂ” эультатов. Этг» лекарства могут быт., также введены парентерально, Предпочтительные терапевтические уровни должны быть достигнуты при пероральном введении 5-2,, мг/кг,;»a— ваемые дробными дозами по 2-4 раза в день. Дозировка может быть увел:»вЂ” чена при тяжелых или опасных для жизни инфекциях.

Позированные формы (композицг»н), пригодные для внутреннего ннедсн»»я, содержат примерно 1,0 — 500 мг активного ингредиента в единице. В этих фармацевтических композициях актиг.— ный ингредиент обыч»»n присутствует в количестве 0,5-95 мас.7. от общей массы композиции.

Активный ингредиент может быть введен перорально в твердых дозиро— ванных формах, таких как капсулы, таблетки, или порошки, или н дозированных жидких формах, таких как эликсиры, сиропы и суспензии. Он может быть также введен парентерально н стерильных жидких дозированных Aop— мах.

Желатиноные капсулы содержат активный ингредиент и порошкообразные носители, такие как лактоэа, сахароза, маннит, крахмал, производные целлюлозы, стеарат магния, стеариновая кислота и тому подобные. Аналогичные разбавители могут быть использованы для получения прессованных таблеток. Как таблетки, так и капсулы могут быть приготовлены как постоянно освобождаю»цие лекарство продукты для обеспечения непрерывного поступления лекарства в организм в течение нескольких часов. Прессованные таблетки могут бьгть покрьгты сахаром или пленкой для маскировки всякого

1» 518 неприятного вкуса и заг»»»ты таблетки от воздействия атмосферных факторов или покрьггы энтеросолюбильной оболоч—

5 кой для избирательного разложения

1 лекарственной формь» н желудочно -кишечном тракте.

Жидкие дозированные формы для перорального »ведения могут содержать красящие и корригирующие вещества для лучшего восприятия больнык»и .

В общем, вода, подходящее масло, соленой раствор, нодная декстроза (гдюкоэа) и родственные растноры сахаров и гликоли, такие как пропиленгликоль или полиэтиленгликоли, я нляются подходящими носителями для .»арентеральных растворов. Растворы

20 для парентеральног о введения предпочтителы- о с одержат водорастворимую соль активного ингредиента, подходя— щие стабилизщ укщие средства и, если необходимо, буферные нещества. Антиоксиданты, такие как бисульфат нат— рия, сульфит натрия или аскорбиновая кислота либо в отдельности или н сочетании мог ут быть подходяшими стабил,эируюп;ими веществами. Используются также лимонная кислота и натриеная соль этилендиаминтетрауксус— ной кислоты. В дополнение парентеральные рас»норы могут также содержатьь консерва нты, такие как хлорис35 тый бенэальконий, метил- или пропилпарабен и хлорбутанол.

Капсулы.

Большое число отдельных капсул готовят заполнением стандартных, 40 с ос гояг»их из 2 ч. желатиноных капсул, каждая из которых содержит, мг: порошкообразньп» активный ингредиент

75; лактоза 150; тальк 24; стеарат магния 6.

45 Мягкие желатиновые капсулы.

Смесь активного ингредиента в соевом масле готовят и инъецируют с помощью поршневого насоса в желатин для получения желатиновых капсул, со50 держащих 75 мг активного ингредиента. Капсулы промывают и сушат.

Табл етки .

Бол ьшое число таблеток готовят традиционньп»и способами так, чтобы

55 дозированная единица содержала, мг: активный ингредиент 75; коплоидная двуокись кремния О,; стеарат магния

5; микрокристаллическая целлюлоза

250 кукуруэхьаэ крахмал 11; лактаэа

1616518

1S

98,8. Могут быль нанесены подходящие покрытия для улучшения вкуса или продления абсорбции.

Инъецируемые препараты.

ПарентеральHas композиция, пригодная для введен(1я инъекцией, готовится перемешиванием 1,5 мас.7 активного ингредиента в 10 по объему пропилен— гликоля и воды. Раствор делают изотоническим с пoMQI>lb > хл«ристогî Hctтрия и стерилиэуют.

Суспензии .

Водные суспензии готовят для перс рального введения так, чтобы каждые 5 мп содержали, мг: тонкодисперсные активные ипгрслиенты /5; натрийкарбоксиметичде>1люло за 20",; бенэоат натрия 5; раствор сарбита по фармакопее 0(l> 1 г; ванилин О,I 25 мл.

Минимальные ингибиру>(>11>(ие к(нц(>нтрации ln v it l при >III vp op2 з в еде нии микроорганизмов в жидкой среде, приведены в табл. 1.

Соединения, получаемые по предлагаемому способу, являются биологич ес ки активными пр оти R грампс>пожи†тельных бактерий, P кл юч,l я Håкотор ые р е эист ент ные к а нтибиоти ка м шта ммы стафилококков и стрептококков. Эти соединения потенциальno полезны для лечения ба ктериал1 ных инфек.(ий как у человека, так и у живот>(ьгк, включая заболевания дыхательной, желудочно-кип ечной, мочеполовой систем, крови, интерстиц1(альной жидкости и мягких тканей.

Иэ габл . 1 следует, что соединения формулы (l) проявляют in vitro анти— бактериальное действие. Использовали стандартные методы разведения куль— туральных сред для испытаний чувствительности бактерий, расту(>1их а эроб— но с применением жз(дкой cpepb> Мюллера-Хинтона для определения 34-«асовых минимальных ингибирующих концентраций для испытываемых штаммов Staphylococcus aureus u Escherichià col i ..

Активность соединений in vivo против Staphy1(>coccus au>-eus в острой летальной м .дели на мышах обоб— щена и представлена в табл,2.

Определение in v i vo активности проводили на мьш>ах, которым инъекциями прививали внутрибрюшинно культуры инфекцис нных микроорганизмов, разведенные для получения 1007.-ной смерти(>сти контрольных >ки нот н(,(х и теч ение "4 ч . Культура S .;Iu reins, ис— п(>л > .«анан>гая для заражения зверьк.чв, »ш(а Разведена до требуемой бактериал ьной плотности с использованием

5 .-H(>1 а водного cJIHзистогo секрета жеll уд к (спи H1 и . Соe/11I HP ния рас творя ли или суспенпир вали в О, 357,-ном вод ном Måт оцел е (Ме thoñ å1 ©: оксипропилметилцеллюлоза. F.15 премиум э> фирм(1 ",>(ау к амик;ш компа ни ) для п еро1 а>11,ного введения или в стерильной дис > ил 1ированной воде, содержащей ,и метилгупьфоксида для подкожногo введени>- . (IbIIIIH получали дозу через I ч и через 4 ч после заражения.

Смертне>ст» регистрировали ежедневно в т(ченп= семи дней эксперимента после >аражения. Количе<-тво выживаний в каждой >брай ота иной групп е на с едьмой день после заражения использовали в расчетах 503-ной эффективной дозы 3;I т, е. дозы соединения, ко25 T(рая .>ашищает 50Х мышей от гибели.

H тчбл.1 и 2 для сопоставительног (> анализа актибактериальной актив Ioc TH приведены данные минимальных ингибирующих концентРации и ЭЛ О

З0;1ля (1 ) -И- (Э- (4- (1-окс апропил) -фенин) -2-оксо-5-окса залидинметил) -ацетамида (сс едине ние 1 ) и (1) -N- (3(4 — (1-гидрок(ипропил) >>ения-2-оксо5-о кc а э алиди нметич) — а нет а мида (с ое35

gHHpI не 2) — ближа !Ill(x структурных анап гав соединений па предлагаемому способу. Соединение по примеру 1 аказь(ваегся более эффективным, чем соединение 1, в испытании in viva, а соединение по примеру 2 более эффективна, чем соединение 2, в испыта(;ии как ln 1 го, так и in V) vo, Фар мул аиэабретения

Гпасоб получения ирои зводных оксазолидинона-2 формулы в виде l-изомеров, где R1 — атом водорода;

R — гидроксигрупп;1 или R < и R<вместе кисл ар(>д или группа тем, что о

ll сн,-жнс-р, в виде 1-изомера, где R имеет вышеуказанные значения, 15 подвергают взаимодействию с окисью

Г

Таблица 1

Пример

Escherichia

co1i

Staphylococcus

aureus

«178 128

:«1 28

1 2-4

2 8

3 8-16

3 NHAc 128 МНАс l 28

Таблица 2

ЭД, мг/кг

Пример

Подкожное введение

Пероральное введение

2

1,2

1,8

20,3

1,6

1,9

13,9 ннАс 5,4

7,5

R — С1-С -ал кил, отличающийся соединение формулы

1616518

10 хрома (VI) в смеси уксусной кислоты и уксусного ангидрида и выделяют це левой продукт, где R и R вместе

5 образуют кислород или в случае неЭ обходимости его обрабатывают боргидридом щелочного металла с получением целевого продукта, где Rq — атом водорода и R — гидроксигруппа или 1амино-4-метилпиперазином в кипящем с обратным холодильником растворите.ле с получением целевого продукта, где R q и К - вместе группа

Минимальная ингибирующая концентрация, мкг/мл

Способ получения производных оксазолидинона-2 Способ получения производных оксазолидинона-2 Способ получения производных оксазолидинона-2 Способ получения производных оксазолидинона-2 Способ получения производных оксазолидинона-2 

 

Похожие патенты:

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению производных аминометилоксооксазолидинилароилбензола общей формулы @ в виде L-изомеров, где R - H и R<SB POS="POST">2</SB> - OH или R<SB POS="POST">1</SB>+R<SB POS="POST">2</SB> - O R<SB POS="POST">3</SB> - C<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">4</SB>-алкил X и Y - H и Z - N, или X и Y независимо друг от друга - H, или галоген, или C<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">4</SB>-алкокси или нитрогруппа и Z-группа CH, которые обладают антибактериальным действием

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению производных аминометилоксооксазолидинилароилбензола общей формулы @ в виде L-изомеров, где R - H и R<SB POS="POST">2</SB> - OH или R<SB POS="POST">1</SB>+R<SB POS="POST">2</SB> - O R<SB POS="POST">3</SB> - C<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">4</SB>-алкил X и Y - H и Z - N, или X и Y независимо друг от друга - H, или галоген, или C<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">4</SB>-алкокси или нитрогруппа и Z-группа CH, которые обладают антибактериальным действием

Изобретение относится к медицине, а именно к комбустиологии, и может быть использовано для лечения больных с поверхностными ожоговыми ранами

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям , в частности к получению производного хинолина общей ф-лы CF = CR 1-CF = CZ-C = C-N(Δ)-CH=C(COOH)-C(O), где Z - атом галоида, R 1 - группа ф-л -N-CH 2-CHR 4-NH-CH 2-CH 2 или -N-CH 2-CH(NH 2)-CH 2-CH 2, где R 2 - H или низший алкил, R 3 - низший алкил, R 4 - H или низший алкил, или его фармацевтически приемлемого сложного эфира, или фармацевтически приемлемых солей указанного производного или его эфира, обладающих бактерицидной активностью

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению производного хинолина ф-лы CHF=CR 1 - CF = CZ-C = C-N-CH=C(COOH)-C(O), где Z-аминогруппа или атом галогена R 1 - группа ф-лы I = (R 4)(H)N-(CH 2) N - CH - CH 2 - CH 2 - N - CH 2 ф-ла II (W)(R 4)N-(CH 2) N - CH-CH 2-CH 2-N-CH R 2 - низший алкил или галоидоалкил R 3 - H или низший алкил R 4 - H или низший алкил, N = 0 или 1, или его фармацевтически приемлемого сложного эфира, или фармацевтически приемлемых солей указанного производного, или его эфиров, обладающих бактерицидной активностью

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению (3R,4S)-4-бензоилокси-3[(1R)-оксиэтил]-азетидин-2-она, используемого при получении пенем, обладающих антибактериальными свойствами

Изобретение относится к медицине, в частности к венерологии и урологии

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению пенемовых соединений общей ф-лы @ где A - фенилен, линейный C 1 - C 4-алкилен или группа -C @ - O (C 1 - C 4)-алкилен Q + - группа общей ф-лы (R 1)(R 2) (R 3)N @ , где R 1 - незамещенный или замещенный карбоксигруппой C 1 - C 4-алкил, а R 2 и R 3, взятые вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют пирролидинил или пиперидил, или R 1, R 2 и R 3, взятые вместе с атомом N, образуют пиридинил, незамещенный или замещенный двумя C 1 - C 4-алкилами или одной карбамол-, карбокси-или карбокси-C 1 - C 4-алкильной группой, или их фармацевтически приемлемых солей щелочных металлов, обладающих антибактериальной активностью
Наверх