Способ получения четвертичных органических аммониевых соединений или их фармакологически приемлемых солей

 

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению четвертичных аммониевых соединений ф-лы Q-CH(OH)-CH2-NH- (R4)C(R)-(CH2)n-R, где О - группа ф-л ИЛИ R4-H или СН3; Rg-- H или ОН; RЈ - ОН в положении 4 или 5; R и R2 одинаковые - Н или OH-j; или 2; R3 четвертичные аммониевые группы, или их фармакологически приемлемых солей, которые проявляют бронхолитическую, спазмолитическую и антиаллергическую активность. Цель - разработка способа получения более активных соединений . Получение ведут алкилированием соединения ф-лы Q -CH(OH)-CH2-NH- C(R)(R2)-(CHg), где R, и R2 указаны выше; R - радикал, соответствуюрщй радикалу Ra, за исключением того, что он вместо четвертичной аммониевой группы содержит третичную аминогруппу; Q Q, причем возможно имеющиеся ОН-группы, а также центральная NH-группа могут быть защищены , с последующим в случае необходимости удалением защитных групп путем обработки водородом в присутствии палладия на угле. 1 табл. i (Л о N3 00 00 СП 4

COIO3 СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК р г"

1 ...1Е!Ч1"- i

<з< :э:;И

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Н ПАТЕНТУ

2 о 0 н(() о

Ы или б б 5 4

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР (21) 4613149/04 (22) 16. 12.88 (31) P 3743265.6 (32) 19. 12.87 (33) DE (46) 15.02.91. Бил. Р 6 (71 ) Берингер Ингельгейм КГ (DF) (72) Курт 11ромм, Антон Ментруп ЭрнстОтто Рент, Гойко Муацевиц и Вернер Траунэкер (ГГ) (53) 547.233.07(088.8) (56) Мащковский М.Д. Лекарственные средства. М.: Медицина, 1986, ч. 1, с. 285. (54) СПОСОБ ПОЛУЧГНИЛ ЧЕТВЕРТИЧЖ1Х

ОРГАНИЧЕСКИХ АММОНИГВ11Х СОЕДИНЕНИЙ

ИЛИ ИХ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМ1ГХ

СОЛЕЙ (57) Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получении четвертичных аммониевых соединений ф-.лы О-СН(ОН) -СН -1<1Н(Rr)C(R )-(СНг)н R>, где Π— группа . ф-л

Изобретение относится к способу получения новых азотсодержащих органических соединений, в частности к способу получения четвертичных орга.нических аммониевых соединений, которгге проявляют бронхолитическую, спазмолитическчю и антиаллергическую %

„.80„„1628854 А 5 (51)5 С 07 С 217/54, С 07 Р 265/36, 213/20, 4 13/12

R — Н или CH„R — Н или ОН; К вЂ” OH

4 в положении 4 или 5; R < и Rz одинаковые — Н или 0H, п=1 или 2; четвертичные аммониевые группы, или их Аармакологически приемлемых солей, которые проявляют бронхолитическую, спазмолитическую и антиаллергическую активность. Цель — разработка способа получения более активных соединений. Получение ведут алкилированием соединения А-лы Я -СН(ОН)-СН -, где R, и к указаны вине; R — радикал, соответствующий радикалу R>, за исключением того, что он вместо четвертичной аммониевой группы содержит третичную апа.ногруппу; О =Q причем возможно ( имеющиеся ОН-группы, а также центральная NH-группа могут быть защищены, с последующим в случае необходимости удалением защитных групп путем обработки водородом в присутствии палладия на угле. 1 табл. активность и могут быть использованы в медицине.

Целью изобретения является способ получения новых четвертичных аммониевых соединений, обладающих более высокой активностью.

IIример1.

16 28854

С1

1,9 r моногидрохлорида 5 -окси-8 - ем концентрированной соляной кислоты 1-окси-2-(4-(4-пиридил)-2-метил-2- 10 и разбавляют ацетоном. Выделившиеся мбутиламино) -этил) 2Н-1,4-бензоксазинкристаллы по истечении 1 ч отсасы3-(4Н)-она растворяют в смеси 3 мн вают и путем переосаждения с помощью диметилформамида и 1 мп воды и к раст- воды, концентрированной соляной кисловору добавляют 1 27 r метилйодида. ты и спирта получают 1,2 r соединения.

9 о

По истечении 12 ч к раствору добавля- 15 Т.пл. 207-209 С; 56 от теорет. ют 5 мп спирта, подкисляют добавлениПример 2. 0

О СН3

®,г 3

Н О Сн СН2 ЖН С СН2 0 Ж СИЗ НС1

0Н СНЗ

С3

К 3 7 гидр охлорида 5, бензил" 25 ной кислотой пер ев Л р

F $ 2-(8-i4 иметиламино- содеркакего аммоннд и кнор ад "

„, 2 нд 2-пропиламнно -этия

2Н-1,4-бензоксазин-3-(4Н)-она в 7,4 мп диметилформамида прибавляют 2,1 г ме- 3,7 г этого бензилоксисоединения тилйодида и дают реагировать в тече- 3О в 50 мл метанола подвергают дебензиние 12 ч. После разбавления раствора лированию в нормальных условиях в приацетоном получают гидрохлорид йодида сутствии лалладия на угле в качестве аммония который добавлением соляной

9 катализатора. Получают 2 г вышеуказано кислоты или через соединение гидро- ного соединения. T.ïë. 187 С (разлоокиси аммония и путем обработки соля" 3 жение); 6,28 от теорет.

Пример 3 °

О нх О сн3 сн

НО 0 СН-СН;Мн-С- СН, (-) О-СН;СН;Х-СН;СН;СОО НС1

0Н CH3 ., CH

К 3,2 r моногидрохлорида 5 - бен- 12 ч прн комнатной температуре дают

F зилокси-8 -I i-окси-.2-(3-(4-диметил- реагироаать. После разбавления адетоамино "этоксифенил) -2-метил-2-пропил- 45 ном выделившиеся кристаллы отсасываамино1-этил -2Н-1,4-бензоксазин-2- ют и.получают 2,4 г вышеуказанного (4Н)-она в 6 мл ацетона прибавляют соединения с т.пл. 173-175 С (94 от

0,41. r P-пропиолактона и в течение теорет.) .

Пример 4.

О

HN О 3 нс о сн-сн-хн-с-сн -©-хн-сс-сн,-м© г г

ОН СН3 С1 ° НС1

4,4 г гндроклорида 8 окси-8 --()- метил-2-пропиламнно1-этнл2-28-1,4окси-2- (3- (4-хлор-ацетаминскЬенил) -2- бензоксазин-3- (4Н) -она, 6 мп пириди5 1678854 ра и 25 мп метанола в течение 6 ч под- ного соединения. T.ïë. 190-192 { . вергают нагреву с обратным холодиль (77ь5Ж от теорет.), ником. После отгонки метанола и пири- Аналогично примерам 1 — 4 получают дина маслянистый остаток растворяют

9 в спирте и получают 3,8 г вынеуказан- «единение < аморфно)

О нх о

Э

Ю 1 2 NH С(снэ)2 СН2 О NH CO СН2 Х(СНЗ)3 HCf

ОН 9

С1

Соединение II (Т.пл. 173-186 С; аморфно)

ОН сн сн2 хн о сныгсн В-мн-со-он-ы(он 1 м

® он он О

Соединение Ш (Т.пл. 703-211 С; аморфно) (H3

Ю

® O CH C ; V C(Coy;cV O н сО CV;x((.V i нц он С1О ,с

Соединение IV (Т. пл . 209-21 0О С)

О н о

® о

<(CH3) g 0 >Н (0 Жч N(CH3)3C1 он

Соединение 1 (Т.пл. 735 С)

О

О сн, сн

l 91З О

НО О Н СН ХН СН О 0 СН2 СН2 М СН С1 IQ

ОН СНЬ сн

Соединение VI (Т.пл. 740 0) о щ О СНз 0+ О сн но-(0 )-сн-сн;ын- с -он,-©-о-сн; сн;х (сн,,-$0, нс!

1 I 3 Снз

1628854

Соединение VII (Т.пл. 231-234 С)

О

Н„ - 0 СН, СН, HP O СН-СН -NH-С-СНЩ-О-СН2-Сн -N-(CHq)q-SO>

2 он сн, С 4

Соединение VIII (Т.пл. 190-201 С; аморфно)

О н о СН, Н0 О сн сн ын с СН2 СН2 О 0 НС1

ON

1 2 2 + С1

Соединение IX (Т.пл. 175 С)

О ны о сн, сн, 1 I@ щ) О CH-СН NH-С-СН О N СН -СОО НС1

i 2 1 2 2

OH СН (H

Соединение X (T.ïë. 191-193 С)

С 4

3,Ео

НО О СН-СК2-МН-С-СН2 СН О . И вЂ” СНо-СН2- СОО НС1 о"

Соединение XI (Т.пл. 250-255 .С)

О

СНЗ CH

{ э

Н О СН-CHg-NH=С-CHg О NH СО-СН2- — (СН21 30 Яс Д О он сн, н, Соединение XII (Т.пл. 1.71-174 С)

СН, з Е

O CHOH-CHz NH-С-СН;©ы-сн;сн;сооенс1 2Н 0

ОН СН, Соединение XIII (Т.пл. 95-100 С)

OH CH CH3

19

О СНОН СН2-NH-С-CH2-Nqj Q НС1 2Н,0 он сн, l0

1628854

Соединение XTV (Т.пл. 214-216 C) 0

Ни О С!{, I

СН>

1Е О

НО О H-CH -NH-С-СН 0 О-СН-СН -и — CH -СОО НС Н20

2 1 2 2 2 2

СН3 снз

Соединение XV (Т.пл. 158-162 С) 0Н СН, СНЗ

СН г

lO+ 9 но сн-сн;нн-с-сн;©-о-сн;сн;н-сн, с! нс!

СН, сН, Соединение XVI (1.пл. 220-223 C) он сн, н, снз

HO О СН СН2 NH-С CH 0 0-СЯ Д -N(qH ) 0

0H <Ну HC-C00H

Соединение XVII (Т.пл. 263-265 C) он СН

3 ®

0 СНОН-СН;ИН-С-СН, ©-0-СН -Сн;Ы-Сн> !/2 Н!БО! ling) Н,О

"з СН

Соединение XVIII (Т.пл.. 234-236 C)

Сн

I®

СНОН-СН!-NH-С-СН!©-ОСН2-CH>-N-(СН!) -ЯО! II!Н!ЗО Н О

Н СН3 . СНЭ

Соединение XIX (Т,пл. 231-234ОC)С 3

З 1Е Е

О СНОН-СН!-NH-С-СН!-ЯО-ОСН!-СН!-N (Сн!)!-SO! НС!

H СНЗ .. СН

Положительный э!{!!сект подтверщда3

Продолжение таблицы ю ется данными по ингаляционной зААективной концентрации 3К (гистамино5 0 вый спазм), которая определялась на неспящих морских свинках натощак по методу II. Каллос и В.Пагель с использованием испитуемих веществ в виде водного раствора (см. таблипч).

55

0,3

Пример 2

Пример 3

Пример 4

II

III

IV

Ч

VI

VII

VIII

IX

0,02

0,06

0,06

0 5

0,09

0,06

0,05

0,004

О ° 02

0,02

0,04

0i07

} 628854 9 О+ О О+ О

-©-Ы -Rg An -©1Ч-)), An, 9

Продолжение таблицы

XI

XII

ХШ фенот ерол (аналог) 0,01

0,1

0,0б Р (I}} Ð-А}}

0,8

-©-О-(R<)„-N®- Rq 9 9 О+ О

О ®8 И > (810)Р-А}1

P„9

Сравнение. данных таблицы свидетельствует о более высокой активности новых соединений по сравнению с известным. Новые соединения относятся к категории малотоксичных веществ. 15

Способ получения четвертичных органических аммониевых соединений 20 общей формулы

Р

Ф Н (Д1п)р-An

Я+ о

В9

R9 ме

L3 Ап

N о Е О (10 P At} ° где R8 — низший алкилен;

R — низший алкил;

R 0 — низший алкилен; м = 1,2 р=1-.4

Ф

An — анно н

1 или их фармакологически приемлемых солей, о т л и ч а в шийся тем, что соединение общей Формулы

rPe R4

R(и R< одинаковые и означают водо40 род или метил; целое число 1 или 2; группа Формул

ООНН CO (Н ) НЕ Н ЩО

R9

R +> e

О ВН-СО-(P<)„-Х -(В}О Р-ЛЬ

R9 где R< и

55.Формула изобретения

Gt-СН-CH -NH-С (СНУь 83 г

ОН Rg где Q — группа Аормул

"5Н4 О

О о 6 б водород или метил; водород или гидроксил; гидроксил в положении 4 или 5;

О+ О

©-ЫН-СО-(Rg)n — Ì Î An

R< имеют укаэанные значения, радикал, соответствующий радикалу R>, за исключением того, что он вместо четвертичной аммониевой группы содержит третичную аминогруппу; имеет то же самое значение, что и g, причем возможно имеющиеся ОН-группы, а также центральная NH-группа могут быть защищены, ! 628854

13

Составитель Л.Иоффе

Техред И.Дидь1к Корректор Н.Ревская

Редактор А.Лежнина

Заказ 351. Тираж 251 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент", г.ужгород, ул. Гагарина,101 подвергают алкилированию с последующим в случае необходимости удалением защитных групп путем обработки водородом в присутствии палладия на угле и целевой продукт выпеляют в свободном виде или в виде фармакологически приемпемой соли.