Способ получения производных пристинамицина п @ или их изомеров и смесей изомеров, или их кислых аддитивных солей
Изобретение касается получения производных пристинамицина П6, в частности соединений общей ф-лы . 1 -он у NH Н3С Н3С Y СН3 | JMttJ« I ) о о°Нз «biu K-S (о). где R - алкиламиноалкил, выбранный из группы: 2-диэтиламиноэтил, 2-диизопропиламиноэтил, 2-дибутиламиноэтил, 2-дипропиламиноэтил, N-3Tnn-N- изопропил-2-аминоэтил, 2-(1-пирролидинил )-этил, 2-морфолиноэтил, 2-диметиламиноэтил, М-бутил-М-метил-2-аминоэтил, 2-пиперидиноэтил, (8)-1-диизопропиламино-2-пропил, или их изомеров , смесей изомеров, или их кислых аддитивных солей, обладающих бактериостатической активностью, что может быть использовано в медицине. Цель - создание новых активных веществ указанного класса. Синтез ведут окислением тиогруппы или сульфинильной группы в соответствующем пристинамицине П 6 с помощью соли периодной кислоты и каталитическим количеством соединения рутения (8+); образующегося при окислении соединения рутения с низшей | валентностью при их молярном соотношении (100-1000):1. Лучше использовать молярное соотношение периодата к исходному продукту с тиогруппой от 5:1 до 7:1, а с сульфинильной грутг пой от 1,6:1 до 5:1, причем при окислении в первом случае используют тригидрат трихлорида рутения и процесс ведут в среде ацетонитрила, а во втором - тригидрат трихлорида рутения в дихлорметане и воде, а сам процесс окисления вести в водной среде в присутствии органического растворителя при температуре от 0°С до температуры окружающей среды в присутствии соединения рутения (8+), полученного in situ окислением тригидрата трихлорида рутения. Эти условия обеспечивают удобное в препаративном отношении получение активных веществ. 6 з.п. ф-лы. 1 табл. (Л о оо со 4 К со см
СОЮЗ СОВЕТСКИХ
СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ
РЕСПУБЛИК
09) (И) А3 (51)5 С 07 1) 498/16 т
3йо0ИЙ Ц
M1 HTII: 1": ;1;. :6,,, ГРИБА) 19
ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
К AATEHTY, НЗ
Н3
ЕН3 (о), ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ
IlO ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ
ПРИ ГКНТ СССР (2 1 ) 4202981/04 (22) 07.07.87 (31) 8616768 (32) 09.07.86 (33) GB (46) 30.03.91. Бюл. Р 12 (71) Мэй энд Бейкер Лимитед (GB) (72) Девнандан Чэттерджи, Нил Виктор
Хэррис, Тревор Паркер, Кристофер Смит и Питер Джеймс Варрен (СВ) (53) 547.879(088.8) (56) А.I.Fatiad, Synthesis, 1974, р. 255. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДН1 1Х
ПРИСТИНАМИЦИНА Il s ИЛИ ИХ ИЗОМЕРОВ
И СМЕСЕЙ ИЗОМЕРОВ, ИЛИ ИХ КИСЛИХ
АДДИТИВНЬ! Х СОЛЕЙ (57) Изобретение касается получения производных пристинамицина Па, в частности соединений общей ф-лы
OH где R — алкиламиноалкил, выбранный иэ группы: 2-диэтиламиноэтил, 2-диизопропиламиноэтил, 2-дибутиламиноэтил, 2-дипропиламиноэтил, N-этил-М- изопропил-2-аминоэтил, 2-(1-пирролидинил) -этил, 2-морфолиноэтил, 2-диметиламиноэтил, N-бутил-N-метил-2-аминоэтил, 2-пиперидиноэтил, ($) -1-диизопропиламино-2-пропил, или их изомер ов, смесей и замеров, или их кислых аддитивных солей, обладакцих бактериостатической активностью, что может быть использовано в медицине. Цель— создание новых активных веществ укаэанного класса. Синтез ведут окисле" нием тиогруппы или сульфинильной группы в соответствующем пристинамицине
П с помощью соли периодной кислоты и каталитическим количеством соединения рутения (8+) z образующегося при окислении ccåäèÿåíèÿ рутения с низшей Я валентностью при их молярном соотноиеиии (100-1000):1. Л1олле иолольео- (/) вать молярное соотношение периодата к исходному продукту с тиогруппой от 5:1 до 7:1, а с сульфинильной группой от 1,6:1 до 5:1, причем при окислении в первом случае используют тригидрат трихпорида рутения и процесс ведут в среде ацетонитрила, а Во втором — тригидрат трихлорида рутения в дихлорметане и воде, а сам процесс © окисления вести в водной среде в при- )Р)1 сутствии органического растворителя Ж при температуре от О С до температу- СД) ры окружающей среды в присутствии соединения рутения (8+), полученного
in situ окислением тригидрата трихпорида рутения. Эти условия обеспечивают удобное в препаративном отношении получение активных веществ. CPI
6 з.п. A-лы. 1 табл.
1639429
Изобретение относится к способу . Названия изомер А 1 и изомер
А получения биологически активных суль- . соединений общей формулы (I), где n=1, фоновых производных пристинамицина П1 даны изомерам со следующими характеобщей формулы
5 ристиками: приблизительно 1, 7 (с, (I) -СН при 33); приблизительно 3,8 (с, ОН «СН при 17); C 5 (д, -Н ) иэомер н
А или 0 5 (д, -Н z>) изомер А» присн { зн близительно 5, 50 (нир,д, -Н 1y ); прио осБ . близительно 6, 20 (д, -Н 11 ); приблизиСН 24 тельно 6,6 (NH при 8); 8 (с, -Н ) .
Г О { Названия изомеров В< и изомеров R
СБз О соединений общей формулы (I), где n=1, даны изомерам со следующими характе{О{
1 z ристиками: приблизительно 1,5 (с, алкиламиноалкил выбранный ... -СН при 33); приблизительно 3, 7 и
2 из 2-диэаиламиноэтил„2-ди- 3,9 (2д, СН при 17); приблизительизопРопиламиноэтил 2-дибУ но 4,8 (мт, -Н ); (5 (д, -Н 7 ) изотиламиноэтил, 2-дипРопилами-. мер В или « 5 (д, "Н ) изомер ноэ™л, М-этил-М-изопропил- 20 приблизительно 5, 70 (линия раздела
2-аминоэтил, 2-(1-пиРРолиди- АВ -H<< и -Hqo ); приблизительно 7,7 э 11 ю
d нил)-этил, 2 blophoJIHH03TKI > (щ при 8); приблизительно 7,8 (с, 2-ди-метиламиноэтил, N-бутил- Н )
N-метил-2-аминоэтил, 2-пипе- Название иэомер А соединения общей- ридиноэтил . 25 формулы (II) дано изомеру, характецель изобретения — создание Удоб ристиками ЯМР, идентичными для изоного в препаративном отношении clIoco меров А1 и А соединений общей формуполучения сульфоновых производных лы (I) при условии, что Н при 27 ха.пристинамицина П, обладающих высокои рактериэуется следующим: 4,7 (д, бактериостатической активностью. 30 I (1 Гц).
Изобретение иллюстрируется сле- Наэвакие изомер В соединения обдующими примерами. щей формулы (II) дано изомеру, с хаВсе спектры ЯМР записаны при рактеристиками ЯМР, идентичными для
250 МГц и дейтерохлорофоРме3 хими изомеров В < и В соединений общей ческие сдвиги выражены B p.palll oTHo формулы (I) при условии что Н при 2?
У сительно сигнала тетраметилсилана ° характеризуется следующим: 4,6 (д, В тексте используются такие сокраще- I )2 5 Гц). ния: с=синлет, д дублет, т=триплет, В следующих примерах термин мтмултиплет, м=неразрененные полосы, ф, щ дд двойной дублет, дт=дублет трипле 0 очистки, в которой используется котов, ддд=тройной дублет, дддд=четверт роткая хроматографическая колонка, ной дублет. функционирующая при среднем давлеДля соединения общей формулы (I) нии (50 кПа) с использованием кремневсе протоны обозначены в соответствии зема с определенным фракционным сос с нумерацией, указанной в следующе 45 тавом 40-53 мкм. формуле ! В указанных примерах все соединения могут быть растворены в 2Х-ном
9 1 >Z > ОЕ гидр охл ориде .
Пример 1. К переменанному .
З 0 5 > — раствору,26-(2-дииэопропиламиноэтил)—
Qf 3 g7 2, (II) сульфинилпристинамицина П 6 (изомер Аз)
39 р
Щ { 29 O 1 + fg (1 0 I ) в дихпорметане (300 см ) при26 g4 О 9 бавляют раствор метапериодата натрия и{
3 g5 (8,5 r) в дистиллированной воде (75 см ), РН водной фазы регулируют с 6 на 7 путем прибавления порциями
Различные изомеры классифицированы твердого бикарбоната натрия с быстрым произвольно в соответствии с химичес- перемениванием смеси. Перемешанную кими сдвигами, наблюдаемыми в ЯИР. двухфазную систему охлащцают дб 10 С, Ф
5 16 394 после чего прибавляют днгидрат двуокиси рутения (10 мг) . После переме" шивания при 10ОС в течение 4 ч темпе-. ратуру реакционной смеси доводят до комнатной и органическую Аазу отделяют, водную Аазу регулируют до рН
7,5 путем прибавления твердого бикар4 боната натрия, затем экстрагируют дважды дихлорметаном (70 см ). Объединенные органические фазы сушат в присутствии безводного сульфата натрия, упаривают др сухости при пони-. женном давлении при 40-45 С и остао точное желто-коричневое твердое тело (10 r) растворяют в этилацетате (300 см ). Раствор промывают многократно буферным раствором цитрата при рН 4 (10х60 см ) до тех пор, пока не будет незначительного продукта, ос- 20 тавшегося в растворе этилацетата (контролируемого тонкослойной хроматограАией и жидкостной хроматограАией высокого разрешения). Промывочные воды цитратного буАера регулируют до 25 рН 7,5 путем прибавления порциями твердого бикарбоната натрия с перемешиванием, и раствор экстрагируют диклорметаном (100 см, затем четыре партии по 500 см ). Объединенные 30 экстракты сушат в присутствии безводного сульАата натрия и упаривают при пониженном давлении при 40-45 С, по- . лучая желтое твердое тело (6,8 г), которое очищают Алеш" хроматограАи,35 ей (элюент:(этилацетат-метанол 92:8 по объему), собирая 30 см Аракции.
Фракция 14 — 30 объединяют и концентрируют до сухости при пониженном даво ленни нри 40-45 С1 получая белое твер-40 дое тело (3,99 r) . Дальнейшую очистку
2,56 r этого вещества осуществляют
Il и флеш хроматографией (элюент: хлороформ-метанол 95:5 по объему), собирая
14 см фракции. Фракция 32-50 объеди- 45 няют и концентрируют до сухости при пониженном давлении с получением белого твердого вещества (2,24 г), которое растворяют в этилацетате (10 см ). Раствор медленно прибавля- 50 ют к петролейному эАиру (пределы кипения 40-60 С) (100 см ) и осадок отделяют фильтрацией с получением
26-(2-диизопропиламиноэтил)-сульфонилпристинамицина П (изомер А) в виде 55 белого порошка (2,1 r), плавящегося медленно с разложением свыше 110 С.
Найдено, l: С 60,3; Н 7,5; И 7,6.
С н р40, S °
29 6
Вычислено, Х: С 50 1; Н 7 57;
N 7,79.
Данные ЯМР подверждают структуру этого сульфонил производного. Характеристики спектров ЯМР для всех полученных соединений представлены в таблице °
Пример 2. К энергично перемешанной смеси буАер ног о раствор а с р Н 8 (350 см ) и дихлорметана (350 смз) прибавляют в одну порцию метапериодат натрия (9,1 r) при температуре окружающей среды с последующим немедленным прибавлением 26-(2-диэтиламиноэтил) -сульАиннлпристинамицина П (изомер A<) (8,5 г). Через 1 мин прибавляют дигидрат двуокиси рутения (50 мг) также в одну порцию. После энергичного перемешивания в течение t0 мин смесь деканируют в делительную воронку, промывая реакционную колбу свежим дихлорметаном (175 см ) .
Слои разделяют и органическую Аязу промывают водой (200 см ), сушат в присутствии безводного сульАата маг-, ния и упаривают с получением светлокоричневого порошка (5,6 г) . Этот порошок встряхивают со смесью этилацетата (150 см ) и буферного раствора с рН 4 (100 см ) . После декантирования из малого количества нерастворимого дегтя слои разделяют и органическую фазу повторно экстрагируют бу ферным раствором, рН 4 (2х50 см ) .
Объединенные буАерные растворы промывают обратной струей этилацетата (Зх х25 cM ), насыщают твердым кислым углекислым натрием и экстрагируют диI хлорметаном (100 смз затем 2х50 смэ).
Объединенные органические экстракты сушат в присутствии безводного сульфата магния ч упаривают с получением светло-желтого порошка (4,3 г). Этот порошок растворяют в этилацетате (40 см ), Аильтруют для удаления нерастворимого материала и упаривают с получением 26-(2-диэтиламнноэтил)сульАонилпристинамицина II > (изомер А) в качестве светло-желтого порошка (3,7 г), плавящегося медленно с разлохением свыше 105 С. о
Найдено, Х: С 59,1; И 7,5;
М 7,9; S 4,6.
СмН ОN<0 S
Вычислено, I: С 59,1; Н 7,3;
N 8,11; S 4,6.
Данные Ш"Р подтвержпают структуру этого соединения.
1639429
Пример 3. Раствор метаперио дата иатрия (1б,2 г) в вада (500 яма быстро прибавляют в одну порцию к, энергично перемешанному раствору 26»
5 (2 -диэтиламиноэтил) -тиопристинамицина
П б(, (изомер А) (10,0 r) в ацетоне (500 см ) при комнатной температуре. с последующим через 15 с прибавлением гидрата двуокиси рутения (50 мг) так 1О же в одну порцию. После перемешивания при комнатной температуре в течение
10 мин, за время которых образовался белый осад6к, прибавляют твердый кислый углекислый натрий (20 г). После ,перемешивания в течение 1 мин смесь
3 фильтруют через диатомовую землю, промывая фильтровальную подушку дихлорметаном (750 смз). Фнльтрат тщательно перемешивают, разделяют слои и водный 20 ,слой повторно экстрагируют свежим дихлорметаном (250 см ), прибавление . твердого хлористого натрия в этот момент способствует разделению двух .,слоев. Объединенные дихлорметановые экстракты сушат в присутствии безвод-.. ного сульфата магния и упаривашт с получением 7,8 r светло-коричневого порошка. Этот продукт -тщательно встряхивают с этилацетатом (150 см ) в те- 30 чение 5 мин, фильтрую г для удаления нерастворимого материала и фильтро. вальную подушку промывают свежим этилацетатом (50 см ). .Упаривание объединенных фильтратов позволяет получить
26-(2-диэтиламинэтил)-сульфоннлпристинамищ на П8 (изомер А) в качестве светло-желтого порошка (6,1 г), плавящийся медленно с разложением при температуре свыще 10 РС. О
Авалогичным образом, но заменяя
26-(2-диэтиламиноэтил)-тиопристинамицина П (изомер А) на 26-(2-диизопролиламиноэтил) тиопристинамицина Н8 (изомер А), (1 r), получают 76-(2-диизопропилаииноэтил)-сульфонилпристинамлцина П8 (изомер А) 0,53 г, т.пл.
ff0 C (разложение).
Аналогичным образом, но заменяя
26-(2-диэтиламиноэтил)-тиопристинамиЧина ПВ (изомер А) на 26-(2-диэтил56 аминоэтил)-тиопристинамицина Л 8 (изомер В) (3,95 г) и осуществляя реакцию при 12 С, получают 26-(2-диэтиламино этил)-с лъфонилпристинамицин П 8 (изомер В) в качестве желтого аморфного порошка (3,47 г), Очистку этого материала осуществляют Ълеш" хроматографией (элюент:хлороформ-метанол 95:5 по объему), собирая 30 см фракции.
Фракции 21-23 объединяют -и концентри, руют до сухости при пониженном давле- нии с получением 1 16 г 26-(2-диэтиламиноэтил)-сульфонилпристинамицина П (изомер В) в виде белого порошка, .4 плавящегося медленно от 93 С.
Найдено, 7.: С 56,7.; Н 7,0;
Б 7,3; S 4,55.
С „Н И„О S - 2Н О.
Вычислено, l: С 56,2; Н 7,49;
М 7в71 а 8 4,41 °
Аналогичным образом, однако заме-. няя 26-(2-диэтилаьыноэтил) -тиопристинамицина П8 (изомер А) на 26-(2-диэтиламиноэтил) -сульфонилпристинамицин П 33,5 г) (изомер А ) и исполь-: зуя 2,8 эквивалента метапериодата натрия, получают 26-(2-диэтиламиноэтил) сульфонилпристинамицин П 8 (изо мер А) 3,7 г, медленно плавящийся от
f050Ñ с разложением.
Аналогично, но заменяя 26-(2-диэтиламиноэтил) -тиопристинамиции П в (изомер А) на 26-(2-днэтиламиноэтил)— сульфонилпристинамицин П 8 (изомер
А„+А ) (10,12 г) и используя 2,8 эквивалента метапериодата натрия, получают 26-(2-диэтиламиноэтил) -сульфонилпристинамицин П (изомер А}, 5 г, медленно плавящийся с разложением от
105ОС.
Аналогично, но заменяя 26-(2-диэтиламиноэтил) -тиопристинаицин П (изомер А) на 26-(2-диизопропиламино этил) -сульфонилпристииамицин П (изо-.
Ь мер А +А() (10,00 г) и используя 2,8 эквивалента метапериодата натрия, получают 26-(2-дни зопропиламиноэтил)сульфонилпристинамицин П8 (изомер А), 6,5 г, медленно плавящийся с разложением от 110 С.
Аналогично, но заменяя 26-(2-диэтнламиноэтил)-тиопристинамицин П
8 (изомер А) на 26-(N-этил-И-иэопропил-2аминоэтил)-тиопристинамицин П (изоб мер А), (3,36 г), предварительно охлажцая раствор метапериодата натрия в воде до 12 С и осуществляя реакцию
Ю о при 6 С, получают 26-(N-этил-И-изо- пропил-?-аминоэтил)-сульфонилпристин-у амицин П > (изомер А) (2,3 г} в виде . бледно-желтого порошка. Очистку этого вещества осуществляют "флеш" хроматографией (элюент. хлороформ-метанол
95:5 по объему), собирая 25 см фрак. ции. Фракции 10-13 объединяют и концентрируют до сухости, остаток раст1639429
40 воряют и этилацетате с последующнм упаринанием для Отвода остаточных следов хлороАорма, что позволяет получитьь 26- (N-этил-Н-и зопропил-2-аминоэтил) -сул ьАонилпристинамицин П, 5 (изомер А) (1,54 rp) в виде бледножелтого порошка, плавящегося медленно при 103-110 С.
Найдено, Х: С 58,7; И 7,4;
N7,6; S4,4.
С3 Н N+O S О, 5 СН 3СО СН СН з
3,9 Я. 4 9
Вычислено, Х: .С 59,3; Н 7,54;
N 7,48; S 4,28.
Аналогично, но заменяя 36-(2-диэтиламиноэтил)-тиопристинамицин П (изомер А) на 26-$3(-1-пирролидинил) этил -тиопристинамицин П5, (изомер А) (З,Л r), преднарительно охлаждая раствор метапериодата натрия в воде до 12 С н осуществляя реакцию при 6 С, получают 26-3Р-(1-пирролидинил)этил сульАонилпристинамицин П (иэомер А) (0,56 г) в качестве бледйо-желтого порошка. Очистку этого вещества осу" ществляют "Алеш" хроматограАией (элюент:хлороАорм-метанол 95:5 по объему), собирая Аракции 25 см . Фракции
23-32 объединяют и .концентрируют до сухости, остаток растворяют в этилацетате с последующим выпариванием для отвода остаточных следов хлороформа, что позволяет получить 26-(2(1пирролипинил)отил -сулыЬонилпристинамицин II (изомер А) в качестве бледрр но-желтого порошка, плавящегося медленно при температуре от 110 до 117 C.
Пайденор,".: С 59,6; Н 7,2; М 7,7;
S 4,6.
С34Н48 N40 8 0,5 СНЗСО СН СН .
Вычислено, /: С 59,0; И 7,10;
N 7,65; $4,38.
Аналогично, но заменяя 26-(2-диэтиламиноэтил) -тиопристинамицин П в (изомер А) на 26-(2-морАолиноэтил)—
45 тиопристинамицин П (изомер А)
{3,36 г предварительно охлаждая раствор метапериодата натрия в воде
4 до 12 С и осуществляя реакцию при 6 С, получают 26-(?-морАолиноэтил)-суль-, Аонилпристинамицин Пв (изомер А)
50 бледно-желтый порошок. Очистку этого вещества осуществляют "Ален" хроматограАией (элюент:xnopohopM-метанол
85:5 по объему), собирая Аракции
25 см . Фракции 17-21 объединяют и концентрируют до сухости, остаток растворяют в этилацетате с последую ì выпариванием для отвода остаточ10 ных следов хлороАорма, что позволяет получить 36-(2-морфолиноэтил) -сульАонилпристинамицин П (изомер А) 0,74 r н ниде белого порошка, плавящегося медленно при температуре сныше 108 С. о
Найдено X: С 57,7; Н 7,0;
N 7,6; S 4,2.
С)4Н3ь Л О о Я 0 5 СН СО СНСП
Вычислено, И: С 57 7; Н 7, О;
N 7,48; S 4,28.
Пример 4. Раствор метапериодата натрия (7, 3 r ) в воде (90 см ) прибавляют как можно быстрее в одну порцию к энергетично перемешанному раствору ?6 (7. диметиламиноэтил)-тиопристинамицина П (изомер А) (4,66 г) в ацетате (90 см ) при 15 С с последующим через 1 мин прибавлением дигидрата двуокиси рутения (50 мг) также н одну порцию. После перемешинания при комнатной температуре н течение
15 мин, за время которых образовывается белый осадок, прибавляют кислый углекислый натрий н твердом состоянии (4,6 r). После перемещинания в течение 1 мин смесь Аильтруют, фильтрованную подушку промывают дихлорметаном (300 см ), после чего
Аильтрат тщательно перемешивают, слоям позволяют разделиться и водный слой повторно экстрагируют свежим дихлорметаном (2х100 см ). Объединенные дихлорметановые экстракты сушат в присутствии безводного сульАата магния и выпаривают с получением 3,6 г светло-коричневого порошка, который очищает "Ahem" хроматографией (элюент:хлороАорм-метанол 95:5 по объему), собирая Аракции 20 см, фракции
23-45 объединяют и концентрируют до сухости при пониженном давлении с по-. лучением белого твердого тела (1,3 г), которое растворяют в этилацетате (10 смз ) . .Раствор медленно прибавляют к петролейному эАиру (пределы кипения 40-60 С, 300 см ) и осадок отделяют Аильтрацией, что позволяет получить моногидрат 26-(2-диметиламинот этил)-сульАонилпристинамицин П (иэомера А) в качестве белого порошка (0,7 r), т.пл. 120-172 С.
Найдено, 7: С 56,9; И 6,96;
N 8,0; S 4,61.
Cgz > Вычислено 7.: С 56, 5; Н 7, 1 0; N 8,23; S 4,70. 1639429 Аналогично, но заменяя 26-(2-ди- метиламиноэтил) -тиопристинамицин П (изомер А) на 26" (N-бутил-N-метил3-аминоэтил) -тиопристинамицин I «5 (изомер А) (!0 r), получают моногидрат 26-(N-бутил-N-метил-7.-аминоэтил)I сульфонилпристинамицина П (изомера А3 8,1 r в виде твердого тела кремового цвета, т.пл. 118-121 С. Найдено, Х; С 58,7; Н. 7,20; N 7,70; S 4,50. С,5Н,уМ„0 $ Н О. Вычислено, /: С 58,2; Н 7,53; М 7,75; S 4,43. Аналогично, но однако заменяя 26(2-диметиламиноэтил) -тиопристинамицин П (изомер А) на 26-(2-пипериб диноэтил)-тиопристинамицин П (изомер А) 8,1 г, получают полугидрат 20 26-(7.-пиперидиноэтил)-сульфонилпристинамицина H (изомера А) 1 4 г в виде белого порошка, т.пл. 125-127 С. Найдено, Х: C 59,2; Н 7,20; N 7 80 S 4,6. 25 СээНsoN40yS 5Н20. Вычислено, I: С 59,0; Н 7,15; N 7„86; S 4,5. Аналогично, но заменяя 26-(2-диметиламиноэтил) -тиопристинамицин Па 30 (изомер А) на 26-(2-ди-н-бутиламиноэтил)-тиопристинамицин П6 (изомер A), 10 r, получают 26-(2-ди-t!-бутиламино" этил) -сульАонилпристинамицин (изомер А) 4,4 г в виде светло-желтого о порошка, т.пл. свыше 90 С. Найпено, ь; С 60,9; Н 7 99 7%09 8 4%2 ° СМ Н66ИФО9$ Вычислено, Х: С 61,1 Н 7,8; 40 N 7,5, S 4,3. Пример 5. Раствор ?6-(2-ди-нпропиламиноэтил)-тиопристинамицина ,П (изомер А) (20,6 r) в ацетоне (1030 см ) и воде (1030 смз) охлаж- 45 дают до 0 Г (внутренняя температура) с перемеииванием. Прибавляют дигидрат двуокиси рутения (0,103 г) с последующим прибавлением метапериодата натрия (38, 72) . После перемешивания при от (О) до (-5) С в течение 1 ч прибавляют твердый бикарбонат натрия (20,6 г), смесь Аильтруют, остаток промывают дихлорметаном (1000 смз).. Фильтрат и промывные воды,тщательi5 но смешивают, органическую фазу отделяют и водную Аазу экстрагируют дихпорметаном (Зх200 см ). Объединенные органические фазы сушат в присутствии безводного сульфата магния и выпаривают при пониженном давлении при 4945 С, что позволяет получить твердое о тело кремового цвета (16,9). 11,2 r этого вещества нагревают с этилацетатом (175 см ) и смесь отАильтровывают для удаления нерастворимого ма-.. териала (1,2 r), затем охлаждают до (О) (-5) С в течение ночи и опять Аильтруют. @ильтрат концентрируют до объема 70 см и раствор медленно при" бавляют к петролейному эАиру (пределы кипения 40-60 С) (700 см ) . Полученный осадок отделяют фильтрацией с получением (26-(2-ди "н-пропиламиноэтил) "сульАонилпристинамицина П в (изомер А) в виде твердого тела кремового цвета (7,8 г), т.пл. 129131 С с разложением. Найдено, Х: С 58,4; Н 7,5; N 7,4 ° C> Вычисл ено, Х: С 58, 7; Н 7,65; N 7,6. П р и и е р 6. К перемешанной суспензии 26-(?-диэтиламиноэтил)-тио-. пристинамицина ilg (изомер А) (10 r) в ацетонитриле (3ОО см ) прибавляют воду (300 см ). Почти все твердое тело растворяется и смесь охлаждают qo 2 С при добавлении тригидрата трехо хлористого рутения (30 мг) в одну . порцию с последующим прибавлением, через одну минуту, метапериодата натрия (16,7 r), а также в одну порцию. Перемешивание продолжают при от 0 до 2 С в течение 5 мин, после чего смесь о отфильтровывают и Аильтровальную подушку промывают ацетонитрилом (50 см ) . К объединенным Аильтрату и промывным водам прибавляют бнкарбонат натрия в твердом состоянии (6 r) с после уюшим прибавлением дихлорметана (150 см ), а затем хлористого натрия (10,6 r) при перемешивании. Осажденное твердое тело Аильтруют и фильтровальную подушку промывают дихлорме таном (50 см ). Фильтрат тщательно перемешивают и верхнюю органическую Аазу отделяют. Низшую водную Aasy экстрагируют промывными водами дихлорметана, используемого выше. Объединенные органические Аазы промывают насы" щенным рассолом (50 см ), сушат в присутствии безводного сульАата магния и Аильтруют, промывая Аильтровальную подушку дихлорметаном (50 см ). Полученный таким образом раствор (460 см ) обрабатывают, помешивая, раствором лиl3 1639429 монной кислоты s ацетоне (0,2 м) (68 см ) в полученный молочный раствор декантирувт из отложенной бурой камеди (2,2 г), затем фильтруют через ди5 атомовую землюс получениемпрозрачного бледно-желтого фильтрата. Выпаривание при пониженном давлении позволяет получить светло-желтое твердое тело (9,84 г), которое промывают этилацетатом (100 eM ) с получением нитрата 26-(2-диэткламиноэтил)-сульфонилприс. тинамицина П (изомер А) в виде светло-желтого твердого тела (9,6 г) плавится медленно от 130 С с разложением. Это вещество анализируют на (85Х) 26-(2-диэтиламиноэтил)-сульАонилпристинамицина П (изомер А) при помощи аналитической жидкостной хро--. матографии высокого разрешения на ди- 20 оксиде кремния с обращенной Аазой. Светло-желтое твердое тело (9,5 г) растворяют в воде{100 см ) и полученный раствор желтого цвета промывают 1,1, 2,2-.тетрахлорэтаном (Зх10 см .), затем 25 дихлорметаном (2х10 см ) . .Водная Ааза является практически бесцветной, прибавляют хлористый натрий (1 г) и смесь экстрагируют шесть раз дихлорметаном (50 см ) .Объединенные экстрах-30 ты сушат в присутствии безводного сульфата магния, концентрируют до объема .50 смз и прибавляют петролейный эАир (пределы кипения 40-60 0 (100 см ). Полученный осадок Аильтруют, что позволяет получить гемицитрат 26-(2-диэтиламиноэтил)-сульфонилпристинамицина П6 (изомер А) в виде белого порошка (З,S г), плавится медленно с разложением от 120 С. о Это вещество анализируют на (97, ЗХ) 26-(2-диэтиламиноэтил)— сульАонилпристинамицина П (изомер А) посредством жидкостной хроматограАии высокого разрешения с обращенной ha- 45 зой. Аналогично получают цитрат 26-3-диэтиламиноэтил)-сульАонилпристинамицина Пя (изомер А) (8,0 г) в виде светло-желтого твердого тела, которое 50 растворяют в воде (160 см ). ) (елтый раствор промывают дихпорметаном (Зх40 см ), лимоннокислый натрий в количестве 10,6 r прибавляют к водной Аазе, которую затем экстрагируют дихлорметаном (бх70 см ). Объединенные дихлорметановые экстракты промывают насыщенным водным раствором рассола, сушат в присутствии безводного сульАата магния и концентрируют до сухости, получая 26-(2-диэтиламиноэтил)-сульАонилпристинамицин П (изомер А) в виде бледно-желтого твердого тела (3,27 r), плавится медленно с разложением от 105 0. Найдено, N: С592; Н73; N8,2; 84,6. С54П50 И%09 Вычислено, И: С 59, 1; Н 7, 29; М 8,11; S 4,64. Пример 7. Раствор 26-(2-диэтиламиноэтил) -тиопристинамицина T z (изомер А) (5,0 r) в ацетоне (150 см ) и воде (150 см ) охлаждают до 0 Ñ (внутренняя температура), энергично перемешивая. Прибавляют твердый тригидрат треххпористого рутения (25 мг) с последующим немедленным прибавлени-. ем твердого метапериодата натрия (8,1 r) После перемешивания при 0 С в течение 1 ч смеси прибавляют твердый кислый углекислый натрий (5,0 г). Через 1 мин смесь Аильтруют через диатомовую землю и Аильтровальную подушку промывают двихлорметаном (200 см ). @ильтрат тщательно перемешивают и слои разделяют. Водный слой повторно экстрагируют свежим дихлорметаном (100 см, затем 50 см ) и объединенные экстракты сушат в присутствии безводного сульфата магния и выпаривают с получением 26-(2диэтиламиноэтил)-сульфонилпристин, амицина Пя (изомер А) в виде песоч ного порошка (4,1 r), медленно плавится с разложением от 105 С. II р и м е р 8. Раствор 26-(2-диэтиламиноэтил) -тиопристинамицина П1 (изомер А) (5,0 r) в ацетоне (150 см ) и воде (150 см ) охлаждают до 0 С (внутренняя температура), энергично перемешивая. Прибавляют раствор трис (триАенилАосАин)хлористый рутений (EE) (100 мг) в ацетонитриле (10 см ) с последующим немедленным прибавлением твердого метапериодата натрия (8, 1 г). После перемешивания при 0 С в течение 1 ч прибавляют твердый кислый углекислый натрий (5,0 г). После перемешивания в течение еще одной минуты смесь Аильтруют через диатомовую землю, фильтровальную подушку, промывают дихлорметаном (700 см ). ьильтрат тща-. тельно смешивают, слои разделяют и водный слой повторно экстрагируют свежим дихлорметаном (100 см, затем 50 смз ) . Объединенные экстракты сушат! 15 ! 639429 в присутствии безводного сульфата магния и выпаривают с получением 26-(2диэ тил амин оэ тил) -с ул ьфонилпристинамицина Пь, (изомер А) в вице светло-ко5 ричневого порошка (3,9 r), плавится о медленно с разложением от 105 С. П р и и е р 9. К раствору 26-(2диэтиламиноэтил) -сульфоннлпристинамицина JI> (изомер А +А ) (1 г) в ди-..10 хлорметане (40 см ) прибавляют воду (20 см ) . Смесь быстро перемешивают, о охлаждают до 0 С, после чего в нее прибавляют раствор тригидрата трех« хлористого рутения (2 мг) в воде (1 см ) с последующим прибавлением раствора метапериодата натрия (0,634 r) в воде (6 см ) при отсутствии света. Через 25 мин прибавляют тригидрат треххпористого рутения (1 мг) и мета- 20 периодат натрия (О, 168 г) и перемешивание продолжают в течение еще 10 мин, рН реакционной смеси регулируют до 7 путем прибавления насыщенного водного раствора бикарбоната натрия и экстрагируют дихпорметаном (2х10 см ). .Объединенные экстракты промывают водой (10 см ), затем экст,рагируют в разбавленную хлористоводородную кислоту (0,01 н.) (10 мл), 30 плюс вода (20 мл). Органический слой, который медленно отделяется, далее iэкстрагируют разбавленной хлористоводородной кислотой (0,1 н;) (1 смз) . Комбинированные кислотные экстракты 35 обрабатывают этилацетатом (40 смз) с последующим прибавлением насыщенного ,водного раствора бикарбоната натрия с тем, чтобы отрегулировать рН до 7. Органический слой отделяют и водную 40 Аазу экстрагируют этилацетатом (30 см ). .Объединенные органические экстракты сушат в присутствии безвод.ного сульАата магния и выпаривают при пониженном давлении, высушивая оста- 45 ток в вакууме, что позволяет получить 26-(2-диэтиламиноэтил)-сульфонилпристинамицин П (изомер А) в виде бледно-желтого твердого тела (0,252 г), плавится медленно с разло-50 жением от 105 С. Пример 10. К раствору 26-(2ди этиламиноэ тил).-сульф онилпристинамнцина П (изомер А,+А ) (1 г) в дихлорметане (40 см } прибавляют воду 55 (?0 см ) с последующим прибавлением раствора тригидрата треххлористого рутения (2 мг) в воде (1 см ). Смесь перемешивают и охлаждают до температуры О С, после чего в нее прибавляют по каплям раствор метанериодата натрия (0,317 г) в воде (3 см ) . .Через 4 мин другую порцию метапериодата натрия (0,317 r) в воде (3 см ) прибавляют по каплям, а через 11 мин прибавляют тригидрат. треххпористого рутения (0,5 мг) в одну порцию. Через 6 мин перемешивание прекращают, реакционную смесь декантируют и прибавляют насыщенный водный раствор тиосульфата натрия до тех пор, пока весь избыток метапериодата натрия не разложится. Органическую Аазу отделяют и водную Aasy экстрагируют дихлорметаном (10 см ), затем еще раз 10 см после насыщения водной фазы кислым углекислым натрием и хлористым натрием). Объединенные органические Аазы промывают водным раствором кислого углекислого натрия (10 см, рИ 7), сушат в присутствии безводного сульфата магния и Аильтруют. К перемешанному АильтраI ту прибавляют диатомовую землю (A,2 г) с последующим прибавлением по каплям раствора лимонной кислоты (0,311 r) в ацетоне (2 смз) . Полученную смесь отфильтровывают и Аильтровальную подушку промывают небольшим количеством дихпорметана. К Аильтрату прибавляют воду (50 см ), затем разбавленную хпористоводородную кислоту (0,1 н.) с получением водной Аазы с рН 2-3, которую отделяют. Органическую Ааэу экстрагируют водой (10 см } и разбавленной хпористоводородной кислотой (О, 1.н.) с получением водной Аазы с рН 2-3, которую отделяют. Органическую Аазу экстрагируют водой (10 см ) и разбавленной хлористоводородной кислотой (0,1 н.) (1 см ). .Объединенные кислотные экстракты промывают дихлорметаном (10 смз), обрабатывают газовой сажей и Аильтруют через диатомовую землю. Фильтрат обрабатывают дихлорметаном (20 смэ) и насыщенным водным раствором кислого углекислого натрия с получением водной Аазы с рН 7. Органическую Аазу отделяют и водную Аазу экстрагируют дихлорметаном (2х29 см ).. Объединенные органические экстракты сушат в присутствии безводного сульфата магния, концентрируют до сухости и остаток сушат в вакууме с получением 26(2-диэтиламиноэтил)-сульАонилпристинамицина П > (изомер А) в виде бледножелтого твердого тела (0,24 г), пла18 17 1639429 вящееся медленно с разложением от 105 С. Пример 11. Раствор 26-(2-диэтиламиноэтил)-сульфинилпристинамици- 5 на П (изомер А<+А ) (882 r) в дихпорметане (15 л) прибавляют к воде (44 л) . Смесь перемешивают и охлаждают до о 1-2 С, после чего прибавляют тригидрат треххлористого рутения (0,88 r) в 10 воде (0,38 л) с последующим прибавлением раствора метапериодата натрия (447 г) в воде (4,4 л), который прибавляют по каплям. Тригидрат треххлористого рутения (0,88 r) в воде 15 (0,88 л) вновь. прибавляют н смесь с одновременным прибавлением половины раствора метапериодата натрия. Аналогично для выделения конечного продукта, однако образовывая ацетат, 20 получают 26- (2-диэтиламиноэтил) -сульфонилпристинамицин Пц(изомер А) (510 г), плавящийся медленно с разложением от 105ОС. Пример 12; К 3,7 г 36-фу)-1лиинопропилниино-2-пропил1сульЪинил — пристинамицина П (А и А изомеры) и растворе, содержащем 100 см хлороформа, 200 смз дистиллированной воды, добавляют 3,9 мг тригидрата тригидро30 хпорида рутения. Смесь охлаждают до б 0 С и через 5 мин добавляют 1,6 r метапериодата натрия. После перемешинания в течение 10 мия добавляют 3,9 мг тригидрата трихлорида рутения с последующим добавлением 0,6 r метапериодата натрия. Смесь перемешивают в течение 2 ч пр 0 0 и затем фильтруют через Celite и промывают 5 см дихлорметаном. Водную фазу декантируют, а органическую фазу промывают сначала 50 см водного раствора бикарбоната натрия и второй раз 50 см дистиллированной воды. Органическую фазу высушивают при пониженнбм давлении (2,7 кПа) при 30 С. 1,8 г полученной твердой фазы бежевого цвета очищают с помощью "флеш" хроматографии (элюирувщий раствор:этилацетатметанол 90: 10 объема). Фракции с ?6 по 36 концентрируют досуха при пониженном давлении (?,7 кЛа) при 30 С и полученный ярко-желтый твердый продукт тщательно растирают в ?О смз этилового эфира. В результате последующе->5 го фильтрования и нысушинания при пониженном давлении получено 0,7 r 26j(S)-1 диизо-пропиламино-2-пропил 1 сульфонил пристинамицина П > (изомер А} в виде твердой фазы белого цвета, которая планится при 112 С. Биологическая активность A изомеров производных пристинампцина Л известна. Нижеследующие данные сравни" тельных испытаний показывают, что изомеры "А" и "В" производных пристинамс.— цина П, в частности производное 2-диэтиламиноэтила, обладают подобной ак" тивностью, Бактериостатическая.актинность ин витро. К серии пластин, содержащих известный объем (?0 смз), соответствующий среде культивирования (агар Мюллера — Хинтона), добавили 1/10 этого объема из ряда разбавлеыий, нарастающих в геометрической прогрессии (отношение ранно 2) испытуемого про- . дукта ° Пластины инокулировали мультиточечным инокулятором, который наносил пятно, содержащее 10 едшшц мик% роорганизмон, образующих колонию, инокубированных в соевом бульоне с а трипеином н течение 18 ч при 37 С и разбавленных той же средой в соотношении 1 к 100. После инокуляции пластины инкубиронали в течение 24 ч при 37 С. 3а минимальную ингибирующув оонцентрацию принимают самую низк.—.. концентрацию, при которой развити микроорганизмов угнетено. Активность против внутрибрюшинных инфекций мьпчей. Мышам ввели н -. утрибрюшинно 0,5 см соответствующей взболтанной 18-часовой культуры испытуемых микроорганизмов í "Brain Heart Infusion" среде (Difco) соответственно разбавленной 5%-ным свиным муцином. Эта инокуляция вызывает смерть контрольных животных в течение 2448 ч. Испытуемое соединение назначали подкожно дважды в день инокуля ции с интервалом и 5 ч, первую дозу вводили спустя 1 ч после инокуляции микроорганизмами. Использованы суммарные дозы, содержанпиеся н объеме 50 смз /кг 50 -ная лечебная доза (СР ) это доза испытуемого соединения, которая при каждом введении является причиной выживания полонины обработанных животных за период испытания (8 дней). Получены следующие результаты. 1639439 НЗ . НзС (.Нз (о), 20 CHg 0Hz СН a,$ (o) и где п=О или 1, Активность ин витро С П $.aureus smith, мг/мл! Один с 27 404 RP Изомер А 8 О, 5 Изомер В 4 О, 25. Формула и зобрет ения„ 1 Способ получения производных !0 пристинамицина Л в общей Аормулы (1). где R — алкиламиноалкил, выбранный из группы, содержащей 2-диэтиламиноэтил, 2-диизопропиламиноэтил, 2-дибутиламиноэтил,25 2-дипропиламиноэтил, N-этилИ-изопропил-2-аминоэтил,j 2-(1-пирролидинил)-этил,2— -морйолиноэтил; 2-диметиламиноэтил, N-бутил-И-метил-2-а в - 30 ноэтил, 2-пиперидиноэтил, (S)-1-диизопропиламино-2-пропил q или их изомеров и смесей изомеров или их кислых аддитивних солей, о т л ич а ю шийся тем, что соединения: общей Аормулы (II) R имеет указанные значения, окисляют солью периодной кислоты и Активность ин витро CD > S.aureus smith, мг/кг с: Один с 27 404 RP 120 8,5 60 20 каталитическим количеством соединения восьмивалентного рутения, образующегося при окислении соединения рутения низшей степени валентности, при молярном соотношении соль периодной кислоты: соединение восьмивалентного рутения 100-1000:1 в среде растворителя . 2. Способ по п. 1, о т л и ч а ю- . шийся тем, что используют руте" ний (VIII), полученный in situ окислением тригидрата треххлористого рутения. 3. Способ по и. 1, отличаюшийся тем, что соединение общей . формулы (II), где п=О, окисляют солью периодной кислоты и каталитическим количеством тригидрата тр еххлористого рутения в ацетонитриле. 4. Способ по п. 1, о т л и ч а юшийся тем, что соединение общей формулы (II), где п=1, окисляют солью. периодной кислоты и каталитическим количеством тригидрата треххпористого рутения в дихлорметане и воде. 5. Способ по пп, 1 и 2, о т л и— ч а ю шийся тем, что окисление осуществляют в водной среде в присутствии органического растворителя при температуре от 0 С до температуры окружающей среды. 6. Способ по пп ° 1 и 2, о т л и ч а ю шийся тем, что при окисле-. нии соединения общей формулы (II) где п=1, молярное отношение периодата к исходному продукту составляет от 1,6:1 до 5:1. 7. Способ по пп. 3.. и 2, о т л ич а ю шийся тем, ччто при окислении соединение общей формулы (II), 1 где п О, молярное отношение периодата к исходному продукту составляет от 5:1 до 7:1. 22 1639429 Спектр ЛИР R-заместитель Пример, соединение R-заместитель 1.2-Диизопропиламиноэтил 2. 2-Диэтиламииоэтил (изомера A) 3. 2-Диэтиламиноэтил (изомер В) 3 ° 2-N-Этил-К-изопр опиламииоэтил Таблица 1 1,06 (д, изопропил-СН ) 1,75 (с СНз при 33) 2,79 (мт, -Н ) 2,92 и 3, 10 (2 дд «CHä при 15 2,7 при 3,30 (ит, -1- СН СН -N(СН) ) 3,52 (широкий д-Н а) 3,82 (с,. «СН при 17) 5,27 (узкий д -Нг ) 5,47 (д, -Н g ) 6 17 (д, -Нц) 6,42 (д, NII при 8) 8,12 (с -Н ) 0,97 (д -СН при 30,31 этил-СЧа) 1,75 (с, -СНз при 33) СН22,62 (q, -Ы ) :Ъ3,00 до 3,4, (мт, -SOPH аС Ь-" 0 3,82 (с, СН при 17) 5,43 (д, -И,g) 6,54 (дд, NH при 8) 8,10 (с, -Ч„) 1,07 (т -Я(ГI CH ) <) 1,56 (с, -СН при 33) 2,4-2,$ (мт, -SOgCHg CHN(CIIqC1Iq) ) 3, 14 .(мт, -SOä СН -) 4,07 (мт, -Я ) 4,87 (д, -Н1з) 5,28 (д. "Hip) 5,68 (д — Н < ) 7,71 (т, широкий — Н ) 7,89 (с, -Н о) 0,9-1,1 (дт, -СНз при 30, -СН при 31 СН(СН ), СН,СЧ,) 1,73 (с, -СН при 33) 2,54 (q, ИСН СН ) 2,98 (т, -$0 СНаCH И-) 3 23 (т SO СЧ СНаИ ) 1639429 24 Продолжение таблицы 27) (д, -H,) (д, -Н,, ) 5,32 5,44 6,16 3.2-Морйолиноэтил R-заместитель 0,98 1,35 1,47 1,78 2,3I 2,44 2,98 3,31 R-заместитель 3.2-(1-Пирролидинил)этил 4. Диметиламиноэтил 4. 2-И-Бутил-N-метиламиноэтил 6,58 (т широкий -Н ) 8308 (с, -H„) 1,73 {с, -СН при 331 СŠ— Щ -x . г 7 82 (мт широкий сн,-сн, СНЗ СН2 2,60 (мт широкнй, 3,60 (т, -SOPH,CHzN:) СН2-СН2 3,33 (т, -ЗО СН СН Я ) 5,38 (д, -Н„) 5 45 (д Н з) 6,16 (д, -Лц) 6,58 (т широкий, -Н8) 8,08 (с, -Нд„>) 1,77 {с, -СНу при 33) 1 CHxW 1,51 (м, -М 0 ) сн, 2,97 (т, -S0zCHzCHzN-) 3,37 (т, -ЯО СН СН И-) Щ .5, 38 (д, -Н у) Х 5,43 (д, -Hqg ) 6,16 (д, -Нн) 6,60 {т широкий -Нg) 8,11 (с, -Hg ) 2, 7-3,4 (мт,, -Н, -$ О СН аС33 -3© 5,40 (д, -Н„) 5,46 (д, -Hqg) 6 15 (д, -Н t1) 6,45 (дд широкий, -Н ) 8 ° 12 (с, -lIg0) (т +N(CHz) зСН s) (мт - "(С 4.4 СНаСН з) (мт . NCHzCHzCHzCH у) (с, -СН з при 33) (с, NCI3q) (т, NCHz(CHz)qСДз) (Tу ЯО СН СН 33 ) iт, -SOp CggCHzN ) 26 1639429 Продолжение таблицы (2 К-заместитель R-заместитель 4. 2 "Пиперидиноэтил 4. 2-Ди-н-бутиламиноэтил 5. 2-Ди-н-пропиламиноэтил 12. 1-Диизопропиламино2-пропил 5,37 (д, -и . ) 5,45 (д, -Н,з) 6,17 (д, -Чи) 6,62 (т широкий -Н ) 8,10 (с, -Н„) СН2 1 н,c >-) 1,48-1,61 (мт, л 1.гCX g 1, 75 (с, -СН э при 33) 2,48 (мт, .. l СН вЂ” Н (.Б, 2, 94 (т, -БОгСНг СНг И ) 3,34 (т, "ЯОгСН СНгN) 5,35 (д, -Нгг) 544 (дв Н (э) 6,17 (д, -H «) 6,60 (т широкий, -Н ) 8,10 (с, -H ac) 0 ° 96 (т, -И P(CHz) у СН +)3 ) 2-1 6 (мт, -1Я1СНаСНгСНгСНДг ) (q, -СН при 33) 2,48 (т, -NjCH z(CH z) CHqgz) 3, 08 (мт, -БОг.СН СН N ) 3,14 (мт, -S0zCHzCHz 5,31 (дд, -нг р) 6,16 (д, -Hn) 6,47 (дд шиРокий, -Нц) 8,10 (с, -Н ) 1, 50 (сикст ет, ИСН СН СН з) 1, 75 (с, -СН при 33) 2,46 (т, .ИСП СН СН y) 3,07 (мт, -Ю СЧ CHgN ) 3,27 (т, -БО СН СНг N ) 3 57 (, -Н ) 5,31 (д, -И ) 5, 47 (д, -И э) 6,16 (д, "Нн) 6,47 (т широкий, -Ня) 8,12 (с, -Н, ) 104; 1 05 (?д, -СН и зопр опил) 1,47 (л,. -ЯО -(I -) СН з 1, 7 5 (с, -СН при 3 3 ) 2, 1 3 ; 2, 5 5 (2 мт СН г при 2 5 ) 2, 8 (мт, -Н при 4 ) 2, 6 3; 3, 1 6 (2 дд, М-CHz- ) 1.639429 Продолжение таблицы 2,95; 3,10 (2 дд, СН при 15) 3(мт, Л-СН x2) 3,32 (мт -$0 -СН,,) 3,75 (мт, -И при 26) 3,82 (с, СН при 17) 5,3 (с, -Н при 27) 5,46 (д, -Н при 13) 6, 16 (д, -И при 11) 6,41 (дд, QNR при 8) 6,6 (дд, Н при 5) 8, 12 (с, Н при 20) R-заместитель П р и м е ч а н и е. д — дуплет, дд — двойной дуплет, с - синглет, мт -мультиплет. Составитель Т.Раевская Техред Л.Олийнцк: Корректор С Лекмар Редактор И.Иелолуженко Заказ 935 Тираж 238 Подписное BHHHIIH Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР 113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5 Производственно-издательский комбинат "Патент", г.Ужгород, ул. Гагарина, 101
