Гидрохлорид бензимидазолилпропионилгидразида, проявляющий антиагрегатную активность по отношению к тромбоцитам плазмы крови

 

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к гидрохлориду бензимидазолилпропионилгидразида, проявляющему антиагрегатную активность по отношению к тромбоцитам плазмы крови. Цель - выявление более активных соединений. Получение ведут реакцией гидразида янтарной кислоты с 0«-фенилендиамином в конц. НС1. Выход 58%, Т.пл. 195- 197°С (из этанопа). Брутто ф-ла C,0H C1N40. мг/кг, 3 табл. с SS

COf03 СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ

РЕСПУБЛИН (51)5 С 07 D 235/16, А 61 К 31/415

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТНРЫТИЯМ

ПРИ ГННТ СССР

- ИЙЫй11

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

БИБЛИОТЕК,с

Н ABTGPCHOMV СВИДЕТЕЛЬСТВУ ю Л

Cb

4ь

Ю .Ж CO

ОЪ

f, (46) 30.07,92.Бюл. N - 28 (21) 4716078/04 (22) 04.07.89 (71) Пермский фармацевтический институт (72) Н.И.Чернобровин, О.В.Бобровская, Б.Я.Сыропятов и P З.Даурова (53) 547.785.5(088.8) Изобретение относится к новому . производному бенэимидазола, в частности к гидрохлориду бензимидазолилпропионилгидразида, проявляющего антиагрегатную активность по отношению к тромбоцитам плазмы крови.

Цель изобретения — синтез нового производного бензимидазола,.проявляющего более эффективную антиагрегатную активность, чем известные структурные аналоги, обладающие тем же видом биологического действия.

Следующие примеры иллюстрируюг изобретение.

Пример 1. Гидрохлорид бена имидазолилпропионилгидраэида (Е) .

К 2,0 r (0,015 моль) гидразида янтарной кислоты ц 1,1 г (0,01 моль) о-фенилендиамина в 20 мп (5,5 моль) концентрированной соляной кислоть1

„„Я0„„1640966 A I

2 (54) ПЩРОХЛОРИД БЕНЗИИИДАЗОЛИЛПРОНИОНОНИЛГИДРАЗИДА, ПРОЯВЛЯЮЩИЙ АНТИАГРЕГАТНУЮ АКТИВНОСТЬ ПО ОТНОШЕНИЮ

К ТРОМБОЦИТАМ ПЛАЗгЯ КРОВИ (57) Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к гидрохлориду бензимидаэолилпропионилгидразида, проявляющему антиагрегатную активность по отношению к тромбоцитам BlIGBHhl KpoBH, Цель — выявление более активных соединений.

Получение ведут реакцией гидразида .янтарной кислоты с О "фенилендиамином в конц. НС1. Выход 58%, Т.пл, 195197 С (из этанола). Брутто ф-ла

С1рН< C1N O JD>p=550 мг/кг, 3 табл. нагр вают в течение 60 ч, Выпавший осадок отфильтровывают, промывают

70 мл спирта. Вьгход 58%, т.пл. 195197 С (из этанола).

Найдено, %: С 49,7;. И 23,35, Н 5,6.

C„„H „, С1И,.О.

Вычислено, %: С 49,9; И 23,28;

Н 5,44.

ИК-спектр, см (ваэелиновое масло)

3320 (NH-гцдраэилного фрагмента):

2300 и 2075 (-С=И-); 1915 и 1793 (-С=О); «i 570 (NH-полоса амид 11);

1475 (углерод-углеродные связи); 1375 и 125 (С-1Ф-); 1 100 (соль гидрохлори да) .

Соединение формулы Т представляет собой белое кристаллическое вещество хороша растворимое в воде и умереннр в органических растворителях.

16,09 6

Формула изобретения

N с) -.с-сн,сн,с..- .нс

ИН 2 2 NHNH2

Таблица1

Лнтиагрегатная активность гидрохпорида бенэимндазолилпропионилгидразида (опыты на крысах) Соединение Доза, Агрегация, мг/мл %

Торможение, агрегации, %

2,5+0,65

95,8

Р(0, 001

Соединение 1 1,37

Контроль. хлорнд натрия

0,06

98,3+0,53

Т а б л и ц а 2

Острая токсичность и антиагрегатная активность соединения I u его структурного аналога

ПЦ, мг/кг го

Условная фар- Торможение макологичес- агрегации

Отношение испытанной дозы к ЛЦ

Испытанная доза, Mr/èë

Соединение кая пирота

1/10

95,8

Соединенн« 1 5 0

Структурный аналог 11 „8 0

N о )сц, I с11 Гн о го );кi

4,20

72,0 р и и -= р 2, Антнагрегатная активность по отношению к тромбоцитам плазмы крови.

Агрегацию тромбоцитов плазмы крови, вызванную ЛДФ н доче 0,05 мг/мл, исследуют фотометрическим методом

Бориа и оценивают в процентах падения оптической пло ности плазмы крови.

Соединение формулы 1 испытывают 10 в дозе, которая составляет 1/10 от

LD,, в пересчете на массу животного, Острую токсичность определяют на нелинейных белых мышах массой от 16 до 25 г. Исследуемые соединения вво- 15 дят внутривенно в хвостовую вену в виде водного раствора в возрастающей дозе иа расчета 0,1 мл на 10 г массы.

При этом учитывают дозы, вызывающие гибель животных от 0 до 100%. Резуль- 20 таты обрабатывают статистическим методом Литчфильда и Уилкоксона с вычислением ЛД „„, при P=0,05.

Результаты исследований представлены в табл. 1-3 ° 25 . Как видно из табл. 2, соединение Х в 1,5 раза токсичнее соединения II, но имеет болтшую условную фармакологическую широту и проявляет более высокую активность даже при испытании в дозе, меньшей в 3,1 раза.

Из табл . 3 видно, что гидрохлорид. бензимидаэолилпропионилгидразида превосходит соединение III по антиагрегатной активности и в 1,2 раза менее токсичен.

Таким образом, соединение формулы I проявляет высокую антиагрегатную активность по отношению к тромбоцитам плазмы крови, что позволяет предполагать возможность его применения в медицине в качестве лекарственных средств, подавляющих функции тромбоцитов.

Гидрохлорид бензимидазолилпропионилгидразида формулы I:! проявляющий антиагрегатную активность по отношению к тромбоцитам плазмы крови.

1640966

Т а б л и ц а 3

Острая токсичность и антиагрегатная активность гидрохлорида бензимидазолилпропионилгидраэнда и аналога по структуре и действию (опыты на собаках) мг/мл

Соединение

550

97,5 1,37

РСО, 001

Соединение TIl+

35,8

411,5- 1, 17 P(0,001

525,4

Составитель А.Свиридова

Техред Л.Олийнык Корректор С.Шевкун

Редактор Б.Федотов

Заказ 2829 Тираж 136 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по иэобретениям и открытиям прн ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент" г.ужгород, ул. Гагарина, 10!

Соединение

N о ь

И

О! С СН2СН2 С ЩФНР

ИЙ .ИС1 и-ннсосоннй,н

1 I

C=0

6i МН-С,Н, 500 0605,0

465

Торможение агрегациию