Способ получения 6,14-эндоэтено- или 6,14-эндоэтано- 7 -(1- гидрокси-1-метил-1-алкил с1-с4 метил) тетрагидротебаинов

Авторы патента:

C07D489/02 - с атомами кислорода в положениях 3 и 6 , например морфин, морфинон

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению 6,14-эндоэтано- или 6,14-эндоэтано-7-(1-гидрокси-1-метил-1-алкил С₁-C₄ метил)тетрагидротебаинов, которые могут быть использованы в качестве обезболивающих средств. Цель - повышение выхода целевых продуктов. Получение ведут реакцией 6,14-эндоэтано- или 6,14-эндоэтено-7-ацетилтетрагидротебаина с избытком соответствующего алкилмагнийгалогенида в инертном органическом растворителе в присутствии 0,5-1,5 мольного количества трет-бутилата калия. Выход целевых продуктов 80-95%. 1 табл.

Изобретение относится к усовершенствованному способу получения 6,14-эндоэтено- (I) или 6,14-эндоэтано-7-(1-гидрокси-1-метил-1-алкилметил)тетрагидротебаинов (II), которые могут быть использованы в качестве обезболивающих средств, а также в качестве промежуточных продуктов для синтеза N-циклопропилметил-6,14-эндоэтано-7-(1-гидрокси-1-метил1-алкилметил)тетрагидронорорипавинов, в частности N-циклопропилметил-6,14-эндоэтано-7-(2-гидрокси-2-пропил) тетрагидронорорипавина (дипренорфина) сильного антагониста опиатов и N-циклопропилметил-6,14-эндоэтано-7-(2-гидрокси-3,3-диметил-2- бутил)тетрагидронорорипавина (бупренорфина) (III, R t-Bu) эффективного обезболивающего средства с низким потенциалом привыкания. Цель изобретения повышение выхода 6,14-эндоэтено- (I) и 6,14-эндоэтано-7-(1-гидрокси-1-метил-1-алкилметил)тетрагидротебаинов (II). Поставленная цель достигается взаимодействием 6,14-эндоэтено- или 6,14-эндоэтано-7-ацетилтетрагидротебаина с избытком соответствующего алкилмагнийгалогенида в присутствии 0,5-1,5 мольного количества трет-бутилата калия по отношению к исходному продукту в инертном органическом растворителе. П р и м е р 1. Получение 4,16-эндоэтано-7-(2-гидрокси-3,3-диметил-2-бутил)тетрагидротебаина (II, R t-Bu). К реактиву Гриньяра, полученному из 2,2 г (0,09 моль) магния и 10,0 мл (0,09 моль) трет-бутилхлорида в 25 мл эфира и 15 мл бензола, прибавляют при перемешивании 3,0 г (0,026 моль) трет-бутилата калия в 5 мл бензола и 10,0 г (0,026 моль) 6,14-эндоэтано-7-ацетилтетрагидротебаина (V) в 40 мл бензола. Реакционную смесь кипятят 2,5 ч, охлаждают, разлагают насыщенным раствором хлористого аммония, экстрагируют эфиром (2х50 мл). Органические слои объединяют, сушат над Na₂SO₄, отгоняют растворители и остаток перекристаллизовывают из метанола. Получают 9,2 г (80%) продукта II (R t-Bu) с т.пл. 188-191^oС, по лит. данным т.пл. 188^oС. Выходы продукта II (R t-Bu) в зависимости от использования различных мольных количеств трет-бутилата калия по отношению к исходному соединению представлены в таблице. П р и м е р 2. Получение 6,14-эндоэтано-7-(2-гидрокси-2-пентил)тетрагидротебаина (II, R n-Pr). Аналогично примеру 1, используя n-Pr-MgJ в эфире вместо t-BuMgCl в эфир-бензоле, получают продукт II (R n-Pr) c выходом 83% т.пл. 186-188^oС, по лит.данным выход 23% т.пл. 185-187^oС. П р и м е р 3. Получение 6,14-эндоэтано-7-(2-гидрокси-2-бутил)тетрагидротебаина (II, R Et). Аналогично примеру 1, используя EtMgJ в эфире вместо t-BuMgCl в эфир-бензоле, получают продукт II (R Et) с выходом 89% т.пл. 143-146^oС, по лит. данным выход 38% т.пл. 145,5^oС. П р и м е р 4. Получение 6,14-эндоэтено-7-(2-гидрокси-3,3-диметил-2-бутил)тетрагидротебаина (I, R t-Bu). Аналогично примеру 1, используя 6,14-эндоэтено-7-ацетилтетрагидротебаин (IV) вместо соединения V, получают продукт I (R t-Bu) с выходом 86% т.пл. 214-217^oС, по лит.данным т.пл. 216^oС. П р и м е р 5. Получение 6,14-эндоэтено-7-(2-гидрокси-2-пентил)тетрагидротебаина (I, R n-Pr). Аналогично примеру 4, используя n-PrMgJ в эфире вместо t-BuMgCl в эфир-бензоле, получают продукт I (R n-Pr) с выходом 91% т.пл. 173-175^oС, по лит.данным выход 43% т.пл. 176^oС. П р и м е р 6. Получение 6,14-эндоэтено-7-(2-гидрокси-2-бутил)тетрагидротебаина (I, R Et). Аналогично примеру 4, используя EtMgJ в эфире вместо t-BuMgCl в эфир-бензоле, получают продукт I (R Et) с выходом 95% т.пл. 134-135^oС, по лит. данным 132^oС. Таким образом, способ позволяет получать целевые продукты с выходом 80-95%

Формула изобретения

Способ получения 6,14-эндоэтено-или 6,14-эндоэтано- 7

-(1-гидрокси-1- метил-1-алкил C₁-C₄метил) тетрагидротебаинов взаимодействием 6,14-эндоэтано- или 6, 14-эндоэтено-7a-ацетилтетрагидротебаина с избытком соответствюущего алкилмагний-галогенида в инертном органическом растворителе, отличающийся тем, что, c целью повышения выхода целевых продуктов, процесс проводят в присутствии 0,5 1,5 моль тре-бутилата калия.

РИСУНКИ

Рисунок 1

MM4A Досрочное прекращение действия патента Российской Федерации на изобретение из-за неуплаты в установленный срок пошлины за поддержание патента в силе

Дата прекращения действия патента: 22.06.2005

Извещение опубликовано: 10.06.2006 БИ: 16/2006

Способ получения n-циклопропилметил-6,14-эндоэтано-7-(2- окси-2-метил-2-трет-бутил)тетрагидронорорипавина // 1362734

Способ выделения кодеина // 1331009

Изобретение относится к выделению кодеина из растворов, образовавшихся при переработке таблеточных масс, утративших свое качество

Способ получения @ -(2-метоксиэтил)-нороксиморфона или его кислотно-аддитивной соли // 1195909

Способ получения -(тетрагидрофурфурил)нороксиморфонов или их солей // 612631

Способ получения очищенного морфина // 545237

Способ получения кодеина из коробочек масличного мака // 372222

Способ получения морфина-основания01-^0,эснаяп4тл^на-;л.;.г; е:клj с lo/liuteka // 302342

Способ получения морфина-основания // 212266

Способ получения морфина, кодеина, тебаина и папаверина из спиртово-аммиачного опийногоматочника // 189439

Способ получения 17-циклопропилметил-6,14-эндо-этано-7-(2- гидрокси-3,3-диметилбут-2-ил)тетр агидро-17-норорипавина // 2138502

Изобретение относится к усовершенствованному способу получения из тебаина известного производного орипавина общей формулы обладающего фармакологической активностью и используемого в медицине в качестве сильного обезболивающего средства с пониженным потенциалом привыкания и противошокового средства

Способы получения 14-гидроксинорморфинонов, промежуточные соединения // 2183636

Сложные эфиры n-замещенных 14-гидроксиморфинанов и способ их получения // 2215741

Изобретение относится к органической химии, конкретно к сложным эфирам N-замещенных 14-гидроксиморфинанов, которые являются важными наркотическими обезболивающими и/или антагонистическими средствами - блокаторами опиатных рецепторов пролонгированного действия и к способам их получения

Способ получения сложных эфиров n-замещенных 14- гидроксиморфинанов // 2215742

Изобретение относится к органической химии, конкретно к способу получения сложных эфиров N-замещенных 14-гидроксиморфинанов, которые являются важными наркотическими обезболивающими и/или антагонистическими средствами - блокаторами опиатных рецепторов пролонгированного действия

Способ получения производных морфинона, способ получения производных 14-гидроксиморфинона, и способ получения производных оксиморфона // 2236412

Изобретение относится к способу получения производных морфинона, которые являются промежуточными соединениями для получения производных 14-гидроксиморфинона, которые, в свою очередь, используются для получения антагонистов опиатов - производных оксиморфона

Способ определения опийных алкалоидов // 2429238

Изобретение относится к способу определения опийных алкалоидов, который может найти применение, в частности, при оценке соответствия мака пищевого требованиям ГОСТ Р 52533-2006 «Мак пищевой» и в судебной экспертизе для определения количественного содержания наркотических компонентов

Производные бупренорфина и их применение // 2435773

Изобретение относится к соединениям общей формулы (I), в которой R1 представляет собой C1 -С10-алкил с прямой или разветвленной цепью, необязательно замещенный ароматическим кольцом, или-(СН 2)nХ(СН2)n-, в котором каждое n равно целому числу от 0 до 2, Х представляет собой О, S, NH и где R2 представляет собой Н или C1 -С6-алкил с прямой или разветвленной цепью

Способ получения налтрексона // 2448709

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности, а именно к способу получения производного оксиморфона-налтрексона, являющегося опиатным антагонистом опиатов, обработкой налоксона диазометаном в присутствии ацетата палладия

(+)форма 7,8-дигидро-6,6- диметил-7- окси-8-амино -6н- пирано(2,3-f) бенз-2,1,3 -оксадиазола, показывающая правое вращение в этаноле // 2045530

Изобретение относится к оптически активному пиранобензоксадиазольному соединению, которое является важным интермедиатом при синтезе оптически активного производного пиранобензоксади- азола, полезного при лечении гипертензии (артериальной гипертонии) и астмы, и к способам оптического раз- деления пиранобензоксадиазольного соединения в форме рацемической модификации

Контролируемое высвобождение фенольных опиатов // 2469038