Способ получения производных n-(4-пиперидинил)- бициклического конденсированного 2-имидазоламина, их фармацевтически приемлемых солей присоединения кислот или их стереоизомеров

 

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению производных М-(4-пиперидинил)-бициклического конденсированного 2-имидазоламина ф-лы (i) AlK-R, R i L-N N- I H N $ их фармацевтически приемлемых солей присоединения кислот или их стереоизомеров, ,где -А А2-А5 А4 - двухвалентный радикал -СН СН-СН СН-, -N CH-CH CH-; -CH-N-CH CH, , -CH CH-CH-N-, R - H или алкил C,-C6, R4 - фуранил, замещенный Ц -С -алкилом, L - апкётт , который может быть замещен фенилом или радикалом ф-лы Alk-R2, R - Н, фенилтиоили фенилеульфонил группой, 4,5-лигигфо-5-оксо-14-тетразол-1-нлом, необязательно замещенным в 4 положении алкилом , 2,3- дигидро-1,4-бензодиокскн-2-илом, 4- морфолинилом или 1-пиперидинилом или, если R - фуранил, замеренный C -Cff- алкилом, а А1 А2 -АЭ А4 является -СН СН-СН СП- или N CH-CH CH, то R2 - тиенил, 2,3-дигидро-2-оксо-1Н- бензимидазол-1-ил или фенил, который может быть замещен (Сд-С,}.)-алкоксигруппой или ф-лы -Alk-ORg, где Rg - алкил или фенил, когорьп может быть замещен одним или двумя одинаковыми и разными заместителями из группы: (С,С.)-алкокси или алкил С,Сф; или ф-лы: А1к-2-С(0)-И4-5где R4 алкил (.)-алкиламиногруппа, алкилоксигруппа, или фенил, который может быть замещен одним или двумя одинаковыми или разными заместитедями из группы галоген, С -С4-алкилоксигруппа или алкил С4-С4; Z - H, NH или простая связь, или ф-лы -CHa-CH(OH)-CHi-OR5-, где R фенил, (при условии, что А Аг-Аэ А4 является -СН СН-СН СН-, -N CH-CH CH-, если L - радикал -Alk-Z-C(0)-R4, где Z} R - указано выше, обладаюиих ан чгистаминной активностью. Цель изобретения - разработка способа получения более активных соединений. Получение ведут N-алкилированием реагентом L-W, где W - подходящая, легко отщепляемая группа, L - указано выше пиперидина в инертном органическом растворителе. При необходимости преврапамт соединения ф-лы (I) в фармацевтическую

СОЮЗ COBETCHHX

СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ

РЕСПУБЛИН т

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТНРЦТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР (21 } 4355903/04 ,(22) 14.06.83 (31) 63.899 (32) 19. 06, 87 (33) US (46) 23.04.91. Бюл. Р 15 (71) > <ансен Фармасетика Н.В. (ВЕ) (72) Франс Эдуард "(анссенс, Иозеф Лео Гисланус Торреманс

Гастон Станнслас 11арсенла анеле (ВЕ) (53) 547.781.5.07(088.8}

{56) Патент СССР Р 1297728, кл. С 07 D 401/12, 1983. (54) СттОСОГ> ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНИХ

N- (4-ПИПЕР1ЩИНИЛ) -Б1П ИКЛИЧЕСКОГО

КОНДЕНСИРОВАННОГО 2-ИМИДАЗОЛАМИНА, ИХ ФАРМАПЕВТИЧЕ СКИ ПРИЕМЛЕМЫХ СОЛЕЙ

ПРИСОЕДИНЕНИЯ КИСЛОТ ИЛИ ИХ СТЕРЕОИЗОМГРОВ (57) Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению производных N-(4-пиперидинил)-бициклического конденсированного 2-имидазоламина ф-лы (I} их Аармацевтически приемттемьтх солей присоединения кислот или их стереоизомеров, где -A =A -A =A — двух2 валентный радикал -CH=CH-CH=CH-,, N СН СН СН ф СН N СН CH 9

-CH=CH-И=CH- -CH=CH-СН-N- R — Н или алкил Ст-С6, R т — Ауранил, замещенньтй (j -С, -алкилом, L - алкенил не>а нл 1 64ф (51}5 С 07 0 401/12, С 07 D 401/14//

/1 (С 07 D 401/12, 211 . 26, 235: 30) (С 07 D 401/14, 211:26, 471:06) 2

С>-С, который может быть заметтен текилом или радикалом т-лы Alk-К2, К вЂ” Н, т тенилтио- или йенилсульдонил группой, 4, 5-дигидро-5 — оксо-14-тетраэол-1-илом, необязательно замектенным в 4 положении в:ткилом С < -С4, 2, 3дигидро-1,4-бензодиоксин-2-илом, 4морАолинилом или 1-ттиперидинилом или, если R, — д>уранил, заметтенттьтй С -С—

1 алкилом, а А" =А -А =А является

-СН=СН-СН=СП- или N=CH-СН=СН, то

R2 — тиенил, 2,3-дигидро-2-оксо-1Нбе н зимида 3 oJI 1-HJI HJIH ттт еттил, который может быть замещен (С „-С g) -алкоксигруппой или h-лы -Alk-0R>, где алкил. С -С или т теттил, который может быть замецетт одним или двумя одинаковьии и разными заместителями из группы: (С т -С,т}-алкокси или алкил С, -С ., пли A-лы: Alk-Z-C(=0}-Rz-., где R q— алкил С „-С 4, (С <-С ) -алкттламиногруппа, алкилоксигруппа, или тттеттил, который может быть замещен одним или двумя одинаковыми или разными заместитедями из группы галоген, С -С,т.-алкилоксигруппа или алкил С -С, Z — Н, Ai или простая связь, или h-лы

-СН вЂ” СН(ОН)-СН -0Rg, где R — фенил, 2.

2 з т при условии, что А =А -А =А является

-СН=СН-СН=СН-, -М=СН-СН=СН-, e L— радикал -Alk-Z-Ñ(=0)-R<, где Z, R — указано вьптте, обладаюттих атг.игистаминной активностью, Цель изобретения разработка способа получения более активных соединений. Получение ведут

N-алкилированием реагентом L-N, где

M — подходяттая, легко отттепляемзя группа, L — указано вьттче пиперидина в инертном органическом рас творителе, При необходимости ттревраплют соединения A-лы (I) в AapMar;eJJти:тескую

1644717 кисло кислосоль в

И 1(— В

1 1

N 1

N+

20 приемлемую соль присоединения ты путем обработки подходящей той или, наоборот, превращают

Изобретение относится к области гетероциклических соединений, в частности к способу получения проиэвод10 ных N-(4-пиперидинил) -бициклического конденсированного 2"имидаэоламина общей формулы (I) их фармацевтически приемлемых солей присоединения кислот или их стереонзомеров, где А =А †=А является двухвалент2. Ъ 4 ным радикалом -СН=СН-СН=СН- (а-1);

-¹CH-СН=СН- (а-2), -CH=N-СН=СН-. (a-3), -СН=СН-N--СН- (а-4) или "СН=СН-СН-N(а-5)

R — атом водорода или алкил С -С, R — Ауранил, замещенный алки- 30 лом С(С 4»

L — алкенил С -С6, который может быть эамещен фенилом или является радикалом Аормул -Alk - Q (Ь-1), -Alk-0-К (Ъ-2), -Alk - 35

-Z-C(=O)-R4 (Ь-4) или

-СН»-СН (ОН) -СН -О-R (Ь-5), где R является водородом, фенилтио-, фенилсульфонилом» 4, 5-дигидро-5 "оксо1Н-тетраэол-1-илом, необязательно за-40 мещенным в 4-м положении алкилом

С <-C4, 2, З-дигидро-1,4-бензодиоксин2-илом, 4-морАоликилом или 1-пиперидинилом,- или если К 1 является Ауранилом, замещенным С -С -алкилом, а А =A -A = 45

2 9 4

=A4 является двухвалентным радикалом

Аормулы (а-1) или (а-2), R может также быть тиенилом, 2,3-дигидро-2оксо-tH-бензимидазол-1-илом или фенилом, который может быть замещен «О (С 1-С 4) -алкилоксигруппон;

R — алкил С -С4 или Аенил, который может быть замещен одним или двумя, одинаковыми или разными заместителями из группы (С -С4)-алкилокси или алкил С1-С4, R — алкил С -С (С -С )-алкил+ 4» 1 4 аминогруппа, (С1-С4) -алкилоксигруппа свободное основание обработкой щелочью. ? табл. или Аенил, который может быть замещен одним или двумя, одинаковыми или разными заместителями из группы: галоген, (С1-С4)-алкилоксигруппа или алкил С,-С,л, Z. — атом кислорода, группа NH или простая связь;

Я ,б"

R — Аенил при условии, что A =АА =А является радикалом формулы (a-1) или (а-2), если 1. является радикалом

Аормулы (Ъ-4), обладающие антигистаминной активностью.

Целью изобретения является разработка способа получения новых соединений, обладающих более высокой антигистаминной активностью.

Соединения предлагаемого изобретения в которых 7 является С -С -ал» 9 6 кенилом, необязательно замещенным

Ar, могут присутствовать в Е3 и Е-зормах.

Чистые стереохимические изомерные формы соединений формулы (L) можно получить известными способами.

Диастереоизомеры можно разделить физическими способами разделения; се-. лективная кристаллизация и хроматографические методики, например распределение в противотоке, а энантиомеры можно отделить друг от друга селективной кристаллизацией их диестереоизомерных солей с оптически активными кислотами.

Чистые стереоизомерные формы можно также получить из соответствующих чистых стереоизомерных Аорм подходящих исходных материалов при условии, что эти реакции происходят стереохимически.

Цис- и транс-диастереоизомерные рецематы можно далее разделить на их оптические изомеры, цис (+), цис (-), транс (+), транс (-) .

Стереоизомерные формы соединений формулы (Х) получают предлагаемым способом.

Соединения формулы (Х)» их фармацевтически приемлемые соли присоединения кислот и возможные стереоизомерные формы обладают полезными фармакологическими свойствами. Они яв4717

5

164 ляются активными антигистаминными агентами. Помимо их антигистаминных свойств, некоторые из целевых соединений демонстрируют также антагонизм к серотонину.

Кроме того, соединения формулы (I), фармацевтически приемлемые соли присоединения кислот и их стереоизомер-. ные формы особенно привлекательны благодаря их благоприятному Аармакологическому проАилю. В частности, некоторые соединения демонстрируют столь быструю реакцию, что их антигис таминное действие проявляется почти мгновенно.

С учетом их антигистаминных свойств соединения Аормулы (I) и их соли присоединения кислот весьма полезны при лечении таких аллергических заболеваний, как, например, аллергические риниты, аллергические конъюнктивиты, хроническая лихорадка, аллергическая астма.

С учетом их фармакологически полезных свойств целевые соединения можно приготовить в различных Аармацевтических формах для приема. Дпя приготовления предлагаемых Аармацевтических композиций эфАективное количество конкретного соединения в виде основания или соли присоединения кислоты в качестве активного ингредиента объединяют в смеси с фармацевтически приемпемым носителем, причем носитель может быть в самых разнообразных Аормах в зависимости от Аормы препарата, нужного для приема. Такие фармацевтические композиции желательно иметь в единичных дозах, приспособленных для орального, ректального, парентерального введения или для инъекций. Так, например, при приготовлении композиций в дозах для орального приема можно использовать любую обычную фармацевтически приемлемую среду, например воду, гликоли, масла, спирты, в случае оральных жидких препаратов — суспензии, сиропы, эликсиры и растворы, или твердых носителей — крахмал, сахар, каолин, смазывающие агенты, связующие, дезинтегрирующие агенты, - в случае порошков, пилюль, капсул и таблеток. Благодаря легкости приема наиболее выгодными являются таблетки и капсулы в единичных дозах для орального приема, в этом слу чае обычно используют твердые фармацевтические носители. Для парентеральных композиций

1О

50 носитель обычно включает стерильную воду, по крайней мере, в значительной части, хотя могут в отючаться другие ингредиенты, например, для повышения растворимости, Растворы для инъекций можно приготовить на базе носителей, содержащих солевой раствор, растворы глюкозы или смеси растворов соли и глюкозы. Можно приготовить суспензии для инъекций, в этих случаях можно использовать подходящие жидкие носители, суспендирующие агенты и т.п. В композициях, пригодных для поверхностного нанесения, носитель необязательно соI держит агент, повышающий проницаемость, и/или подходящий смачивающий агент, необязательно объединенньгй с подходящими добавками любой природы в небольших количествах, причем эти добавки не должны оказывать заметного вредного воздействия на кожу. Указанные добавки могут облегчать нанесение препарата на кожу и/или могут облегчить приготовление нужных композиций. Эти композиции можно применять различными способами, например накожная повязка, нанесение на участок кожи или мазь. Для приготовления водных композиций обычно удобно использовать соли присоединения кислот благодаря их более высокой растворимости в воде по сравнению с соответствующими основаниями.

Для легкости приема и для однородности доз особенно удобно приготавливать указанные Аармацевтические композиции в виде единичных доз. Предлагаемая единичная дозированная форма относится к физически дискретным единицам, пригодным для единых дозировок, причем кажная доза содержит заранее определенное количество активного ингредиента, рассчитанного на определенный терапевтический эффект в сочетании с нужным Аармацевтическим носителем. Примерами таких единичных дозированных форм являются таблетки (включая таблетки в оболочках}, капсулы, пилюли, порошки, облатки, растворы или суспензии для инъекций, дозы в виде чайной или столовой ложки и т.п. и отдельные их упаковки.

Соединения Аормулы (I) используют по способу лечения аллергических заболеваний у теплокровных животных путем приема эффективного антиаллергического количества соединения форму1644717

20 лы {I) или его фармацевтически приемлемой соли присоединения кислоты.

При лечении аллергических заболеваний у теплокровных животных можно легко определить эффективное количество на основании представленных тестов. Эффективное количество составля- ет 0,001-100 мг/кг живого веса, более предпочтительно 0,01 — 1 мг/кг живого 10 веса.

Получение производньм.

Пример 1 А. Смесь 12,9 ч.

4-метил"2-фуранкарбоксальдегида, 9,1 ч. гидроксиламингидрохлорида, 15

11,9 ч. пиридина и 160 ч,метанола перемешивают в течение ночи при ком" наткой температуре. Реакционную смесь выпаривают, а остаток помещают в воду. Все .это подкисляют концентрированной соляной кислотой и полур ченный продукт экстрагируют 1,1 -оксибисэтаном. Полученный экстракт промывают водой, cymar, фильтруют и выпаривают, получая 14 ч. (95,6%)

4-метил-2-фуранкар боксальдегидоксима в виде остатка (промежуточное 1).

В. Смесь 14 ч. 4-метил-2-фуранкарбоксальдегидоксима, 400 ч. метанола и 40 ч. 2-пропанола, насыщенную хло- 30 ристым водородом, гидрируют при нормальном давлении при комнатной температуре на 4 ч. катализатора 10%-ного палладия на угле. После поглоцения расчетного количества водорода ката- 35 лизатор отфильтровывают и полученный фильтрат выпаривают при 30 С. Остао ток помецают в воду и насыщают карбонатом калия. Полученный продукт зкстрагируют 1,1 -оксибисэтаном. Полу-40 ченный экстракт сушат, фильтруют и выпаривают. Остаток очищают на хрома- . тографической колонне над силикагелем, используя смесь трихлорметана и метанола, насыщенную аммиаком (95:5 по 45 объему) в качестве элюента. Чистые фракции собирают и элюент выпаривают, в результате чего получают 8 ч. (64,2%) 4-метил-2-фуранметанамина в виде остатка (промежуточное 2}. 50

I .

С. Смесь 10,4 ч. 2 хлор-3-ннтропиридина, 8 ч. 4"метил-2-Ауранэтанамина, 7,6 ч. бикарбоната натрия и 120 ч. этанола перемешивают в течение ночи

55 при кипении с обратным холодильником.

Реакционную смесь выпаривают, а остаток помещают в воду. Полученный проI дукт экстрагируют 1,1 -оксибисэтаном.

Полученный экстракт сушат, фильтруют и выпаривают. Остаток очицают на хроматографической колонне с силикагелем, используя в качестве элюента трихлорметан. Чистые фракции собирают, элюент выпаривают, в результате чего по-. лучают 14,9 ч. (91,2%) N-((4-метил-2фуранил)метил -3-нитро-2-пиридинамина в виде остатка (промежуточное 3).

D. Смесь 14,9 ч. N-((4-метил-2-фуранил)метил1-3-нитро-2-пиридинамина, 2 ч, 4%-ного раствора тиофена в метаноле и 320 ч. метанола гидрируют при нормальном давлении при комнатной температуре с 2 ч. катализатора 5Х-ного палладия на угле. После того, как расходуется расчетное количество водорода, катализатор отфильтровывают, а полученный фильтрат выпаривают, в результате чего получают 14,2 ч. (100%)

N — ((4-метил-2-фуранил)метил) -2,3-пирилиндиамина в виде остатка (промежуточное 4).

Аналогичным способом получают.

N — (5-метил-2-фуранил) метил)-1, 2бензолдиамин в виде остатка (промежуточное 5);

N — { 5-метил-2-фуранил) метил) -2, 3г пиридинамин в виде остатка (промежуточное б);

)(— ((2-метил-3-фураиил) метил1-2,3г пиридинамин в виде остатка (промежуточное 7);

N - ((5-этил-2 "фуранил) метил) -2, 3пиридиндиамин в виде остатка (промежуточное Я);

N - (5-метил-2-фуранил)метил)-3,44 Г пиридинамин в виде остатка (промежуточное 9);

N -((3-метил-2-фураиил)метился-2,3пиридинамин в виде остатка (промежуточное 10);

N - ((5-метил-2-фуранил)метил -3,4пиридинамин в виде остатка (промежуточное 11);

N — ((5-(1-метилатил) -2-фураиил1— г метил -2,3-пиридиндиамин в виде остатка (промежуточное 12).

Пример 2. A. Смесь 68,5 ч. этил-4-изоцианато-1-пиперидинкарбокг силата, 58, 0 ч. N — 1(5-этил-2-фура- . нил)метил1-2,3-пиридиндиамина и 450 ч. тетрагидрофурана перемешивают в течение ночи при кипячении с обратным холодильником. После выпаривания остаток очицают на хроматографической колонке с силикагелем, используя

1644717

1О смесь трихлорметана и метанола (97:3 по объему) в качестве элюента. Чис.— тые Аракции собирают и элюент выпаривают. Остаток перемешивают в 1,2-оксибисэтане.

Продукт отфильтровывают и сушат, в результате чего получают 50 ч. (44,4Х) этил-4-//,//2-///5-этил-2-фуранил/метил/-амико/-3-пиридинил/амино/тиоксометил/амино/-1-пиперидинкарбоксилата (промежуточное 13).

В. Смесь 50 ч. этил-4-////2-///5этил-2-Ауранил/метил/-аиипо/-3-пиридинил/амино/тиоксометил/амино/-1-пине-15 ридинкарбоксилата, 32,4 ч. оксида ртути (II) и 480 ч. этанола перемешивают в течение 1 ч при кипении с обратным холодильником. Реакционную смесь фильтруют над диатомитовой зем- 20 лей и полученный Аильтрат выпаривают.

Остаток перемешивают в 1,1-оксибисэтане. Кристаллический продукт отфильтровывают и сушат, в результате чего получают 38 ч. (83,1X) этил-4- 25

//3-//5-этил-?-Ауранил/метил/-ЗНимидазо (4, 5-Ь) пиридин-2-ил/-амино/о

1-пиперидинкарбоксилата. Т.пл. 111, 1 С (промежуточное 14).

Аналогичным образом получают сле- 30 дующие соединения: этил-4-//1-//S-метил-2-фуранил/ метил/-1Н-бензимидазол-2-ил/-амино/1-пиперидинкарбоксилат, полугидрат, т.пл. 150,1 С (промежуточное 15); этил-4-//3-//5-метил-2-фуранил/метил/-ÇH-имидазо14, 5-Ь1 пиридин-?-ил/ амино/-1-пиперидинкарбоксилат в виде остатка (промежуточное 16); этил-4-//3-//2-метил-3-фуранил/ме- 40 тил /-ЗН-имида з о 14, 5-Ь) пир иди н-2-ил / амино/-1-пиперидинкарбоксилат, т.пл.

153,7 С (промежуточное 17); этил-4-//1-//S-метил-2-сЬуранил/метил/-1Н"имидазо 4, 5-с)пиридин-2-ил/ 45 амино/-1-пиперидинкар боксилат, т. пп.

155,2 С (промежуточное 18); этил-4-//3-//3-метил-2-Ауранил/метил/-ЗН-имидазо f4, 5-Ъ) пиридин-2-ил/ амино/-1-пиперидинкарбоксилат в виде остатка (промежуточное 19); этил-4-//3-//5-метил-2-фуранил/метил/-ЗН-имидазо (4, S-с| пиридин-2-ил/ амина/-1-пиперидинкарбоксилат (промежуточное 20); этил-4-//3-//5-/1-метилэтил/- 2-фу: ранил/метил/-ЗН-имида зо (4, 5-Ь1 пиридин-2-ил /амино/-1-пиперидинкар 6оксилат в виде остатка (промежуточное 21); этил-4//3-//4-метил-2-фуранил/метил/-ЗН-имидазo Pi,5-Ь1 пиридин-2-ил/ амино/-1-пиперидинкарбоксилат в виде остатка (промежуточное 22) т

:I p и и е р 3. К перемешиваемой смеси 4,6 ч. 507.-ной дисперсии гидрида натрия и 450 ч. И,?1-диметилформамида по частям добавляют 57,6 ч. этил4-//1H-бен зимидазол-2-ил/амино/-1-пиперидинкарбоксилата в атмосАере азота.

После завершения добавления перемешивание продолжают в течение 30 мин при комнатной температуре. Затем 27,0 ч.

3-/хлориетил/-2-метилАурана добавляют по каплям при охлаждении. После завершения добавления перемешивание продолжают в течение 1 ч. Воду к этой смеси добавляют по капляи и полученный продукт экстрагируют 4-метил-2пентанонои, Полученный экстракт сушат, фильтруют и вьнтаривают. Остаток первмешивают в 1,1 -оксибисэтане. Твердый

I продукт отАильтровывают и очищают на хроматограАической колонке с силикагелем, используя смесь трихлорметана и метанола (95:5 по объему) в качестве элюента. Чистые Аракции собирают и элюент выпаривают. Остаток перемешивают в 1,1 -оксибисэтане. Полученный продукт отфильтровывают и сушат, в результате чего получают 37,5 ч. (19,0И) этил-4-//1-//2-метил/-3-фуранил/метил-1Н-бензимидазол-2-ил/амино/1-пиперидинкарбоксилата. Т.пл. 150,4 С (проиежуточное 23).

Аналогичным способом получают этил4-/f-4-тиазолилметил/-1Н-бензимидазол2-ил/амино-1-пиперидинкарбоксилат.

Т.пл. 156,2 С (промежуточное 24).

I1 р и м е р 4. Смесь ?0,5 ч. этил4-//1-//5-метил-2-фуранил/метил/-1Нимидазо14,5-с!пиридин-2-ил/амино/-1пиперидинкарбоксилата, 40,ч. гидроокиси калия и 240 ч, 2-пропанола перемешивают в течение ночи при кипячении с обратным холодильником. После выпаривания остаток помещают в воду и продукт экстрагируют дихлорметаном. Полученный экстракт сушат, Аильтруют и выпаривают. Остаток кристаллизуют из ?-пропанона. Полученный продукт отфильтровывают и сушат, получая 15 ч. (88Х) 1-//5-метил-2-Ауранил/метил/N-/4-пиперидинил /-1 H-имида з î Р4, 5-с) пиридин-?-амина. т. пл. f 85,6 С (промежуточное 25) °

Аналогичным образом получают:

1644717!

1-//5-метил" 2-фуранил/метил/-N-/4пиперидинил/-1 Н-бензимида зол-2-амин в виде остатка (промежуточное 26);

N-/4-пиперидинил/-1-/4-тиа золилметил /-1 Н-6ен зимида з ол-2-ами иди гидр обромидмоногидрат; т.пл. 223, 5О С (промежуточное 27);

3-//5-метил-2-фуранил/метил/N-/4пиперидинил/ЗН-имидазо(4,5-bjпиридин- 10

2-амин; т.пл. 120 С (промежуточ-. ное 28);

3-//2-метил-3-фуранил/метил/-N-/4пип еридинил /-3H-имида з о 4, 5-b j пиридин-2-амин; т. пл. 165О С (промежуточ- 15 ное 29);

3-//5-этил-2-фуранил/метил/-М-/4пиперидинил/-ЗН-имидазо 4,5-Ь)пири- . дин-2-амин; т.пл. 106 С (промежуточо ное 30); 20

1-//2-метил-3»фуранил/метил/-N-/4пиперидинил/-1Н-бензимидазол-2-амин; т.пл. 168 С (промежуточное 31);

3-//3-метил-2-фуранил/метил/-N-/4пиперидинил/-ЗН-имидазо14,5-Ь пири25 о дин-2-.амин; т.пл. 160 С (промежуточное 32);

3-//5-метил-2-фуранил/метил/-М-/4пиперидинил /-ЗН-имида з о 4, 5-с) пирио дин-2-аминполугидрат, т.пл. 146 С 30 (промежут очное 3 3);

3-//5-/1-метилэтил/-2-фуранил/метил /-N-/4-пиперидинил/-ЗН-имида з о 4, 5-Ь } пиридин-2-аминдигидрохлорид, т.пл. 235 С (промежуточное 34);

3-//4-метил-?-фуранил/метил/-Ч-/4пиперидинил / ЗН-имида зо 4, 5-Ь) пиридин2-амин; т.пл. 143 С (промежуточное 35) .

Пример 5. А. Смесь 2 ч.

2-хлорацетонитрила, 8 ч . 1-//5-метил- 40

2-фуранил/метил/-N-/4-пиперидинил/1Н-бензимидазол-2-амина, 3, 1 ч. карбоната натрия и 90 ч. N,N-диметилфсрмамида перемешивают и нагревают в течение ночи при 45 С. Реакцион- 45 ную смесь выпивают в воду и полученный продукт экстрагируют дихлорметаном. Полученный экстракт сушат, фильтруют и выпаривают. Остаток кристаллиI зуют из смеси ацетонитрила и 2,2 -ок- 50 сибиспропана, получая 7, 3 ч. (80,4Е)

4-//1-//5-метил-2"фуранил/-метил/-1Нбензимидазол-2-ил/амино/-1-пиперидинацетонитрила. Т.пл. 177,3 С (промежуо точное 36) . 55

В. Смесь 6 ч. 4-//1-//5-метил-2фур анил/метил/-1Н-бен зимида з ол-2-ил

/амино/-1-пиперидинацетонитрила и

200 ч. метанола, насыщенную аммиаком, гидрируют при нормальном давлении и комнатной температуре с 2 ч. катализатора никеля Рэнея. После того, как поглощается расчетное количество водорода, катализатор QTAHJlbTpoBblBa» ют, а полученный фильтрат выпаривают, получая 6 ч, N-/1-/2-аминоэтил/-4-пиперидин-ил/-1//5-метил-2»фуранил/метил/-1Н-бензимидазол-2-амина в виде остатка (промежуточное 37).

Получение целевых соединений.

Пример 6. Смесь 3,32 ч. 1-/2бромоэтил/-4-этил-1,4-дигидро-5Н-тетразол-5-она, 4,65 ч. 1-//5-метил-2фуранил/метил/-N-/4-пиперидинил/-1Нбензимидазол-2-амина, 1,6 ч. карбоната натрия и 45 ч. N,N-диметилацетамида перемешивают в течение ночи при

80 С. Реакционную смесь выпивают в воО ду и полученный продукт экстрагируют

4-метил-2-пентаноном. Полученный экс-, тракт сушат, AHJIb ðóþò и выпаривают.

Остаток очищают на хроматографической колонке с силикагелем, используя в качестве элюента смесь трихлорметана и метанола (96:4 по объему). Чистые фракции собирают и элюент выпаривают. Остаток превращают в этандиоатную соль в метаноле. Полученную соль отфильтровывают и сушат, получая

S,2 ч. (55Х) 1-этил-1,4-дигидро-4-/2/4-//1-//5-метил-2-фуранил/метил/-1Нбензимидазол-2-ил/-амино/-1-пиперидинил/этил/-5Н-тетразол-5-онэтандиоат (1:2). T.ïë. 190,5 С (соединение 17) .

Пример 7. Смесь 3,9 ч ° 2,3дигидро-1,4-бензодиокси-2-метанолметансульфонат (сложного эфира), 7,4ч.

3-//5-метил-? -»фуранил/метил/-М-/4пил еридинил/-ЗН-имида з о 4, 5-Ь1 пиридин-2-амина, 3,3 ч. карбоната натрия и 90 ч. N,N-диметилацетамида перемешивают в течение ночи при температуре 80С °

Полученную смесь выливают в воду и полученный продукт экстрагируют 4-метил-2-пентаноном. Полученный экстракт сушат, фильтруют и выпаривают. Остаток очищают на хроматографической колонке с силикагелем, используя в качестве элюента смесь трихпорметана и метанола (96:4 по объему). Чистые фракции собирают, а элюент выпарива- ют. Остаток превращают в этандиоатную соль в метаноле. Эту соль отфильтро1644717

14 вывают и сушат, получая 2,2 ч. (237)

N-/1-//2, З-дигидро-1,4-бензодиоксин2-ил-/-метил/-4-пиперидинил/-3-//5метил-2-фуранил/метил/-3Ы-имидазо 4, 5-Ь) пиридин-2-аминэтандиоат (1: 2) .

Т.пл . 22?,3 С (соединение 10),, Пример 8. Смесь 1,2 ч. хлор-2-этоксиэтана, 3,1 ч. 3-//2-метил-3-фуранил/метил/-т1-/4-пипериди — 1д нил/-ЗН-имидазo Р, 5-Ь) пиридин-2-амина, 1,6 ч. карбоната натрия и 45 ч.

N N-диметилформамнда перемешивают в

У

0 течение ночи при 70 С. Реактптонную смесь выпивают в 50 ч. воды. Добавля- 15 ют петролейный эфир и после перемешивания отфильтровывают кристаллический продукт, промывают водой и петр ол ейным эфир ом и пер емепти в ают в 1, 1 оксибисэтане. Полученный продукт отфильтровывают и сушат при комнатной температуре, получая 1,6 ч. (38,1Х) N-/1-/2-этоксиэтил/-4-пиперидинил/-3-//2-метил-3-фуранил/метил/ЗН-имидазо(4,5-Ъ)пиридин-2-аминдигид- >5 рата. Т.пл. 84,5ОС (соединение 24).

Пример 9. Смесь 1,82 ч.

3-бром-1-пропена, 7,4 ч. 3-//5-метил2-фуранил /метил /-М-/4-пипер идинил /ЗН-имидазо 4, 5-bJ пиридин-2-аминоэтап- 30 диоата (2:1), 4,7 ч. бикарбоната натрия и 120 ч. этанола перемешивают в течение ночи при кипении с обратным холодильником. Реакционную смесь фильтруют и полученный фильтрат вьпта- 35 ривают. Остаток помещают в воду и экстрагируют трихпорметаном. Полученный экстракт сушат, фильтруют и выпаривают. Остаток очищают на хроматографитеской колонке с силикагелем, ис- 40 пользуя в качестве элюента трихлорметан и метанол (95:5 по объему). Чистые фракции собирают и элюент вьптаривают.

Остаток превращают в (Г)-2-бутандиоатную соль в смеси 2-пропанола и мета- 45 иола. Эту соль отфильтровывают и сушат, получая 2 ч. (23И) 3-//5-метил2-фуранил/метил/-N-/1-/2-пропенил/-4пиперидинил/-ЗН-имтщазо (4, 5-Ь) пиридин2-амина (Е) -2-бутендиоата (1: 2) . 50

Т.пл. 172,7 С (соединение ?>, Остальные соединения, полученные в соответствии с примерами 6-9, приведены в табл. 1.

Фармакологические примеры.

Полезные антигистаминные свойства соединений формулы (I),ìoæío использовать в качестве активного ингреднента в композициях.

Пример 10. Защита крыс от смертности, вызванной соединением

48/80.

Соединение 48/80 — смесь олигомеров, полученных при конденсации 4-метокси-N-метилбензолэтанамина и формальдегида, потеш иальньтй агент, вы- . свобождающий гистлмин. Зашита от летального циркуляторного коллапса, вьтзванного соединением 48 80, является простым способом количественной оценки антигистаттиттной активности тестовых соединений. В экспериментах используют самцов крыс инбредного штамма Вистар весом 240-760 г. После ночного голодания крыс переводят в лабоработию с кондиционером (температура

21 1 С, oòностттетьна<т влажность 65+

+5 )

Крысам взодят подкожно или орально тесточое соединение или растворитель (рас гвор NaC1, О, 97) . Спустя 1 ч после введения пм вводят внутривенно соединение 48/80, свежерастворенное в воде в дозе 0 5 мг/кг (0,2 мл на

100 r живого веса). В контрольных экспериментах, в которых 250 обработанным растворителем животным вводят стандартную дозу соединения 48/80, спустя 4 ч вьиивает не более 2,8Е животных. Поэтому- выживание спустя

4 ч рассматривают как надежный критерий защитного действия введенного препарата. Значения ЗД соединений формулы (I) приведены в табл. 2 и представляют собой значения живогo веса, при которых тестовые соединения защищают 50Х тестовых ютвотных от гибели, вызванной соединением 48/80.

Соединения формулы (I) можно считать низкотоксичньми. Испытуемые соединения вводят крысам в дозах по меньшей мере 40 мг/кг. Летальность не обнаружена для соединентй 2 — 7,9, 11, 13, l5,17,77 — 31, 39, 46 и 47.

Следовательно, значение ЭД для приведенных соединений значительно выше 40 мг/кг веса тела. Поэтому соединения формулы (Х) могут быть определены как совершенно безопасные, учитывая что средний предел безопасности выше 1300.

Примеры фармацевтических композиций в единичных дозах, пригодных для.15

1644717 систематического приема животными или человеком по предлагаемому способу.

АктивньпЪ ингредиент (АИ), используемый в этих примерах, относится к сое5 динению формулы (Т) или к его АарМацевтически приемлемой соли присоединения кислоты.

Пример 11. Капли для орального приема. 1О

50 r A 1 растворяют в 0,5 л 2-гидроксипропановой кислоты н 1,5 л полиэтиленгликоля при 60-80 С. После охлаждения до 30-40 С добавляют 35 л о полиэтиленгликоля и полученную смесь тщательно перемешивают. Затем добавляют раствор 1750 r натрийсахарина в

2,5 л очищенной воды и при перемешивании добавляют 2,5 г отдушки какао и полиэтиленгликоль до объема 50 л, в результате чего получают раствор для капель для орального применения, содержащий 10 мг АИ на 1 мп. Полученный раствор фильтруют и заполняют в подходящие контейнеры. 25

Пример 12. Растворы для,орального приема., 9 г метил-4-гидроксибензоата и 1 г пропил-4-гидроксибензоата растворяют в 4 л кипящей очищенной воды. В 3 л 30 этого раствора вначале растворяют

10 г 2,3-дигицроксибутандикислоты, а затем 20 г АИ. Полученный раствор объединяют с оставшейся частью первого раствора и добавляют 12 л 1.2,3- 35 пропантриола и 3 л 70Х-ного раствора сорбитола ° Затем 40 r натрийсахарина растворяют в 0,5 л воды и добавляют по 2 мл эссенции малины и крыжовника.

Этот раствор объединяют с первым,до- 40 бавляют воду до объема 20 л и получают раствор для орального приема, содержащий 20 мг АИ на чайную ложку (5 мл). Полученный раствор заполняют в подходящие контейнеры.

Пример 13. Капсулы.

20 r АИ, 6 r натрийлаурилсульфата, 56 г крахмала, 56 г лактоэы, 0,8 г коллоидного диоксида кремния и 1,2 r стеарата магния интенсивно перемешивают. Полученной смесью заполняют

1000 подходящих твердых желатиновых капсул, каждая из которых содержит

20 мг АИ.

Пример 14. Таблетки, покрытые пленкой.

Для получения сердцевины таблеток смесь 100 r АИ, 570 r лактоэы и 200 г крахмала тщательно перемешивают и увлажняют раствором 5 r натрийдодецилсульфата и 10 г поливинилпирролидона примерно в 200 мп воды. Влажный порошок просевают, сушат и снова просевают. Затем к нему добавляют 100 r микрокристаллической целлюлозы и 15 r гидрированного растительного масла.

Все это хорошо перемешивают и прессуют таблетки. Получают !0000 таблеток, каждая из которых содержит 10 мг

АИ.

Покрытие.

К раствору 10 r метилцеллюлозы в

75 мп денатурированного этанола добавляют раствор 5 г зтилцеллюлозы в

150 мп дихлорметана, Затем добавляют

75 мп дихлорметана и 1,5 мл 1,2,3пропантриола, 10 r полиэтиленгликоля расплавляют и растворяют в 75 мп дихлорметана. Последний раствор добавляют к первому, а затем добавляют

2,5 r мапнийоктадеканоата, 5 r поливинилпирролидона и 30 мн концентрированной цветной суспензии и все это гомогенизируют.

Сердцевины таблеток покрывают полученной таким образом смесью в установках для нанесения покрытий.

Пример 15. Раствор для инъекций.

1,8 r Метил-4-гидроксибензоата и

0,2 r пропил-4-гидроксибензоата раст" воряют в примерно 0,5 л кипящей воды для инъекций. После охлаждения до

50 С добавляют при перемешивании 4 г молочной кислоты, 0,05 г пропиленгликоля и 4 r АИ. Раствор охлаждают до комнатной температуры и дополняют водой для инъекций до объема 1 л, в ре-. зультате чего получают раствор, содержащий 4 мг АИ на 1 мп. Раствор сте" рилизуют фильтрованием и заполняют в стерильные ампулы.

Пример 16. Суппозитории.

3 г АИ растворяют в растворе 3 r

2,3-дигидроксибутандикислоты в 25 мл полиэтиленгликоля-400 ° 12 r поверхностно-активного агента и триглицериды до 300 г сплавляют вместе. Полученную смесь тщательно перемешивают с первым раствором, выпивают в формочки при температуре 37-38 С и получают

100 суппозиториев, каждый иэ которых содержит 300 мг АИ.

I I

Таким образом, предложенный способ позволяет получить соединения, обладающие более высокой антигистамин17

18

16447 1 7

Л1к — R

15

20 отл пипер

25

А1к- R1

l ной активностью по сравнению с известными.

ФоРмУла и з о бр ет ения

Способ получения производных И-(4пиперидинил)-бициклического конденсированного 2-имидазоламина общей формулы (I) их фармацевтически приемлемых солей присоединения кислот или их стереоизомеров, где А А -А =A является двухвалента 3 4 ным радикалом -СН=СН-CH=CH-, -N=CH-СН=СН-, -CH=N-CH=CH-, -СН=СН-N=CH-, -CH=CH-CH=M-;

R — Водород или C ) С 6 ÿëêèë;

R — фуранил, замещенный С -С -алкилом;

1 — C3-Сб"алкенил, который может быть замещен фенилом или радикалом формулы -Alk-R<, где

R — водород, фенилтио- или фенилсульфонилгруппа, 4, 5-дигидро-5-оксо-14-тетра зол-1-ил, необязательно замещенный в 4 положении С1-С4-алкилом, 2,3- 35 дигидро-1,4-бензодиоксин-2-. илом, 4-морфолинилом или 1-пи. перидинилом, или если R является фуранилом, замещенным С<С -алкилом, а А =А -А =A — 40 г З4

-СН=СН-СН=СН- или -Ы=СН-СН=СН-: то R< — тиенил, 2,3-дигидро-2оксо-1Н-бензимидазол-1-ил или. фенил, который может быть замещен С,-С4-алкоксигруппой или 45

AopM b> -Alk-OR>, где Rp—

С -С -алкил или фенил, который может быть замещен одним или двумя одинаковыми и разными заместителями иэ группы (С,-C4)-алкилокси или С<-С4алкил; или формулы Alk-Z-С(0)-R4, где Rq - С -С4-алкил, С<-с -алкиламиногруппа, алкилоксигруппа или фенил, который может быть эамещен одним или двумя одинаковыми или разньюи заместителямн из группы галоген, С -С4-алкилоксигруппа или

С<-С4-алкил; 2 — атом кислорода, группа NH или простая связь, или формулы -СН -СН(ОН)СН -ОК ; где R - фенил, при условии, что А =А А =А является -СН=СН-СН=СН-, -N CH-CH=

=CH-, если L является радикалом -Alk-Z-C(=0)-Rg, где Z, К имеют указанные значения, и ч а ю шийся тем, что, идин общей формулы (II) где R, R, А =А -А =А имеют указан< z з4

1 э ные значения;

N — алкилируют реагентом общей формулы (I II)

? -И, где W — подходящая легко отщепляемая

L имеет указанные значения, в инертном органическом растворителе и, при необходимости, превращают соединения формулы (I) в фармацевтически приемлемую соль присоединения кислоты путем обработки подходящей кислотой или, наоборот, превращают кислотноаддитивную соль в свободное основание обработкой щелочью.

I

1 л л л

CV л

00 л

«.» (4

СЧ

С ) л (4

С4

С"4

M л

Сл»

С 4

СО л ф

С 4

С4

Ж г

»И (4 м е ° Я (4 С»

»(:» о 6

1 Ж Х (4»(J t-oo m и со о оиисч х

И « CJ

С:1(Ч СЧ О (4 х о о и

М х о о

v (4 х о о и

СЧ

М х о о и

П4

С4 х о о

v (4

И х и

>у4 и

Il

И

И х

1 х и

Il

I

» С4 и

I 1 1

I T

I л

1 !

1 х

»И 1

35! о е и ж !

1eu со

i д 1 о

Ж о.

1 . 1

I 1

1 1

II I

1 !

» Я

i r».с

I.1

I. j

1

1 — 1—

I 1

1 1

1 1

1 I

Н С»

Г

»Jt m (ч ° ° С4

СЧ Е

I (И о

»Jj

Р ф

С"!

»С х и

I и х и

I х и

С4 х и

I и

1 о х и

t J

»»» х и

»С

Д и 4

1 х и

Ю и

1644717 аоа л л л л л

Р1 « ».0 С»0 ооа

С4 (4 . С4

1 х я х 3

И И II И хи х х х

1 I I 1 х ц х х

u vu

И ll И И

РРРР Р Р Р Y

СЧ С 4 С4 (4

1 1 1 1

1 1 I 1

»С С» Л И

I I 1 I

СЧ С4 л» л» х хх ииии хххх ь 1 г; х

I u (4 „V

I I

v p х 1

vou v

И 1 (,» 4л(3 иби = :

6

l х

I

:а

С

1 х и

Il х и

I х и

И х и

1 х и

Щ

11 х и

I х и

И х и

1 и

И

О» ° и

С4

I (c» и

I и

М х и и

1М х и

1„ х

О

Ю

СЧ

1 х и

\Г

f е4 х и

1 х

А и

И

7 (4

1 0

I с4 х

»л

»И С Ъ (ч ° ! в «м

»Q

С 4

I о

1 х (»

ll х

l и

II и

СЧ

1 х и

»СЪ

14 и

22

1644717 СЧ «О . СЧ СО

i oO

1 о л

«Г

СЧ л

СЧ л о

«л

° и

СЧ

СЧ

«СЪ л

С

СЧ 0

СЧ ь л,о« СЧ

I и

I Ф « 1 о

Ф о ж . О

jC

М х о о сч

«Ч х о о о

СЧ х о о

СЧ

СЧ х

СЧ

I х

Н х о

° » °

Н х

I о

II

° )

I х

II х

I х

II х

I

II х

6

6 х»

II х

l х

II х о

I,6

6

66

Il 1

СЧ

v

«Г

М

СЧ

v

tC)

«4

I х

l

Щ

1 х о

I х

1

С! х о

СЧ

I о

1 и

М х

0 х

jх ez» х

i х

О

1 и."

1 х

О

1„

Л"О

t««

N х

0 о

1

«««

«Ч х

l х и х

1

М х

Г

СО.л о

«СЧ «»1

g Q

I х

Н

1 х

0 и х о

I !

„

v

«л

«4

0 ес«eeола о л л л л л л л л л счсоО- л 1 сч

ОСЧСОIОСЭ О

СЧ» - »»»

О ОООО ИОО0

0 СИ 10 Х Х ж ж охсчî vu

СЧОсчОсчОО ч

111

=ххiI и и и и и хиххи и и и и и

0vu кzккк ! I 1 I I 1 I I

I V.Ц1 1 V.

РРРРР1Р

111 -,1111 v o 0 v u" 0 0х0 х О0

1111!! I I I

Л«С ЮЕ ЛСЧСЧЛ«« ! 11111 1! ххххххххх

I Г С«N .

1 Я Д 1

1И 1И.

"«х сс г . u х О х г-

1С I O I VC

Х И «« «« 1

0 Х ЕХ+ . v 1uхvUхо

1 I М 1 ««« I «o I «««

ОХCОООО-

О!0!

Н М! МО «ЧО «ЧХ ххх1х! v

uooo «o 0

1 I u IХ!ХI I

««««е«е,««« 0 «««0 въ ««« хххх х х

uuuU

Ч:««О Ф СО СО 00 «0 Ф Ф о осчс« «оол

- СЧ Сч СЧ СЧ СЧ СЧ СЧ Сч Р

1 11 (у;

«Г\ Щ ECI

1 !

СС Н «!

6 u v6

1б44 717

24 л с» с» сч о

Л Л Л Л Л Л

VO-П aO -- о всоо о

CO 00 л л сс» 00

1,о ч с »

00 л о

00 о л

СО

-- оо л л л л о лсо

Ch О м о1

I х

Ф M

mo o

0 ч О ххоо о с.» Х"с» с(<О о хх(П с(оо. ии»й х оо . .г Д

Ф

Р» о о х хо х о х о

8

6

6

П а

I » » Р Р »; Р с »

I (. с.» м ((х ии! 1

Ifl cM

1 I

М ла

vo с » с » с » м

I I l

6666

686 сч 4

I I л\ с»\ х

vu

I l

th м

l 1

\Ч N т хх ой (fA х о

1

Ю х о

CV

1 х и

1 ь

I ъ» и дд и ц" ц"й х х A х х \» х

I к» m1 1

Я

1„, !

N N Х Х (Ю Р Г ф» ф» с Ф I „ йи((х Х

6u 6 К(х

) л»(I I U 1 O e м ф Х х ь с(»Х»» ХО(О хх (х(UОUuо-О <,, 1 ((1 (Х(»ХС ж

»с еР «эРл 6 с»о

Х-Х(Х((Х( йи- и o Х 8 6, I х

I с» х о

I ь х!.

Х о (, с„

Х о

X

С.» ср с( y и о-(Д ю о о о

С» М С» О Л Со м м м м м Г 1 м м о с»с» и п3 .ь

I ! х хо и п и х ко ( х х

v u

П П хх

uv

1 I

1 1 I I

1 х

Фм

& ° ° Ф

Ю -

I Ф

Ф сЧ & (»»

K I cao

О о(» g o е »=» о

1 1 х п ок

I I и ) (ф,, сц (сч сч у.

Ь I и 66»

1 I I л л а

1 1 1 I

8 и

3 гФ

1

6

1 х

Ф сЧ (» ° °

Ф

»о

I см

1 Ф о х .l c

2 1

М о

Ф СЧ

1 сю асс, ТС 1 О

С 4с/

С 4

С"\

С 4

С 4 л

СО

Р

С 4

СО ch л л

ОО сч

С 4 с 4 л

О с с

l х

Ю

СИ I ф С 4 о

Ж v ra о

e OdI

zg сб - сИ ф сИ г4 ф

cd ОООО о о о о

Ь

oo

ОО ою и х

1 х

1 хх хо иио и

И И II

И !! 11ХИ

az ко

1 ! !

1.1! сб cd сИ, P F Р Р Т

С4 I С СЧ

1 !сс I

" Х ес мс о о"о оо

I I ! СЧ И

t I 1 и асс

vuu6

I I

I х х

u o

11 11

z g

1 I

6 о

А о

И

Х !

6

I х

I I ™F

) !

f r

СЧ сЧ

1 1 и о а а

1 с! сс

I сА х

О

I сГ

1 сс х и

m cc

Во

I ли

1 I

t4 N х и о

СЧ

° 4 \ о ! л

М о хх

1,„ х (> ! х и

1 сс х о

I l х х оо

Сс С Ъ л ю

1

М

Х 2 o аи х и.о ! исл

1 с4 х о !

О (v

I с! х о

I о

Ic ссъ tn О ооо с

I х о

Б

О о

K х о

164!47 t 7

С"Ъ ч !, ) С ) с! сИ !

o <

O Cd и о!

U I

С4О

М и

cI хи !

О

I х х

vu !

I

I со сп 1 ол

28

1644717

Та блица 2

Соединение ЭД, мг/кг живого веса

Составитель Н. Куликова

Техред М.Дидык

Редактор Л.Гратилло

Корректор H.Ревская

Заказ 1249 Тираж 241 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно"иэдательский комбинат "Патент", r.ужгород, ул. Гагарина,101

3

5

7

11

13

17

27

28

29

33

39

46

47

52

53

54

56

57

58

59

Известное

0,005

0,04, 0,02

0,04

0,02

0,04

0,04

0,04

0,01

0,04

0,02

0,02

0,04

0,04

0,04

0,04

0,04

0,04

0,005

0,0025

0,04

0,04

0,04

0,02

0,01

0,04

0,08