Способ получения 1,5-дибенз[ @ , @ ]-азепин-5-карбоксамида

 

СОЮЗ СОВЕТСНИХ

СоаМЛИСТИЧЕСНИК

РЕСПУБЛИН (gg)g С 07 D 2?3/2? и ЛАТЕЙТУ

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И 01НРЫТИЯМ

Г1РИ ГННТ СССР

1 ! (21) 4356069/04 (22) 12.07.88 (46) 15,05.91. Бюл. Р 18 (71) Циба-Гейги АГ (СН) (72) Георг Аклин (СН), Эрнст Ауфдерхаард (DK) Гюнтер Каупп, Бернхард

Рзц и ульрих фогель (СН) (53) 547.239.07(088.8) (56) Патент СИА У 2940710, кл . 248-174, спублик. 1962.

Заявка ФРГ Р 23071749 кл . 12 р 5/00, опублик. 1964 е (54) СПОСОБ ПОЛУЧБНИЯ 1,5-ЛИБЕНЗ

Ь, f $-АЗЕПИН-5-КАР БОКСАИИДА

57) Изобретение относится к усовершенствованному способу получения

Изобретение относится к способу получения 1,5-дибенз- Ь,f)-азепин-5карбоксамида, который используется в качестве активного вещества в лекарственных препаратах.

Цель изобретения — упрощение про- цесса.

Пример 1. 723 г (-1%) три-. хлоруксусной кислоты растворяют в

600 мп толуола и в течение 1,5 ч до:"авляют приготовленный раствор к суспензии 407 г иминостильбена и 290 r цианата натрия в 600 мл толуола, поддерживая температуру за счет охлаждения равной 25ОС. Избыток циановой кислоты составляет 1,25 моль. Смесь выдерживают в течение 0,5 ч при 25 С, а затем в течение 1 ч при 50 С, после чего медленно добавляют к ней 1300 мл воды. Затем ее охлаждают до 20 С и

1, 5-дибен з(Ъ, f) -аз епин-5-карбоксамида, который используется при получении лекарственных препаратов . С целью упрощения процесса иминостильбен в органическом растворителе, не содержащем примесей воды, спирта, аммиака и амина, подвергают реакции при

20-80 С в присутствии кислого агента (уксусная, трихлоруксусная, серная кислоты или хлористый углеводород), взятого в количестве 1-123% от исходного иминостильбена, с 1, 25-1, 70-молярным количеством циановой кислоты, которая может быть также получена in

Siсы при обработке цианата натрия трихлоруксусной или серной кислотой, или хлористым углеводородом. отфильтровывают выпадающий в осадок продукт, который промывают толуолом, водой и высушивают в вакууме при 8590 С. Выход полученного карбамазепина

475 г.

Пример 2. 25 г.иминостильбена суспеыдируют в 180 мл уксусной кислоты . и медленно смешивают полученную суспензию с 14 г (6 1,3%) 96%.-ной серной кислоты. К приготовленной смеси при 30 С и интенсивном перемешивании добавляют порциями 13,5 r цианата .натрия. Смесь перемешивают в течение

3 ч при 30 С, отфильтровывают выпав ший в осадок продукт и промывают его сначала уксусной кислотой, а затем водой. После сушки при 80 С в вакууме получают 29,5 г карбамазепина. Избыток циановой кислоты составляет 1,7 моль.

1650008

Пример 3. Суспендируют 68 r цианата натрия в 1000 мл уксусно-этилоього эАира и пропускают через приготовленную суспенэию при перемешивании при комнатной температуре 40 r газообразного хлористого водорода.

Через 4 ч отАильтровывают образуюпдй" ся хлорид натрия, а прозрачный фильтрат смешивают с 155 г иминостильбена. 10

Реакционную смесь выдерживают в течение 4-5 ч при 50 С„ охлаждают затем до О С и отАильтровывают выпавший в осадок продукт. После промывки небольшим количеством уксусноэтилового эАи- 15 о ра и высушивания при 80 С в вакууме получают 177 r карбамазепина. Избыток циановой кислоты составляет 1 35 моль.

Пример 4. Суспендируют 17,4 г иминостильбена и 2,3 г иминостильбен- 20 гидрохлорида в 250 мл толуола, суспензию нагревают до 80 С и пропускают через нее в течение 1,5 ч 6,5 r мономерной циановой кислоты в токе азота, после чего реакционную смесь выдержи« 2 вают в течение 0,5 ч при 100 С. После охлаждения да 5 С отфильтровывают выпавший осадок, четырежды промывают его холодным толуолом и высушивают при 60ОС в вакууме. В результате полу-30 чают 18,5 г карбамазепина. Избыток циановой кислоты составляет 1,5 моль.

Пример 5. 17,4 г иминостильбена и 2,3 r иминостильбеигидрохлори", 35 да суспендируют в 250 мл ксилола (смесь изомеров), пропускают через суспензию при 20 С 6,5 r мономерной циановой кислоты в токе азота и выдер0 живают смесь в течение 4 ч при о0 . щ

Затем ее охлаждают до О С, осадок отфильтровывают и промывают ксилолом. о

После высушивания при 80 С в вакууме получают 22, 1 г карбамазепина. Избыток циановой кислоты составляет

1,5 моль.

Пример 6. 19,3 г иминоспильбена суспендируют в 200 мл 1,2-.дихлорэтана и затем пропускают через суспензию вначале 4,5 r (123%) хпористого водорода, а затем 6,5 г газообразной циановой кислоты (в токе азота). Эту операцию проводят в течение 5 ч, пропуская указанные реагенты порциями °

После этого смесь выдерживают в течение 1 ч, отАильтровыващт выпавший осадок и промывают его сначала 1,2дихлорэтанам, а затем водой. Избыток циановой кислоты 1,5 моль. После высушивания в вакууме при 60 С получают 16,0 r карбамазепина.

Таким же образом полученную реакционную смесь после окончания реакции упаривают, остаток смешивают с холодным толуолом„ отфильтровывают, промывают последовательно толуолом и водой и высушивают в вакууме при 60 С. В результате получают ?2,5 г карбамазе- . пина.

Пример 7. 29,0 г иминостильбена суспендируют в 150 мл уксусноэтилового эфира при 20 С и пропускают через суспензию сначала О,б г хло-, ристого водорода, а затем 9,7 r газообразной циановой кислоты (в ".îêå азота). Избыток циановой кислоты составляет 1,6 моль.

После 15-часового перемешивания Ъ при 20 С выпавийй осадок отАильтровывают, промывают уксусно-этиловым эфиром и высушивают в вакууме при

60 С. В результате получают 32,0 г

d карбамазепина.

При проведении опыта аналогичным образом, но при 50 С было получено

29,4 r карбамазепина . Избыток циановой кислоты составляет 1,6 моль.

Пример 8 . 19, 3 r иминостильбена суспендируют в 200 мл уксусно-этилового зАира и добавляют к приготовленной суспензии 1,0 мл 98Х-ной сер ной кислоты. При 25 С через смесь пропускают 6,5 г мономерной циановой кислоты (в токе азота), оставляют ее на ночь, упаривают в вакууме досуха и растворяют остаток в толуоле. IIaсле фильтрации, промывки отфильтрованного осадка толуолом и водой и высушнвания в вакууме прч 80 С получают 19,7 г карбамазепина. Избыток циановой кислоты составляет 1,5 моль.

Пример 9. 19,3 r иминостильбена нагревают со 100 мл уксусной кислоты до 45 С, в течение 1,5 ч пропускают через смесь 6,5 г мономерной циановой кислоты (в токе азота) и выдерживают затем в течение 12 ч при

40 С.: осле охлажпения до 15 С отфильтровывают выпавший осадок, промывают его холодной уксусной кислотой, о и высушивают в вакууме при 60 С.

Полученный сырой продукт перекристаллизовывают из смеси метанола и воды, взятых в соотношении 7:3. В результате получают t9,1 г карбампзепина.

Пример 19. 29,0 г иминостильбена нагревают с 150 мл уксусной

5 1650008 б кислоты до 45 С, в течение 1,5 ч про- нием иминостильбена, о т л и ч а юпускают через смесь 9,7 г мономерной,шийся тем, что, с целью упрощециановой кислоты (в токе азота), по- ния процесса, иминостильбен в органисле чего выдерживают смесь в течение ческом растворителе, таком, как низ2 ч при 40 С, а затем в течение 12 ч шая алканкарбоновая кислота, или ее

5 при 20 С. Избыток циановой кислоты низший алкиловый эфир, или моноаромасоставляет I 6 моль. тический .углеводород, или моноарилнизПосле добавления 15 мл Н О реакци- ший алифатический углеводород, или дионную смесь охлаждают до 0 С и через 1О галогенсодержащий низший алифатический

1 ч отфильтровывают выпавший осадок, углеводород, не содержащем примесей промывают его дважды .15 мл уксусной воды, спирта, аммиака и амина, подверкислоты и воды и получают сырой про- гают взаимодействию при 20-80- С в прир дукт, который перекристаллизовывают сутствии кислого агента, такого как из смеси метанола и воды, взятых в 15 уксусная, трихлоруксусная, серная киссоотношении .7:3. В результате получа-,лота или хлористый углеводород, взято- .ют 29,1 г карбамазепина. ro в количестве 1-1233 от исходного

Предложенный способ является бо- имнностильбена, с 1,25-1,7-молярным лее простым по сравнению с двухстадий- количеством циановой кислоты, которая ным известным, так как осуществляется 20;может быть также получена п зitli при в одну стадию. обработке цианата натрия рихлоруксусФ о р м у л а и з о б р е т е н и я ной или серной кислотой, или хлористым

Способ получения 1,5-дибенз Ь.,fJ- углеводородом.

1 азепин-5-карбоксамида с использоваСоставитель М.Меркулова

Редактор Л.Веселовская Техред,М.Дидык Корректор Н.Ревская

Заказ 1526 Тираж 244 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

f13035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент", г.ужгород, ул. Гагарина, 101