Способ получения конденсированных производных пиримидина, их фармацевтически приемлемых кислых аддитивных солей или кислых аддитивных солей гидратов

 

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению конденсированных производных пиримидина ф-лы NH /Гу хсА У (R)r s N где А - группа -СН2-СН2-5 -СН2-СН2- -СН2-, СН2-СН2-СНг-СН2-; R-H, низший алкил, фенил, , их фармацевтически приемлемых кислых аддитивных солей или кислых аддитивных солей гидратов, которые обладают иммуностимулирующими свойствами. Цель - разработка способа получения более активных соединений. Получение ведут реакцией 2-меркапто-4,6-диаминопиримидина с производным дигалогенпиридина ф-льгY-A(R)f,Z5 где Y - галоген; Z - галоген; R, г имеют указанные значения, в присутствии связывающего кислоту агента в среде инертного органического растворителя при темот 45° С до температуры кипения реакционной смеси с выделением целевых продуктов. 2 табл. (Л С

СОЮЗ СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ

РЕСПУБЛИН

ОПИСАНИЕ ИЗОЮКт Ния

Н ПАТЕНТУ

MH (R)( мA

NH>

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТНРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР

1 (21) 4203951/04 (22) 30.12.87 (31) 5512/86; 5514/86 (32) 30.12.86 (33) HU (46) 15.05.91. Бюл. Р 18 (71) Эгиш Дьедьсердьяр (HU) (72) Даниель Божинг, Дьердьи Кованъи, Эдит Береньи, Карой Мадьяр, Шандор Туболи и Аттила Манди (HU) (53) 547,855.07(088.8) (56) Пгцяз of the Future, 1984, М- 99 с ° 591. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ КОНДЕНСИРОВАННЫХ ПРОИЗВОДНЫХ ПИРИМИДИНА, ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫХ КИСЛЫХ АДДИТИВНЫХ СОЛЕЙ ИЛИ КИСПЫХ АДДИТИВНЫХ СОЛЕЙ

ГИДРАТОВ (57) Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению конденсированных производных пиримидина ф-лы

Изобретение относится к гетероцик лическим соеидинениям, в частности к

:способу получения конденсированных производных пиримидина общей формулы где А — группа -СН, -СН, —, -СН, -СН,-CH — -СН -CH -СН -СН

2 2 2 2 9

„„SU 1 ()()1< АЗ (51)5 С 07 D 513/04//(С.07 13 513/04, 235:02, 277:60) где А — группа -СН,-СН,—, -СН2-СН

-СН вЂ” СН -СН -СН -CH - R-Н низ2 9 2 2 2 2

9 ший алкил, фенил, r=1, их фармацевтически приемлемых кислых аддитивных солей или кислых аддитивных солей гидратов, которые обладают иммуностимулирующими свойствами. Цель разработка способа получения более активных соединений. Получение ведут реакцией 2-MepKaIITO-496-диаминопиримидина с производным дигалогенпириди на ф-лы Y-A(R)„,Z, где Y — галоген;

Z — галоген; R, г имеют указанные значения, в присутствии связывающего кислоту агента в среде инертного органического растворителя при те пературе от 45 С до температуры кио пения реакционной смеси с выделением целевых продуктов. 2 табл.

Š— водород, низший алккл, феннл;

r равно 1, их фармацевтически приемлемых кислых аддитивных солей или кислых аддитивных солей гицратов.

Цель изобретения — разработка способа получения новых производных пиримидина, обладающих более высокой биологической активностью.

Соединения общей формулы (Т) имеют ценные иммуностимулирующие свойства.

1650014!

Последнее имеет особое значение в области ветеринарной медицины, так как формирование иммунологической .однородности больших популяций животных является предпосылкой того, что в отношении поголовья животных можно достигнуть такого же соответствующего генетическим условиям произ- водственного уровня.

Иммунитет в микробиологическом значении - защищенность организма против возбудителей болезни (бактерии, вирусы, грибки, паразиты) или против их токсичных веществ. На соответствующий иммунитет или íà его развитие наряду с генетическими услови ями могут оказывать влияние также . биологические воздействия окружающей 10 среды. Клетки иммунной системы работают по строгому принципу разделения труда. В то время, как один распознает инородные вещества (антигены), другие производят антитела или cospe- 15 вают в реакционноспособные иммуно" циты. Находят и такие клетки, которые координпруют или регулируют связи между определенными групами клеток. На основании изложенного можно 20 также характеризовать иммунитет таким образом, что организм распознает инородные для него вещества и может давать на них целенаправленный иммунный ответ через сложные строго опре- 25 деленные воздействия клеток.

C точки зрения профилактики против инфекционных болезней исключительно большое значение имеет искусственно вызванный вакцинацией так называемый активный иммунитет, При этом в организм вводят "прирученный" (ослабленный) вариант возбудителя -болезни или убитый возбудитель болезни, или его токсин.

Используемые в иммунопрофилактике вакцины имеют различное иммуногенное ,цействие. Благодаря отдельным вакцинам можно вызвать иммунитет на всю жизнь, значительная часть вакцин 40 обеспечивает иммунитет только на несколько месяцев.

Знание или практическое использование так называемых иммуномодулирующих и иммуностимулирующих веществ привело к значительному прогрессу в коррекции иммунодефицита организма .и в повьппении эффективности вакцин со слабым иммуногенным действием.

Опыты, связанные с исследованием иьиуностимулирующего действия отдельных соединений, показывают, что соединения общей формулы (I) влияют на клеточную способность защиты организма и могут повьппать иммупогенное действие отдельных вакцин вируса герпеса со слабым иммуногенным действием (например, вакцины против

Aujeszky-болезни).

Результаты, относящиеся.к иммуностимулирующему действию соединений общей формулы (?) и полученные при проведении модельных опытов на мышах или свиньях, приведены в табл. 1 и 2.

Для реакций в пробирке периферических лимфоцнтов используют следующий метод испытания.

Отделение лимфоцитов.

Из обработанных против свертывания гепарином проб на наличие крови выделяют клетки крови с Picoll Paque.

Плотность клеток устанавливают в содержащем 10Х. внутриутробной сыворотки растворе Ханка до 10 /мл. Иэ кле6 точных суспензий отмеривают по

l,5 мл в Leighton-трубки и. затем дополняют их соответствующими исследованиям антигенами.

Образование иммунорозеток (RCF).

30Х.-ный раствор красных клеток крови Шафена после соответствующей предварительной обработки адсорбируют через аптиген Бойвена. Из обработанных таким путем красных клеток крови О,i мл вводят в Leighton-трубки.. Через 16 ч часть образующих ро-. зетки клеток подсчитывают в окрашенных препаратах под hlHKpocKOBOM, Цитотоксические реакции (СТ).

Исследования, проводят в аллогенной системе. В сусг,ензию красных клеток крови Шафена, которой придают

"чувствительность" при помощи антигена, вводят О, 1 мл суспензии лимфоцитов с плотностью. клеток 10 мл.

Величины цитотоксической способности определяют на основании проведенного после инкубационного периода (1б ч) гемолиэа, который измеряют на приборе Спекола при 540 нм. Размер, отнесенный к контрольным препаратам, выражают в процентах.

Как вытекает из данных табл. 1 и

2„ испытуемые соединения, в основном, не влияют на бластогенез лимфоцитов, однако они повышают эффективность

5 -16 е клеточных иммунных реакций, что выражается в 8-11Х-ном повышении RCFвеличин и 10-127.-ном повышении СТ-величин.

При сравнении действия соединений общей формулы (I) с действием соединения TEI-3096, выявляется следующее отличие. В то время как известное соединение активизирует только

Т-клетки супрессора, соединения общей формулы (I) повьппают активность лимфоцитов T-подавителей и других так называемых К-клеток, что выражается в увеличении цитотоксической способности клеточной иммунной системы.

Токсичность, соединений формулы

1 (I), в частности соединения по примеру 1, LD на одной особи мьппей в

СМС-суспензиях > 2000 мг/кг, Пример 1. 7-Амино-5-имино2,3-дигидро-5Н-тиазоло-(3,2-а)-пиримидин-гидробромид.

Смесь 14,2 r (0,1 моль) 2-меркапто-4, б-диаминопиримидина, 21,6 r (О, 115 моль) этилендибромида, 200 мл диметилформамида и 13,8 г (0,1 моль) карбоната калия перемешивают при

70 С s течение 5 ч. Реакционную смесь охлаждают, осаждают, продукт фильтру.ют, промывают водой и сушат. Получают 23 6 г целевого соединения, вы« о ход 957, т.пл. выше 300 С.

Вычислено, 7:. С 28,93; Н 3,64;

N 22,49; S 12,87; Br 32,07

249

Найдено, Х: С 28,88; Н 3,68;

N 22,66; $ 12,70; Br 32,08

Пример 2. 8-Амино-6- имино3,4-дигидро-2Н,6Н-пиримидо-(2,2-Ъ) . (1,3)»тиазин-гидробромид.

Метод А.

14,9 г (0,1 моль) 2-меркапто-4,6.. диаминопиримидина и 23,9 г (0,115 моль), .1«3-дибром-пропана превращают аналогично примеру 2. После обработки реакционной смеси получают 23,7 г указанного соединения, выход 90X„ т..пл. выше 300оС.

Вычислено, /: С 31,95; Н 4,21;

N 21,29; $ 12,18; Вг 30,36

Cgg)BrN@S 263, 163

Найдено, Х: С 32,38,; Н 4,24;

К 21, 10; S 12,04; Br 30,76

Метод В.

14,2 г (О, 1 моль) 2-меркапто-4,6диаминопиримидина и 15,8 г (О, 1 моль)

1,3-хлор-бром-пропана превращают

50014

6 аналогично примеру 2. После обработки реакционной смеси получают 17,1 г указанного соединения, вьиод 65Х т.пл. вьппе 300 С.

Вычислено, Х: С 31,95; Н 4,21;

N 21,29; $12,18; Br 30,36

С„Н„Ь1-11+1 =263,163.

Найдено, 7.: С 33,18 Н 4,52;

10 N 21,28; S 12,10; Br 30,85

Пример 3. У-Амино-2-фенил5-имино-2,3-дигидро-5Н-тиазоло-(3,2-а)пиримидин-гидробромид.

Смесь 14,2 г (0,1 моль) 2-меркапто-4,6-диаминопиримидина, 30,4 r (0,115 моль) (1,2-дибромэтил)-бензола, 200 мл диметилформамида и

13,8 r (0,1 моль) карбоната калия перемешивают при 45 С в течение 6 ч, 2Р Реакционную смесь охлаждают, осажденный продукт фильтруют, промывают

: водой и сушат. Получают 26,0 r указан. ного соединения, выход 80Х, т.пл. выше

300о С.

Вычислено, : С 44,32; Н 4,03;

N 17,23; S 9,85; Br 24,57

С 12813 BrN4$ =325, 235

Найдено, 7: С 44,52; Н 4,04«

N 17, 10.; S 9,81; Br 25,05, 30 . Пример 4. 8-Амино-б-имино-3.метил-2Н, 6Н-пиримидо- (2, 1-Ь) (1, 3) тиазин-гидробромид.

14,2 г (О, 1 моль, 2-меркапто-4,6- диаминопиримидинаи 19,7 r (0,115 моль)

35 2 метил-1,3-хлор-бром-пропана превра" щают аналогично примеру 2. После обработки реакционной смеси получают, 18 г указанного соединения, выход

65Х, т.пл. выше 300 С.

40 Вычислено, : С 34,67; Н 4,73;

N 20,21; S 11 57; Br .28,83

CB Н, BrN S =277, 19

Найдено, Х: С 34,68; Н 4,80;

N 19 96; S 11,40; Br 29 39

45 Пример 5. 7-Амино-5-имино-3 (или 2)-метил-2Н,5Н-тиазоло- (3«2-а) пиримидин-гидробромид.

14,2 г (О, 1 моль) 2-меркапто-4,6 диаминопиримидина и 23,2 г (0,115 моль)

«О 1,2-дибром-пропана превращают анало-: гично примеру 2. После обработкй ре» акционной смеси получают 15,8 г це» левого соединения, выход 60Х, т.пл. выше 300 С.

Вычислено, Х: С 31,95; Н 4,21;

N 21 «29; $12«18; Br 30,36

СтН ((BrN4:S 263, 163

Найдено, Х: С 32,50; Н 4,47;

К 21,24; $ 11,97; Br 30,79

45-7 16500

Пример 6, 7-Лмино-5-имино2,3-дигидро-5Н-тиазоло-(3,2-а)-ииримндин-гпдрокарбонат-дигидрат.

В раствор 224 r бикарбоната натрия и 2500 мл воды добавляют 24,9 г (О, 1 моль) 7-амнно-5-имино-2, 3-дигидро-5Н-тиазоло-(3,2-а)-пиримидингидробромида. Реакционную смесь перемешивают 8 ч при комнатной температуре, затем отфильтровывают. Продукт промывают водой и сушат. Получают 17,2 г целевого соединения, выход 75, T.пл. 146-148оС.

Вычислено, Х: С 31,70; Н 4,94;

N 21,12; S 12,09;

С Н,>N<0 =-265,266

Найдено, Х. "С 32,68; Н 4,70;

N 20,69; S 12,18

Пример 7. 8-Амино-6-пмино3,4-дигидро-2Н,6Н-пиримидо- {2,1-b)

20 (1,3)-тиазин-гидрокарбонат-дигидрат.

Указанное соединение получают из 26,3 r (0,1 моль) 8-ам но-6-имино-3 „4-ди гидр о-2 Н, 6Н-пирнмидо- (2, 1-Ъ ) 25 (1,3)-диазин-гидробромида аналогично примеру 8, Выход 17 г (70 ), т.пл.

196-198 С.

Вычислено, Х: С 34,40; H 5,41,"

N 20 06; S 11 48

79

Найдено, Х: С 35,65; Н 5,52;

N 19,57; S .11,32

Hp и м е р 8. 7-Лмино-5-имино2 3-вигидро-5Н-тиазоло-(3 2-а)-пири1 У

35 мидии.

Смесь 5,3 г (0,02 моль) 7-амино

5-имино-2,3-дигидро-5П-тиазоло(3,2-а)-пиримидин-гидрокарбонат-дигидрата и 30 мл уксусной кислоты пе- 40 ремешивают 6 ч. Раствор выпаривают, оставшиеся кристаллЫ поглощают в зтаноле, фильтруют и сушат. Получают

3,6 r целевого соединения, выход

59,5Х, т.пл., 158-160 С.

Вычислено, .; С 43,70; H 6 00;

С (Н„щN40 j =320,351

Найдено, .: С 43,68; П 5,97

Пример 9. 9-Амико-7-имино-2, 3,4„5-тетрагидро-7Н-тиазепино-(1,3-а) (3,2-а)-пиримидин-гидробромид, Смесь 14,2 г (0,1 моль) 2-меркапто-4,6-диамино-пиримидина, 24,8 r (0,15 моль) 1,4-дибром-бутана, 200 мл диметилформамида и 13,8 r

{0,1 моль) карбоната калия нагреваtor 11 ч при 80 С. Осажденную неорганическую соль фильтруют, фильтрат после осввтления сгущают и охлаждают до 10 С. Осажденный продукт фильО труют, промывают изопропанолом и сушат. Получают 23,3 r указанного соединения, выход 84Х. Продукт в случае необходимости можно перекристаллизовывать из 10-кратного количества

)0 -ного водного этанола. Т.пл. 283284 С.

Вычислено, Х: С 34,66; Н 4,73;

N 20,21; S 11,57; Br 28,83

C8Ht BrN4S =277, 19

Найдено, : С 34,65; Н 4,76;

М 19,58; S 11,35; Br 28, 19

Формула и з обретения

Способ получения конденсированных производных пиримидина общей формулы I

Л М ин, где А — -СН -СН,—, -СН,-СН -СН, ю

СН -СН -СН -СИ-г z

R — водород, низший алкил, фенил;, r=1 их фармацевтически приемлемых кис лых аддитивных солей или кислых аддитивных солей гидратов, о т л ич а ю шийся тем, что 2- меркапто 4,6-диаминопиримидин общей формулы II Н2 г= 3.

I ,подвергают взаимодействию с производ ным дигалогенпиридина общей формулы III

Y-А-Z где Y и Š— галоген, . R, r имеют указанные значения, в присутствии связывающего кислоту агента в среде инертного органического растворителя при температуре от

45 С до температуры кипения реакционной смеси с выделением в свободном виде или в виде фармацевтически приемлемых кисльпс аддитивных солей или ,кислых аддитивных солей гйдратов.

1650014

Таблица 1

Модельный опыт с мьппами

Вакцина

Испытуемое соединение, 0,1 мг/мьпаь

Количе- RCF ство животных

СТ

Пример 1

Пример 4

Пример 2

П р и м е ч а н и е: В числителе указаны отобранные за

1-ю или З-ю,илн 4-ю неделю пробы обработанных с применением комбинации соединения и вакцины животных, выраженные в процентах, В знаменателе указаны соответствующие величины при обработке животных только вакциной.

RCF — образование иммунорозеток.

СТ вЂ” цитотоксические реакции.

Таблица 2

Модельный опыт со свиньями

СТ

Количе- RCF ство жиBOTHblX

Испытуемое Вакцина соединение

5 мг/свинью

10 14-24/6-14 18-13/5-11

10 5-26/4-15 5-21/4-11

Пример 2 Ослабленная

Неактивная

Составитель Н.Куликова

Техред М.Моргентал

Корректор Л.Пилипенко

Редактор А.Огар

Заказ 2857 Тираж 240 Подписное

ВИИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж-35, Раужская наб., д. 4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент", г.ужгород, ул. Гагарина,101

Ау. at t.

Ау.inakt

Ау.att.

В(80

160

6-20/4-12

3-17/3-9

5-15/5-10

12-23/6-12

18-8/8-6

7-16/6-8

8-5/7-4

21-6/9-6