Способ получения производных имидазолина или пиримидина или их физиологически переносимых кислотно-аддитивных солей

 

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению производных имидазолина или пиримидина ф-лы ночГ(сн3)п (CH2) Rs 2R где R-H или СН«; R, и R выбраны из группы: фенил или циклоалкил; п-0 или 1, , или их физиологически переносимых кислотно-аддитивных солей, обладающих антистатической активностью. Цель - разработка способа получения более активных соединений . Получение ведут реакцией (НО) (R,) (Кг)С-(СНг)Гт1-Х, где т, R, и R- указаны выше, а X - удаляе- i мая группа, с N-C(W-NH-CH2-CH2-(fcH2)n где R и п указаны выше, в среде инертного органического растворителя с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли. 1 табл. Ё

СОЮЗ СОВЕ ТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К rIATEHTV

Г(сн,)„

81-C-(СН,) -N+ °

m 2

Н2)П но 1СН24

R-с-(сн1- Т

lZ 2а I 2 R

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ

ПРИ П.1НТ СССР (21) 4356369/04 (22) 09. 09. 88 (31) 21976 А/87 (32) 21.09.87 (33) IT (46) 07.09. 91. Бюл. N 33 (71) Институто де Анджели С.п.А. (IT) (72) Массимо Никола, Артуро Донетти, Энцо Цереда, Марко Туркони, Жованбаттиста Скиави и Роэамария Микеллет- ти (?Т) (53) 547. 853. 3(088. 8) (56) Машковский М.Д. Лекарственные средства. — М.: Медицина, 1 986, ст.1, с.233-236. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

ИМИДАЗОЛИНА ИЛИ ПИРИМИЦИНА ИЛИ ИХ

ФИЗИОЛОГИЧЕСКИ ПЕРЕНОСИМЫХ КИСЛОТНОАДДИТИВНЫХ СОЛЕЙ (57) Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению производных имидаэолина или пиримидина ф-лы

Изобретение относится к способу получения новых химических соединений, производных имидазолина или пирнмидина общей формулы где R — водород или метил;

R l и R2 выбраны из группы: фенил или циклоалкил с числом атомов углерода 3-6;

« Ы,„, 1676446 А3 (51)5 С 07 D 233/22, 239/06

// А 61 К 31/415, 31/505 где R-H или СН» R1 и К2 выбраны из группы: фенил или С -С6 циклоалкил, п-0 или 1, m=1-5, или их физиологически переносимых кислотно-аддитивных солей, обладанщих антистатической активностью. Цель — разработка способа получения более активных соедине ний. Получение ведут ре акцией (НО) (Rq) (Rg)C-(СН ) п1 -Х, где m, ! 2

R u R указаны выше а Х вЂ” удаляеУ мая группа, с где R и и указаны выше, в среде инертного органического растворителя с последующим выделением целевого продукта в свободном ниде или в виде соли. 1 табл. и-Оили1; ш — 1-5, целое число, которое может найти применение в медицине.

Цель изобретения — поиск спосо ба получения новых производных в ряду имидазолина и пиримидина, обладакщих (1 высокой антистатической актнвностью.

Пример 1. Гидрохлорид 1-(3-фенил-3-циклогексил-3-окси)-пропил-1,4,5,6-тетрагидропиримидина.

Смесь 1,26 г 1-фенил-1-циклогексил-3-хлор-t-пропанола и 0,42 г

3,4,5,6-тетрагидропиримидина в 15 мл

1676446

30 безводного диметилформамида нагревают при 75-80 С в течение 30 ч. Расто воритель упаривают в вакууме и остаток очищают путем хроматографии на колонке (элюент:метанол-уксусная кислота-водный аммиак в соотношении

100:2:3). Объединенные фракции упаривают, остаток поглощают в метиленхлориде и промывают водой. После упа- 10 ривания растворителя целевой продукт получают в виде свободного основания, которое обрабатывают этанольной соляной кислотой. Получают 0,5 г гидроxJIoрида 1 †(3-фенил — 3- циклогексил-3-окси)-пропил-1,4,5,6-тетрагидропирим щина, т. пл.203 — 205 С (соединение 1)

Масс-спектр: 301 м/е (М+Н )

7+

Вычислено 7: С 67, 74; Н 8, 68; го

С,э Н, Г1 О HCl

Найдено 7.: С 67 51; Н 8 62

N 8,38.

Описанным выше о бразом получают гидрохлорид 1 — (3 — фенил-3-циклогексил-3-ок с и) — пропил-2-метил-2-имидазолин (соединение 2), т. пл. 231233оС.

Масс-спектр: 301 м/е (М+Н).

Вычислено,7: С 67,74; Н 8,68;

N 8,32.

С 67,74; Н 868;

С,<,Н, И О НС1

Найдено,7: С 67 59; Н 8 70;

N 8,36.

П р и и е р 2. Гидрохлорид 1 — (4-фенил-4-циклогексил-4-окси)-бутил-2-метил-2-имидазолина. а) К перемешиваемому и охлаждаемому льдом раствору 60 ммоль хлорида

40 циклогексилмагния в 23,2 мл сухого эфира каплями добавляют 5,5 r 4-хлорбутирофенона в 17 мл простого эфира.

Смесь перемешивают при 0 С в течение о

2 ч, после чего осторожно добавляют 45 водный раствор хлористого натрия.

Органическую фазу отделяют и сушат.

Растворитель удаляют и остаток очищают путем хроматографии на колонке (элюент:гексан-эфир в соотношении

98:2). Получают 5 г 1-фенил-1-цикло50 гекснл-4-хлор-1-бутанола в виде масла (соединение 3) .

Масс — спектр. 267 м/е (Ы+Н) . б) Смесь 1-фе нил-цикло ге к сил-4-хлор-1-бутанола и 2-метил-2-имида55 золина в диметилформамиде обрабатывают описанным в примере 1 образом с получением гидрохло рида 1- (4-фенил-4-цикло гексил-4-окси)-бутил-2-мс— тил-2-имидаэ олина, т. пл. 185-188 С.

Масс-спектр: 315 м/е 1 М+Н1

Вычислено,7: С 68,45; Н 8,90;

N 7,98.

С, Н)оГ1 0 НС1.

Найдено,7: С 68,40, Н 8,88;

N 8,01.

Описанным выше образом получают гидрохлорид 1-(4-фенил-4-циклогексил-4-окси)-бутил-1,4,5,6-тетрагидропиримидина, т.пл. 227-229 С (соединение 4).

Масс-спектр: 315 м/е (M+H)

Вычислено, 7: С 68,45; H 8,90;

N 7,98.

С„,НЗо И О ÍÑ1.

Найдено,7.: С 68,37; Н 8,87;

N 8,02 °

П р е р 3. Антиспастическое действие.

Антиспастическое действие соединений определяют на изолированной кишке морской свинки, используя бетанхол в качестве спазмогенного средства.

Морские свинки (450-455 г) умерщвляют отрезанием головы, затем сразу вырезают отрезок длиной 2 см прямой кишки. Ткань укладывают в ванну (10 мл), содержащую раствор следующего состава, ммоль: хлористый натрий 137; хлористый калий 2,68; хлористый кальций 1,82; бикарбонат натрия 5.9; хлористый магний 1; гидрогенфосфат натрия 0,42; глюкоза 5,6, Опыт проводят при 37оС, остаточное напряжение 800 мг. Путем кумулятивного добавления 0,3-30 мкмоль бетанхола возбуждаются сокращения, причем после каждого добавления выживается максимальная реакция. За 60 мин до повторения стимуляции агониста добавляют антагонисты.

Вызванное антагонистами изменение кривой по реакции на разную концентрацию бетанхола используют для того, чтобы составить кривую доз/реакции (DR), К (константа диссоциации) опредеВ ляют анализом линейной регрессии:

ГвJ

К

Ь DR — 1 где  — концентрация исследуемого антагониста.

Результаты опыта представлены в таблице.

76446

6 где R — водород или метил, R 1 и R выбраны иэ группы фенил или С -С -циклоалкил, п =Оили1;

m = 1-5 (целое число), или их физиологически переносимых кислотно-аддитивных солей, о т л и— ч а ю шийся тем, что соединение общей формулы

НО

В1 С (CHр)рд-X

Rg где m> R< и К имеют укаэанные эйачения;

Х вЂ” удаляемая группа, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы .(сн )

20 гп

HNY N

R где R и и имеют указанные значения, в среде инертного органического растворителя с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли.

5 16

К,нмоль

Соединение

2

4

Атропин

1,7

3,4

1,5

4,2

Сравнение данных таблицы свидетельствует о более высокой антиспастической активности новых соединений по,сравнению с атропином.

Новые соединения относятся к категории среднетоксичных веществ.

Ф о р м у л а и з о б р е т е н и я

Способ получения производных имидаэолина или пиримидина общей формулы

НО ((СН2)в

R1 - С-(СН2) П1 — N yN

Составитель Д.Плутицкий

Техред M.Моргентал Корректор Э.Лончакова

Редактор M.Áëàíàð

Заказ 3016 Тираж Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент", г.ужгород, ул. Гагарина, 101