2-/(7-бромбензо-2,1,3-тиадиазол-4-сульфонил)амино/-5-хлор-n- (4-хлорфенил)бензамид, обладающий активностью против нематод желудочно-кишечного тракта

 

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к 2- (7- бром-бензо-2,1,3-тиадиазол-4-сульфонил) амино}-5-хлор-М-(4-хлорфенил)бензамиду, обладающему активностью против нематод желудочно-кишечного тракта, Цель - выявление более активных соединений. Получение ведут взаимодействием 2-(7- бромбензо-2,1,3-тиадиазол-4-сульфонил)-5 -хлорбензойной кислоты с хлористым тионилом с последующей обработкой хлорангидрида 4-хлоранилином. Т.пл. 238-241°С. Брутто-формула С1эНцВгС12М40з52. Соединение малотоксично и эффективно на 100% в дозе 60 мг/кг в индивидуальном виде или в дозе 100 мг/кг совместно с кормом. 4 табл.

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛ ИСТИ Ч Е СКИХ

РЕСПУбЛИК (19) (11) Вр / S02NH

co a /» G (О

Cl

ГОСУДАРСТВЕ ННЫЙ КОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР. К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ г (21) 4772596/04 (22) 21.12.89 (46) 30.10.91. Бюл. М 40 (71) Ивановский сельскохозяйственный институт и Институт медицинской паразитологии и тропической медицины им. E.È. Марциновского . (72) Ю,Ф. Петров, Ф.С, Михайлицын, А.А. Смирнов, С.К. Друсвятская, Н.А. Уварова, А.Г, Александров, А.Ю. Большакова, M.Н. Лебедева, А.Ю. Казарин и Н.Д. Лычко (53) 547.794,3(088.8) (56) Дмадов Н,B. Гельминтозы животных.

М.: Агропромиздат, 1987, с, 145 — 146.

Изобретение относится к новому производному 7-бромбензо-2,1,3-тиадиазол-4сульфониламина формулы обладающему противопаразитарной активностью и может найти применение в ветеринарии.

Цель изобретения — новое производное

7-бромбензо-2,1,3-тиэдиазол-4-сульфонил (я)5 C 07 D 285/15, А 61 К 31/41 (54) 2- ((7-БРОМБЕН30-2,1,3-ТИАДИА30Л-4-СУЛ Ь ФОН ИЛ)АМ И Н О)-5-ХЛО Р-N-(4ХЛОРФЕНИЛ)БЕНЗАМИД, ОБЛАДАЮЩИЙ

АКТИВНОСТЬЮ ПРОТИВ НЕМАТОД ЖЕЛУДОЧНО-КИШЕЧНОГО ТРАКТА (57) Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к 2-((7бром-бензо-2,1,3-тиэдиазол-4-сул ьфонил) амина)-5-хлор-N-(4-хлорфенил)бензамиду, обладающему активностью против нематод желудочно-кишечного тракта, Цель— выявление более активных соединений.

Получение ведут взаимодействием 2-(7б ром бе н зо-2,1,3-тиадиа зол-4-сул ьфо н ил)-5

-хлорбензойной кислоты с хлористым тионилом с последующей обработкой хлорангидрида 4-хлоранилином, T.ïë. 238-241 С.

Брутто-формула С19Н11ВГСЬМ4ОЗЯ2. Соединение мэлотоксично и эффективно на

100 jo в дозе 60 мг/кг в индивидуальном виде или в дозе 100 мг/кг совместно с кормом. 4 табл. амина в качестве средства для лечения кишечных нематодозов, имеющее простой в препаративном отношении синтез исходя из доступного сырья, Нижеследующие примеры иллюстрируют синтез соединения по изобретению и его з антигельминтную активность.

Способ получения соединения заключается в том, что 2-(7-бромбензо-2,1,3-тиадиа зол-4-сульфонил)-5-хлорбензойную кислоту взаимодействием с хлористым тионилом переводят в соответствующий хлорангидрид и последний вводят во взаимодействие с 4хлоранилином по нижеследующей схеме

ll р и м е р 1. Получение N-(4-хлорфен ил)-2-((7-б ром бензо-2,1.,3-тиадиа зол-4-су льфонил)амино)-5-хлорбензамида (препарата Г-1478).

Смесь 13,0 r (0,029 моль) 2- (7-бромбенэо-2,1,3-тиадиазол-4-сульфонил)амина -5хлорбензойной кислоты и 15 мл хлористого тионила кипятят 2 ч. Отгонякзт избыток хлористого тионила и прибавляют к нему раствор 3,8 (0,03 моль) 4-хлоранилина и 4,5 мл (0,032 моль) "ризтиламина в 20 мл дихлорэтана. Оставляют реакционную массу на 12 ч при 20 — 25 С и отгоняют летучие продукты в вакууме. Маслянистый осадок нагревают с

200 мл уксусной кислоты до кипения, охлах<дают и отфильтровывают твердый продукт, промывают на фильтре водой и спиртом.

Получают 10,45 г (65,0О/>) вещества с температурой плавления 237-240 С.

Диспергирование, 10,45 r препарата растворяют в 18 мл диметилформамида, обрабатывают активированным углем, охлаждают и медленно выливают в смесь 35 мл изопропанола и 200 мл воды. Мелкодисперсный продукт отфильтровывают, промывают водой и спиртом и сушат. Получают 10 г препарата Г-1478 с величиной частиц 210 мкм, температурой плавления 238241ОС, Найдено, ф: С 41,2; Н 2,2; Cl i2,3; Hr

13,0; S 11,38.

С19 11BгС!2И40352

Вычислено, : С 40,88; Н 1 99; С! 12,7;

Br 14,3; S 11,5.

Пример 2, Исследование токсических свойств препарата Г-1478.

Изучение токсических свойств (острой токсичности) препарата Г-1478 было проведено на белых мышах весом 12 — 15 г. Препарат Вводил Yi внутрь в Виде Взвеси в крахмальном клейстере, Найдено, что мыши переносят препарат без признаков токсического действия в дозе до 4000 мг/кг массы животного, т.е. соединение малотоксично, Пример 3. Антигельминтная активность N-(4-хлорфенил)-"-((7-бромбензо-2,1,3-тиадиазол-4-сул ьфонил)амино)

-5-хлорбензамида (препарата Г- l 478), Опыт 1. Провели на 21 овце 10 — 12-месячного возраста, средней массой тела 35 кг, В 5 г фецес овец обнаружили в среднем по 57 экз, (10-157 экэ., яйц кишечных стронгилят, по 13,8 зкз, (10 — 30 экэ.) яиц трихоцефалюсов. Оцев разделили на 7 групп, по 3 головы в ках<дой, Овцы первой группы были контрольными, они антигельминтиков не получали, Овцы второй группы получали фенотиазин по 0,5 к/кг, третьей руппы — нафтамон по 0,5 к/кг, четвертой группы— фенкур по 5 мг/кг, пятой группы — препарат

Г-1478 по 30 мг/кг, шестой группы — препарат Г-1478 по 60 мг/кг, седьмой группы— препарат Г-1478 по 100 мг/кг, Все препараты овцы получали индивидуально, внутрь.

После дачи препаратов в поведении животных отклонений от нормы не наблюдалось.

Через 15 дней всех овец убили и подвергли их гельминотологическому вскрытин), результаты которых представлены в табл, 1 и 2.

Как видно иэ табл, 1 и 2, препараты (фенотиазин, нафтамон и фенкур) показали умеренную эффективность при гемонхоэе, нематодироэе, буностомоэе, хабертиозе и трихоцефалсзе. Новый препарат Г-1478 при этих гельминтозах в дозе 30 мг/к; показал умеренную, а в дозах 60 и 100 мг/кг —,00%ную эффективность.

Опыт 2 (комиссионнь,й), Провели на 25 овцах годовалого возраста, спонтанно инвазированных нематодами, В 5 г фецес овец обнаружили в среднем по 87,7 экз. яиц кишечных стронгилят, по 28,6 экэ. яиц трихоцефалюсов. Подопытных животных разделили на 5 групп, по 5 голов в каждой, Овцы первой группы были контрольными, они препаратов не получали. Овцы второй группы получали фенотиаэин по 0,5 г/кг, третьей группы — нафтамон по 0,5 г/кг, четвертой группы — фенкур по 100 мг/кг, пятой группы — препарат -1478 по 100 мгlкг, Все препараты овцам задавались " кормом групповым методом, Овцы в течение

5-10 мин поедали лечебную мешанку, После

1687586 дачи препаратов в поведении животных отклонений от HQpMbi не регистрировали. Через 15 дней после лечения всех животных убили и подвергли их гельминтологическому вскрытию, результаты которых представ- 5 лены в табл, 3 и 4.

Данные табл. 3 и 4 свидетельствуют, что иэ испытанных препаратов наивысшую (1000/ь) эффективность при гемонхозе, нематодирозе буностомозе, хабертиоэе, трихо- 10 цефалеэе показал препарат Г-1478 в дозе

100 мг(кг. Остальные антигельминтики были менее эффективны, 2-((7-Бромбенэо-2, 1,3-тиадиаэол-4-сульфонил)амино1-5-хлор-N-(4-хлорфенил)бен 3амид формулы

Вр S0 ИН

СОЮН С2

Cl обладающий активностью против нематод желудочно-кишечного тракта.

Та блица 1

Препараты и доза

Группа

Число овец е

Эффективность препарата

Буностоноз

Гемонкоз

Ненатодироз группе

Зара- Найде- ЭЭ,Э НЭ, вено но неовец натод

Найде ЭЭ ° 8 ИЭ,Э но не катод

ЭЭ,Э НЭ, 8

Эара- НайОевено но йеовец натод

Заравено овец

3 126

3 38

1 12

3 2250

94,8

69,86 2

42 33,3 54,84 3 117

17 33,3 8,75 2 57

33,3 97,47

66,6 90,48 2

66,6 97,62

66,6

99,8

100 1 5

100

1 3

66,6 99,38 66,6 98,43 1

3 66,6 96,81 1

1 2

1Од 100 100 100

100

100

100

100

100

100

100

Т а б л и ц а 2

Эффективность препаратов

Число овец. в группе

Препараты и доза

Группа

Хабертиоз

Т рнкоцефа лез

Зара- Найде- ЭЭ, 2 кено но неовец натод

ЭЭ,Э ИЭ,Э

Найдено неЗара1еено овец натод

3 99

11О

Конт роль

Фенотназин по

0,5 гlкг

Нафтанон по

0,5 гlкг

Фенкур по

5 нгlкг

Препарат Г-1478 по 30 нг/кг

Препарат Г"1478 па 60 нг/кг

Препарат Г-1478 по 100 нг/кг

13,16

3 86

3 63

2 28

2 14

55,76

36,37

33,3 71,73

33.3 85,88

100 100

100 100

77,57

33,3 83 79

66,6 94,54!

100

100

100

Тв бпм це 3 зееектмвмссть препарата

Груп Препарат и доза

%есле овец в группе

Ьунсст<нсз

Геиснмоз

Зара- Найде- 33, 2 Нз, 8 Зара-1 Нейде- 33, ьь пенс Но не мено нп неовее нвтсз овец метод

Заре- Нейде- 33, 2 мено нс не овец нвтад

508

132 40,0 76,7

5 3430

5 5 610

5 2 138

5 1 43

Кснтропь

Фепотмезнп пп

0,5 г/кг

Неетенсн по

0,5 г/кг

Фенмур по

10 нг/кг

Препарат Г-1478 по 100 нг/кг

3 840 40,0 75,5 3 го.о 77,4

38 80.0

12 80,0

93,3

800 930 1 17 800 993 1

97,8

80,0 99,8 1

80,0 99,5 1 8

1 3

100

IOO

1ОО

100

100 100

Контроль

Фенотиазнн по

О ° 5 гlкг

Нафтанон по

0,5 г/xr

Фенкур по

0,5 нг/кг

Препарат Г-1478 по 30 нг/кг

Препарат Г- 1478 ло 60 нг/кг

Препарат Г-1478 по 100 нг/кг

3 3

3 3

3 2

3 .1

©ормула йэобретения

1687586

Таблица

Груп Препарат и доза

Зффектиеность препарата

Число овец в группе

Трикоцефалез

Зарааено овец

Заравено овец

ЗЭ, 2 НЗ,З

ЭЭ,З

5 5

5 3

59

17

Составитель Т, Раевская

Редактор Т, Лазоренко Техред M.Ìîðãåíòàë Корректор Т. Малец

Заказ 3677 Тираж 239 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва, /К-35; Раушская наб., 4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент", r. Ужгород, ул.Гагарина, 101

1 Контроль

2 Фенотиазин по

0,5 гlкг

3 Нафтаион по

0,5 г/кг

0 . Фенкур по по 10 нг/кг

5 Препарат Г-1078 по 100 мг/кг

Найдено ненатод

00,0 70,0

60,0 81,2

100 100

100 100

20,0 30,6

20,0 55,3

80,0 98,8

100 100