Гидрохлориды 8-замещенных 2,3,3 @ ,4,5,6-гексагидро-1н- пиразино-/3,2,1- @ ,к/-карбазолов, обладающие психотропным действием

 

Изобретение касается замещенных гетероциклических соединений, в частности гидрохлоридов 8-замещенных изопропилом или трет-бутилом, или адамантилом, или изобутоксилом или циклогексилом 2,3,За,4,5,6-гексагидро-1 Н-пиперазино

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ

У

Ф (Я

IQ0 ) (A 1

NH НС1

>H ÍÑ1 (1), Это соединение в медицинской практике известно под названием пиразидол. (21) 3303710/04; 3303711/04 (22) 18,06.81 (46) 30.11.9.1, Бюл. N- 44 (71) Всесоюзный научно-исследовательский химико-фармацевтический институт им.

С,Орджоникидзе (72) В,И.Шведов, M,Ä,Ìàøêîâñêèé, Н.В.Савицкая, Н.И.Андреева, И.Н.Федорова, Т.А.Гуськова, С.M.Òóïèêèíà, О.Л,Верстакова, В.Г.Ныркова, И,П.Коняева, Л,Б.Алтухова, А.Н.Гринев, Т.В.Акалаева, В.В.Аснина, В.Ç.Горкин и И.В.Веревкина (53) 547.859.3 (088.8) (56) Машковский М.Д. и др. Новый антидепрессивный препарат пиразидол. — ХФЖ, 1974, N. 3, с. 60.

Машковский М.Д., Полежаева А.И. К фармакологии имизина (тефранила) нового нейтропного вещества. — Невропатология и психиатрия им. Корсакова, 1959, М 8, с. 964. (54) ГИДРОХЛОРИДЫ 8-ЗАМЕЩЕННЫХ

2,3,3а,4,5,6-ГЕ КСАГИДРО-1Н-ПИРАЗИНОИзобретение касается новых биологически активных соединений, а имен- но гидрохлоридов 8-замещенных

2,3,3а,4,5,6-гексагидро-1 Н-пиразино-(3,2,1-j,<)-карбазолов общей формулы где R — изопропил, трет-бутил, адамантил, иэобутоксил, циклогексил.

„... Ы„„1694582 А1 (я)s С 07 0 487/04, А 61 К 31/40 (3,2,1-!,к)-КАРБАЗОЛОВ, ОБЛАДАЮЩИЕ

ПСИХОТРОПНЫМ ДЕЙСТВИЕМ (57) Изобретение касается замещенных гетероциклических соединений, в частности гидрохлоридов 8-замещенных иэопропилом или трет-бутилом, или адамантилом, или изобутоксилом или циклогексилом

2,3,3а,4,5,6-гексагидро-1 Н-пиперазино (3,2,1-!,к)-карбазолов, обладающих психотропной активностью, что может быть использовано в медицине. Цель — создание новых более активных веществ указанного класса. Синтез ведут циклизацией гидраэонов Фишера с последующим алкилированием дибутиловым ацеталем уксусного альдегида, циклизацией и восстановлением. Новые вещества являются специфическими ингибиторами моноаминооксидаэы А без проявления потвнцирующего действия на прессорные эффекты тирамина, 5 табл.

Ближайшим структурным аналогом укаэанных соединений является гидрохлорид

2,3,3а,4,5,6-гексагидро-8-метил-1 Н-пирази— но-(3,2,1-),k)-карбаэола формулы

1694582

Известно также использование в медицинской практике в качестве психотропного препарата имипрамина.

Пиразидол — антидепрессант с новым спектром психофармакологической активнОсти. Выраженное тимоаналептическое действие препарата сочетается с особым регулирующим влиянием на центральную н рвную систему, выражающимся в активир ющем действии у больных с апатическими, анергическими депрессиями и с дативном эффекте у больных с ажитиров нным состоянием. К достоинствам препар ата относятся малая токсичность и хррошая переносимость. Он не вызывает

c ùåcòBåHíûõ побочных явлений, не обладает холинолитической активностью, что озволяет применять препарат у больных с сопутствующими заболеваниями, при кото ых противопоказано применение антихолинергических препаратов (амитриптилина, имипрамина и др).

Малая токсичность и хорошая перенос имость пиразидола дает воэможность применять его у больных с сопутствующими соматическими заболеваниями.

В редких случаях при применении пираэидола отмечаются головные боли и некоторые другие побочные эффекты.

При применении имипрамина отмечаются еще более значительные побочные эффекты: нарушения сердечной проводимости, задержка мочеиспускания, Запоры, нарушения аккомодации.

Целью изобретения является расширение арсенала потенциальных психотропных

Средств, обладающих более высокой псиХотропной активностью и меньшей токсич. ностью, в том числе меньшим числом побочных эффектов, Поставленная цель достигается укаэанными гидрохлоридами 8-эамещенных

2,3,3а,4,5,6-гексагидро-1Н-пиразино-(3,2,1

-J,k)-Kàpáàç0ë0â общей формулы (1), содержащими в 8-м положении различные заместители.

Способ получения данных соединений основаны на известных реакциях: циклизации гидразонов по Фишеру, алкилировании производного 3,4-дигидрокарбаэол-1(2Н)она дибутиловым ацеталем бромуксусного альдегида и последующей циклизации образующегося соответствующего 6,9-замещенного 3,4-дигидрокарбазол-1(2 Н)-она и

его восстановления.

Пример 1. Получение 2,3,3а, 4,5,6-гексагидро-8-иэопропил-1Н-пиразино-(3,2,1-J, k)-карбазола гидрохлорида.

А. Получение исходного соединения— моно-4-изопропилфенилгидразона циклогексан-1,2-диона.

К смеси 68,6 r (0,4 моль) гид рохлорйда

5 4-иэопропиланилина, 240 мл воды прибавляют последовательно 50 мл (0,5 моль) концентрированной соляной кислоты при перемешивании и прикапывают при Π— 5 С .раствор азотистокислого натрия из 28,8 г

10 (0,42 моль) нитрита натрия и 70 мл воды.

Смесь выдерживают при этой температуре

20 мин и добавляют 36 r уксуснокислого натрия до рН 5 — 6, затем прибавляют 120 мл водного раствора натриевого производного

15 а-формилциклогексанона (получен из 599 . мл (57 r, 0,58 моль) циклогексанона, 49,3 мл (45,3 r, 0,61 моль) этилформиата и 88 мл

29,2) -ного метанольного раствора метилата натрия). Реакционную массу перемеши20 вают при 0 — 5 С в течение 1 ч. Осадок отфильтровывают, промывают водой, метанолом.

Получают 53,5 r (55 ) моно-4-иэопропилфенилгидразона циклогексан-1,2-диона

25 в виде кристаллического вещества желтого цвета, растворимого в ДМФА, в низших спиртах, т.пл. 126 — 127 С (из метанола), устойчив при хранении в защищенном от света месте.

30 Найдено, Д: С 73,84; Н 8,18; N 11,24.

С15Н20 2О

Вычислено. 7: С 73,73; Н 8,25; N 11,46.

ИК-спектр в вазелиновом масле; со1660 v мн 3245 см

35 В условиях, аналогичных примеру 1А, получают моно-4-трет-бутилфен ил гидразонциклогексан-1,2-диона (Пб), моно-4-адамантилфенилгидразонциклогексан-1,2-диона (Пв), моно-4-изобутоксифенилгидразон40 циклогексан-1,2-диона (Пг).

Физико-химические характеристики соединений приведены в табл. 1.

Б. Получение промежуточного соединения 6-изо п роп ил-3,4-дигидрока рбазол45 1(2Н)-она.

Смесь 19 r (0,078 моль) lla, 34 мл 85 -ной муравьиной кислоты, 9,4 мл ДМФА кипятят 2 ч, после охлаждения выпавший осадок отфильтровывают, промывают во50 дой.

Получают 15,3 r (90,7 $) 6-изопропил3,4-дигидрокарбазол-1(2Н)-она, который после перекристаллизации из метанола представляет собой кристаллическое веще55 ство белого цвета, растворимое в ДМФА, спиртах, устойчивое при хранении, т.пл.

159 — 161 С.

Найдено, ф,: С 79,08; Н. 7,55; N 6,21.

С15Н 17 О

1694582

Вычислено, ф,: С 79,26; Н 7,53; и 6,16.

ИК-спектр в вазелиновом масле:

Neo 1635, т йн 3230 см

В условиях, аналогичных примеру 1Б, получают следующие соединения общей формулы (П1): .

6-трет-бутил-3,4-ди гид рокарбазол-1(2

Н)-он, кристаллическое веществО белого цвета с желтоватым оттенком, растворимое в спиртах, устойчивое при хранении;, 6-изобутокси-3,4-дигидрокарбазол-1 (2Н)-он, кристаллическое вещество бежевоr0 цвета, труднорастворимое в спиртах, растворимое в ДМФА, устойчивое при хранении;

6-адамантил-3,4-дигидрокарбазол-1(2

Н)-он получают иэ смеси 46 r (0,137 моль) моно-4-адамантилфенилгидразонциклогексан-1,2-диона, 510 мл муравьиной кислоты, 1000 мл ледяной уксусной кислоты при кипячении в течение 2 ч, далее процесс проводят в условиях, аналогичных примеру 1Б.

Это соединение после перекристаллиэации из смеси метанол:бензол 1:5 представляет собой кристаллическое вещество белого цвета, растворимое в бензоле, толуоле, Физико-химические характеристики соединений приведены в табл, 2.

В. Получение 5,6-дигидро-8-изопропил4Н-пираэино-(3,2,1-),k)-карбазола.

Смесь 113,5 г (0,5 моль) 6-трет-бутил-3,4дигидрокарбаэол-1(2Н)-она, 300 мл ДМФА и

115 мл 25,8 -ного (0,55 моль) раствора метилата натрия в метиловом спирте перемешивают 15 мин„метанол отгоняют в вакууме. К остатку прикапывают 139 г (0,55 моль) дибутилового ацеталя бромуксусного альдегида, добавляют 150 мл ДМФА. Смесь кипятят при перемешивании 1 ч, охлаждают до -70 С, добавляют 200 мл воды и 200 мл бензола, перемешивают 10 мин, и переносят раствор в делительную воронку, куда предварительно заливают 1 л воды, Водный слой экстрагируют бенэолом (Зх100 мл).

Бензольные экстракты объединяют и упаривают в вакууме. К остатку добавляют 550 мл уксусной кислоты и 340 г уксуснокислого аммония, кипятят 2 ч, охлаждают, добавляют 1 л воды и 200 мл четыреххлористого углерода и перемешивают. Отделяют органический слой, водный слой экстрагируют дополнительно (4х100 мл) четыреххлористым углеродом, объединенный экстракт четы реххлористого углерода сушат и упаривают в вакууме досуха, остаток растворяют в 300 мл сухого эфира и добавляют эфирный раствор хлористого водорода.

Осадок отфильтровывают, сушат, растворяют при кипячении в воде, добавляют актинированный уголь, фильтруют, К охлажденному фильтрату прибавляют 25%-ный водный раствор аммиака до рН 9 — 10, экстрэгируют

5 бензолом, бенэол упаривают в вакууме.

Получают 85,6 г(68,6 ) продукта в виде кристаллического вещества желтого цвета, растворимого в органических растворителях, устойчивого при хранении в защищен10 ном от света месте, Найдено, : С 81,50; Н 7,25; N 11,25.

С17Н1в1чг

Вычислено, : С 81,56; Н 7,25; N 11,19.

УФ-спектр (в спирте) .15 1 макс нм 1 (IQ е ):264(4,72), В условиях, аналогичных примеру 1В, получают нижеследующие соединения:

5,6-дигидро-8-трет-бутиИ 4Н-пиразнно(3,2,1-j,k)-карбазол — кристаллическое веще- "

20 ство желтого цвета, растворимое в органических растворителях, неустойчивое на свету;

5,6-дигидро-8-адамантил-4Н-пиразино

-(3,2,1-j,k)-карбазол — кристаллическое ве25 щество желтого цвета, растворимое в спирте. неустойчивое на свету;

5,б-ди гидро-8-изобутокси-4Н-пи разин о. -(3,2, t-),k)-карбазол — кристаллическое вещество желтого цвета, растворимое в орга30 нических растворителях, неустойчивое на свету.

Физико-химические характеристики этих соединений приведены в табл. 3.

Г, Получение целевого продукта—

35 2,3,3а,4,5,6-гексагидро-8-изопропил-1Н-пиразино-(3,2,1-),k)-карбазола гидрсхлорида, Смесь 59,9 r (0,24 моль) 5,б-дигидро-8изопропил-4Н-пиразино-(3,2,1- J,k)-карбазола, 40 г скелетного никелевого катализато40 ра, 250 мл метанола гидрируют при 70 атм и

50 55 С. По окончании реакции катализатор отфильтровывают, промывают метанолом. Фильтрат упаривают в вакууме.

Остаток — масло растворяют е 200 мл эфира

45 и добавляют эфирный раствор хлористого водорода. Осадок отфильтровывают, кипятят с хлороформом в течение 10 мин, отфильтровываютют.

50 Получают 56 г (80 ) 2,3,3а,4,5,б-гексагидро-8-и за пропил-1 Н-пи рази и о-(3,2, 1-j, k)—

-карбазола гидрохлорида в виде белого кристаллического вещества с зеленоватым оттенком, т.пл, 246 — 248 С (разлож.) (из

55 65 -ного водного ацетона), труднорастворимое в воде.

Найдено, : С 70.33; Н 7,97; Cl 12,02; N

9,50.

С17НгзС! Мг

1694582

Вычислено, : С 70,20; Н 7,97; О 12,19;

М 9,63.

УФ-спектр, Айзакс нМ (Ig е):230(4,52), 275(3,95).

Пример 2. Получение целевого продукта 2,3,3а,4,5,6-гекса гидро-8-трет-бутил1 Н-пи разино-(3,2,1-J,k)-карбаэола гидрохлорида (!б).

Смесь 22 г (0,083 моль) V6, 30.г пасты скелетного никелевого катализатора, 250 мл спирта гидрируют при 60 — 70 атм и 70 — 75ОС. ,По окончании реакции катализатор отфильтровывают, промывают спиртом, раствори,тель упаривают в вакууме.

Получают 18,3 г 2,3,3а,4,5,6-гексагидро 8-трет-бутил-1 Н-пи разино-(3,2,1,-),k)-карба,эола в виде основания, которое обрабатывают эфирным раствором хлористого водоро да, Осадок отфильтровывают, промывают, ацетоном и хлороформом..

Получают 15,8 r (63,3ф>) !б в виде кристаллического вещества с желтоватым оттенком, труднорастворимого в воде и органических растворителях.

В условиях, аналогичных примеру 1Г, получают 2,3,3а,4,5,6-гексагидро-8-изобутокси-1Н-пиразино-(4,2,1-J,k)-карбазола гидрохлорида (!г) в виде кристаллического вещества белого с сероватым оттенком, труднорастворимого в воде и органических растворителях.

Физико-химические характеристики соединений I0, в, r приведены в табл. 4.

Пример 3. Получение целевого продукта 2,3,3а,4,5,6-гексагидро-8-адамантил1 Н-пи разино-(3,2,1-J,k)-карбаэола гидрохло рида (I в).

Смесь 35 г (0,10 моль) Vs, 40 г пасты . скелетного никелевого катализатора, 200 мл и-бутилового спирта, 400 мл этилового спирта гидрируют при 60 — 70 атм и 80 — 90ОC. По окончании реакции катализатор отфильтровывают, смесь растворителей упаривают в вакууме. Остаток растворяют в 400 мл бензол — ацетоновой смеси (1:1) при кипячении, обрабатывают эфирным раствором хлористого водорода, осадок отфильтровывают.

Получают 17 г (73,6 ) !в в виде кристаллического вещества кремового цвета, практически нераство!зримого в воде, растворимого в метаноле.

Пример4, Получение 2,3,3а,4,5,6-гексагидро-8-циклогексил-1 Н-пиразино-(3,2,1

-!,k)-карбазола гидрохлорида (!).

А. Получение исходного соединения— . моно-и-циклогексилфенилгидразона циклогексан-1.2-диона (! !).

К смеси 21,2 (0,1 моль) гидрохлорида и-циклогексиланилина. 18 мл концентрированной соляной кислоты и 61 мл воды прикапывают постепенно при перемешивании и температуре 0- 5 С раствор азотистокислого натрия (иэ 8,3 г (0,106 моль) аэотисто5 кислого натрия и 22 мл воды). Смесь выдерживают при этой температуре и перемешивании в течение 20 мин, затем добавляют 13 г уксуснокислого натрия до рН .5,0-6,0, К реакционной массе приливают

10 водный раствор натриевого производного а-формилциклогексанона в 125 мл воды (получен иэ 28,2 г(0,287 моль) циклогексанона, 22,6 r (0,306 моль) этилового эфира муравьиной кислоты и 50,5 г (0,286 моль)

15 30,5 -ного метанольного раствора метилата натрия). Реакционную смесь перемешивают при 0-5 С в течение 1 ч. Осадок отфильтровывают, промывают водой, метанолом. Получают 24,1 r (94 ) II в виде кри20 сталлического вещества желтого цвета, растворимого в различной степени в органических растворителях, неустойчивого при хранении на свету.

После перекристаллизации из диметил25 формамида получают 15,1 r (537ь) Il, т.пл.

156 — 157 С.

Найдено, )ь: С 76,02: Н 8,36: N9,95.

С18Н24Й20

Вычислено, : С 76,01; Н 8,50; N 9,85.

30 ИК-спектр (в вазелиновом масле), см

v co = 1655 т !н = 3225.

Б, Получение 6-циклогексил-3,4-дигидрокарбазол-1(2Н)-она (! II),, Смесь 45,9 г (0,162 моль) II, 123 мл 85 35 ной муравьиной кислоты и 12 мл диметилформамида кипятят 2 ч. Смесь охлаждают, осадок отфильтровывают, промывают водой до нейтральной реакции, затем метанолом, Получают 38,5 r (89 ) ! в виде кристал40 лического вещества белого цвета с кремовым оттенком, растворимого в спиртах или в смесях спиртов с органическими растворителями, например диметилформамидом, устойчивого при хранении, Т.пл. 220 — 222 С.

45 Найдено, : С 80,89; Н 7,86; N 5,16.

С18Н21ИО

Вычислено, 7ь: С 80,86; Н 7,92; N 5,24.

ИК-спектр (в вазелиновом масле), см со= 1630 тин-3240.

50 УФ-спектр (спирт), А „ (!9e) нм, . 240(4,25); 315(4,42).

В. Получение 5,6-дигидро-8-циклогексил-4Н-пиразино-(3,2,1-!,k)-карбазола (V).

Смесь 45,7 г (0,17 моль) III, 105 мл диме55 тилформамида и раствора метилата натрия . (из 3,94 г (0,172 г-ат) натрия и 64 мл метанола) перемешивают и отгоняют метанол в ва- кууме. К остатку добавляют 45,8 r (0,175 моль) 96,5 -ного дибутилового ацеталя

1694582 бромуксусного альдегида и кипятят 1 ч. Охлаждают до 70 С, добавляют 95 мл воды и

65 мл бензола. Осадок (не вступивший в реакцию И1) отфильтровывают, раствор переносят в делительную воронку, куда предварительно заливают 320 мл воды. Водный слой экстрагируют бензолом (Зх150 мл).

Бенэольный экстракт объединяют и упаривают в вакууме. К остатку добавляют 120 мл уксусной кислоты и 79 г уксуснокислого аммония. Кипятят 3 ч, охлаждают, выливают в воду и экстрагируют эфиром (Зх150 мл), эфирные экстракты упаривают, остаток растворяют в четыреххлористом углероде и добавляют эфирный раствор хлористого водорода. Осадок отфильтровывают, промывают четыреххлористым углеродом, сушат. Растворяют осадок при кипячении в воде, добавляют уголь и отфильтровывают.

К охлажденному фильтрату прибавляют

25 -ный водный раствор аммиака до рН

9-10, Экстрагируют эфиром, эфирный экстракт упаривают, Получают 25,5 г (51 ) Ч, в виде кристал лического вещества желтого цвета, растворимого в органических растворителях, например спирте, гексане, бензоле, неустойчивого при длительном хранении на свету, т.пл. 110-111 С.

Найдено, 7ь: С 82,73; Н 7,63; N 9,33.

СгоНггйг

Вычислено,,: С 82,72, Н 7,64; N 9,65.

УФ-спектр (в спирте), vatic (19 я ) нм:

266(4,73).

Г, Получение целевого продукта (1).

Смесь 25,5 г (0,088 моль) Ч, 22 г пасты никеля Ренея, 500 мл абсолютного этилового спирта гидрируют при 60-70 атм и 5070 С. По окончании реакции катализатор отфильтровывают и промывают этиловым спиртом. Фильтрат упаривают- в вакууме (на

2/3 объема) и к горячему раствору добавляют концентрированную соляную кислоту до полноты выделения гидрохлорида (l). Осадок охлаждают, отфильтровывают, промывают ацетоном. Получают 23,9 г (82,5 ) вещества (1) в виде белого кристаллического вещества с кремовым оттенком. Перекри сталлизовывают из 80 -ного метилового спирта.

Получают 15,5 г (53,57ь) вещества (1), т.пл. 249-251 С.

Найдено, : С 72,73; Н 8,10; С 10,68; N

8,12.

C20P27CIN2

Вычислено, 11: С 72,58; Н 8,22; С 10,7; N

8,4.

Исследование соединений проводилось по методам, принятым для оценки и отбора антидепрессивных средств, Изучали способность соединений

5 уменьшать депрессивные эффекты резерпина (птоз), усиливать стимулирующее действие фенамина (стереотипия). возбуждающее действие 5-окситриптофана (встряхивание головой), судорожную актив10 ность триптамина, уменьшить судорожное действие ареколина и никотина, усиливать снотворное действие гексеналэ. Опыты проводили на мышах и крысах. Кроме того, в опытах на наркотизированных крысах исс15 ледовали влияние соединений на прессорное действие тирамина.

Каждое соединение при взаимодействии его с каждым из перечисленных нейротропных веществ вводили шести интактным

20 мышам или крысам и одной наркотизированой крысе. Исследовали 2-3 дозы каждого соединения. Опыты повторяли 2 — 3 раза, Для сравнения в аналогичных условиях опыта вводили известные психотропные (анти25 депрессивные) средства: .имипрамин антидепрессант, применяемый во всем мире в качестве эталонного средства и пиразидол.

Острую токсичность исследовали при

30 введении соединений внутрь белым мышам.

Все соединения мэлотоксичны. Все они, кроме трет-бутильного аналога (соединение

2, где R — третбутил) менее токсичны, чем пира зидол.

35 Результаты опытов по отдельным показателям суммировали и обрабатывали статистически. Определяли ЗД5о — дозу, в которой соединения на 50 изменяли исследуемый эффект.

40 Результаты представлены в табл. 5.

Из табл. 1 — 5 видно, что все исследованные соединения превосходят пиразидол по активности по одному или нескольким показателям антидепрессивного действия.

45 Все исследованные соединения в большей степени, чем пиразидол усиливают судорожную активность 5-окситриптофэна и триптамина, что свидетельствует об их большей, чем у пиразидолэ, ингибирующей моноэминоксидазу активности, 50 Но ингибирующая моноаминоксидазу активность непродолжительна и обратима.

Способность ингибировать моноаминоксидазу отличает изученные соединения

- от имипрамина и подобных ему антидепрес55 сантов, обладающих иным механизмом действия. В отличие от имипраминоподобных антидепрессантов, изученные соединения не оказывают холинолитического действия и обнаруживают лишь незначительный кар1694582 диотоксическийй эффект (и то в больших диезах).

Гидрохлорид 2,3,3а,4,5,6-гексагидро-8цикл о ге ксил-1 Н-и и разино-(3„2,1-), к)-карба— зОла более активен по сравнению с пиразидолом по антагонизму с резерпином (ЭДво9 60 мг/кг); по усилению эффекта фенамина (5-25 мг/кг); по усилению судорожного действия триптамина (9,8 — 25 мг/кг). Высокая активность по этим показателям может свидетельствовать о более сильном влиянии э1ого соединения по сравнению с пиразидол м на моноаминергические процессы мозг, что может сказаться на терапевтическом действии соединения.

Данное соединение оказалось специфическим ингибитором моноаминооксидазы А, Отличительным свойством этого ингибитора МАО от пиразидола является отсутствие потенцирующего действия на прессорные эффекты тирамина.

Отличительным свойством данного соединения является большая субстратная широта окислительного дезаминирования, что мржет определить его эффективность при различных депрессиях.

По сравнению с пиразидолом оно менее токсично при приеме внутрь (ЛДьо соответсТвенно 1300 и 450 мг/кг).

Таким образом, исследованнные соединения являются биологически высокоактивнЫми.

По антидепрессивной активности изучвнные соединения превосходят пиразидол, Изученные соединения отличаются по механизму действия от имипрамина, которЫй не тормозит активности моноаминоксидвзы, и с этим скорее всего связано их значительно меньшее кардиотоксическое действие, чем у имипрамина.

Данные соединения отличаются от имипрамина также отсутствием холинолитического действия, вызывающего у больных нежелательные побочные эффекты

5 (нарушение сердечной проводимости, задержка мочеиспускания, запоры, нарушение аккомодации и др.).

Соединения общей формулы (I) были изучены по влиянию на активность моно10 аминоксидаэы.

В опытах In vitro и 1и vlvo было уста. новлено, что соединения (иэопропил, третбутил, иэобутоксил-циклогексил) избирательно тормозят дезаминирование

15 серотонина — специфического субстрата моноаминоксидазы типа А и не влияют на дезами нирование Р-фен илэтиламина†специфического субстрата моноаминоксидазы типа Б, Это указывает на то, что эти

20 соединения являются избирательными инг ибиторами моноаминоксидазы типа А. В опытах In vlvo соединения в более низких концентрациях, чем пиразидол, тормозят дезаминирование серотонина тканями моз25 га и печени крыс.

Большая антимоноаминоксидазная активность соединений может объяснить их большую фармакологическую активность по сравнению с пиразидолом.

30 Формула изобретения

Гидрохлориды 8-замещенных

2,3,3а,4,5,6-гекса гидро-1 Н-пиразино-(3,2,1j,k)-карбазолов общей формулы

tNH НСЕ где R — изопропил, трет-бутил, адамантил, 40 изобутоксил, циклогексил, обладающие психотропным действием.

1694582 а

1 I э и

1 I4

1 СО

1 О) 44 с

6t и

1 lO

a. X

1 Y X э о

С Ot и о

1 1 Z

I 5C X

1

I

1 1

1 М 1

I М I

I I

l 1

1 1

1 1

1, 1

I 1

1 ° о

1 О 1

1

C) .Ф

С4

С 1

СЭ

СЧ

С 1

CJ

4 4 сп

С)

ln

aCt

CO л аО сл сл О

1 !

1 (1

I

I

1 !

1 !

I !

1

I.Ф

СО

CJ сл

44

С) сл

С|1

° a

СО

С4

СО

О! сл

- CO

СО л

СЪ

CaI

Ф о л

СО сл л сл

° л

СО л о

Ф4

Ж"

Ф4 м о о у

М

М

Lt о

aaI

ы

Х" о и н

1

1

1

6Ф I

О а1

С) an

CO о х

44 1

C I

СС I X

lO 1

1

I !

I С.Э

С5

СЧ

СО О

С 1

С7 л

-Ф сл

1 Л

44 сn

Ю

CO л

I

1

1

1

1 СЪ

1 о

1

1 с

1 ! I»

aaI

l5 сч с

О О м

I lP

О Е к сС

<Ч Ю сл g

О 44 ! л х аК о

tC

З

III

1 о, /1X, ои 0

1;

I !

I

1 СО и н

I Ъэ

X а нн н

i Д!

X. с ! о с

lO

4-

> 8

СЧ

Z и

Y !

Ф о

2.

X

L с

3

Z

1

Z

Y

v ф

Ф

1 1

1

1 1

1 1

d4 I

1 И о

И и 1

J 1 X 1

З 1 1

СО 1.

I 1

I 1

1 1

1 I

1 44

Ъ I

X I

О.

Я 1

I 1 о I

I- I

1 а !

О I

1

1 —

1 О

1 с,о

СО

С4 1 1

X CI i

1- о

4I IaI

СЧ Х3 и

Ch 4I ф СЛ о

СО

Оъ л !

Ю

Х

Y г1 о о

1694582!

1.

1 б

1

I ь

I Y l Л!

1

1 .С»

1 ф 1

1 CO

1 Ф

1 Ф Ф с аи

1 I" Ф

1 III

C X

1 O О

1 1 Ф

lmo

1 Z: Z

Ю О ъф -О

СЧ СЧ

«l М

СЛ 1СЧ

1 1 М

I 1 б

1 1

I 1

I 1 б O ! 31Щ

СГ7 1ъо

Ю .z с бо

IlI

IМЪ Ом м !

Сб .ъо

ОЪ

«\ Ф

»

О МЪ

Сб

Ю

ОЪ О

CO - Ф

° Ю л л

МЪ

ОЪ

З Об I l.Об 1 1

1 — — --

1 1 1

1 1 М

1 б I Чб

1 1 б

1 1 1 ОЪ

1 и

l P 1

1 1

1 g 1 О

I 1 .I о I

1 I 1 б. 1

1.Л 1 а 1

I iD 1

1 1 ! — т — !б

1 1 1

1 1 1

1 1 1

1 I ! 1 И 1

1 б 1

1 1 °

1 СЧ б 1

1 I

1 1 1 МЪ

Об 1 ОЪ ! I I

I1 I _#_ I 1-1 1

os

lO 1 1 т 1 Л ! 1

1 1

1 I ОЪ

1О 1Л ! 1

1 1

1 -.1

1 I

1 С 1 ! с!

1 1

1 ° 1 ! 1

1 C

1 1

I I» I

1 дч 1

1 1

1 1

1 1 о 1 х

1 З I iA

I Ссб i 1 б — — -4

1 1 ! ! ! 1

1 ! 1

1 l

l l

1

1 l

1 I, 1

1 1

I l

1 Ф

1 > 1 ! бо а н

0 и ! е и

СЧ СЧ л л

CV со о о

I. !

1

1

1

1

1 х

O х

Ф о ф х ч

»

Ih

Г бб

Ъб

I х

СЧ

Э

1 г м

1 Н н

l)

iA л

«б»

О ОЪ

r1 ббЪ с ссб л

It

1.

z сй

»

1 з. х с!с

X

Ф

Ф

И

С!С

-o

О П ъо

«\ Ф

00 л

Ю

Ф л.С

О О

CV Z

I Ф ъО 1»

О Ф сЧ X

Ф л

О

СЧ !

IA

О

4r

СО

СЧ

СО

СЧ

Ю з

X

IX

Ф

Y о

Э

У

X

z х

1 о

z

z е

М. МЪ

,О -Ф! о х о х

И

z x

u v

Ф н н н н н н

1 1 ! 1

1 1

I ЗФ !.

1 1

1 «1 Х

1 О 1

1 X 1

1 Ф I

1 Ч I

I бб 1

1 X 1

I Z I t! б( бб

XXX ии 0 м

1 бб

1 а г

1 C о

I б В б 4

1 X о 1 Э

X о б

I Ф ! М

I ч !

Сс

1 lA

1

I И

1 1 о

1 IO

1 Сб

1 . lO

1 C

1 О

1 Z

1 III

1 11 Э

1

1 X

i,o

1 ID ! X ! О

I ! 6l ! М

l » !

1694582

1

1

I !

I

1

1 Ф.

1

I C 30

1 Ог

1 щ

I !

CCC

Ю

I 3М

CA CFI

Ю л с

З ь

>Х о

Щ

30 а х

1 >с >

А

1 о

X и а, X

c., 1

i Oc

«т !

cct

Я

3X сс

I О

СР

-т л л

34

CiO л л

С>3

Со Е с — о

Z О Е

- 363

М

Z

СС3

Ct ф

3С о ф з

Z

I о

X

CO я в

I CCC

Y бб !л

t ф 1

C= =Г о

I 1 I Ф

1Вф О !

Ьб- 133

3 — т —

1 1 .1 ! о

1 1 1>О

1 I 1

1 1 1 СЭ

1 1 И 1

1 дФ I 1

I .!

1 I I о

1 ? I 1 СЧ

1 I I >О

О1Х !Л

1 7 — -

1 З I 1

1 ПЪ I I СО

1 t I 3

1 1 I

1 1 1

tu !co

I C33 1 с

I W I

I X I а l4

I I I М

I О 1 Я

1 I- Х

1 Ь . 1 а

1 IO 3 и, — т —, 1 1 1

1 1 I

t co

1 I 1 ! о

1 3 K I

1 1 ,!.+ 1—

1 1

О О

1 ? 1 1

1 ф 1 Х I h

1 !

1>X1 —

1 333 I 1

1 Z: 1 1 0

1 1 !СО

1 I 1

I 1 1

3u !co

I 1

I 1

1 . 1 C>I

1 I X

1 1

1 3.Э I

>О I 3> С.

1 о

I ° Z

I С I 1 Ф

1 C 1 I1 ° 1 ф

1 I- 3 — -

I >>Ф I

1 1 б I

1 С? 1 о I х

1 З -Ф

1 1 ъО

1 1

\-----1 1

1 I

1 1

I I

1 I б I

1 о

1 3С > ."С Х ,И С> с I

3 Ь 1

Z 1 а 1

О 3 О

i 1

1

3

1

1.cO CFI 1

С>Ъ 1

1 со Ф 1

I

1

1 л 1

Ф 3

Ф I

1 со л

1

Ю I

Сб 3 1 х м

Сб б 3

>I Cl I

Сб t

u u

1

1 л 1

СЪ 3

1

СЪ I бт\ I!

1

CCC 1 бтб 1

Ф 1

СО 1

1 б

t !

ОЪ 1

CO 1

1 1

>О 3 со I

3

3

>О CO I

3>3 1

1 1 о

4:Х Z ii (р .(.3

3

С33 1

1694582 (I

1.

1

1

-Ф СЧ, Оо -Ф мл

М 3»

СЧ (»3

<Ч. «О

-- С1

4 м м о м <Î

СЧ СЧ

ОЛ СО .а м (Ч м

С4 (Ч

-Ф СЧ м о (И 3

CO

СО

X ((3 а о! — 3» к о а $

СО о м

«О

СЧ

1 01

1

t 1

1

° Ч. 3 о

О1 CD ((3 с о

63 (I1

Q. ф

Я

Г 33

I о

X («3 (33 а

X с . н

С"3

3 с

L ((3 и х о

«О

Са

СО

<Ч о

«С3

3 в л (A СЧ

О С(3 со л

I

Ю

«4 к

-( (3 ((«

С»

«(3

«4 а4

«4

z v

° 3

«4 (1

ОЭ «С

«4

v v

«4,-(Ю

1 (((!

9 о

Ю г(Й

z

М! и о л (Ч

3СЪ

LA

«О

CO (Ч

«С«

«о (4

1 <31

Ч:3 ( (Л О

СО < 3

С(3

Ф (6, (а м

СЧ

z о

IС3

CO

СЧ, «О л

m o о в со л

43

Л

z х

fQ

«С

«С« («3

СЧ (O а о K

z (z о (31

S х

С3

С3

X

X х

1 о

S

4!3

N о

3 о

I дР О

1 («3 ъ

Х

Х Х

v o

43

z (3(3 о

z и

С3 ((3 с о

343

Ж

I л

3 4<

I (33 b0

3- л а

1 C»C ! 0 x I

1 1 о

1»,»

1

lЕ, ! 1

1

1 ! l

1 1 1

1 (1 л (М 1 V

1 I

I Е (О!

1 Z I

1 (33 I

I С 1

I И

1 S I A 1

I У 1 1

I З 1 1

1 CO 3 — — -

1 I

I 1 I с л

1 Z

3 О

1 I"

1 I1 « а

I О:3

1

3

1 3

1 1

I 1

I 3

3

I 1

I I —-I 3

1 1 1 1

1 л и о

1 Z I

1 (33 I

1 (I

1 «X I ! f0 1 (С

i I

I 3

3 1

1 I

I 3

v (С4

3 О

I

1 с

1 I

I

I

I !

I

l

l

l

I

1 Ы

l ((3

Оъ

l а

l (3 а

О (о

<ЧФ (3

4««3 а ° (О O %

ОИО (ч» с.зг («О

«3(Ф (7l I

СЧ (О ((3 а и — "0

1694582

1 1

i I

1 CA

1 ИЪ ! «

i ouo

1 CXI AI ! иъхб

1

«

I о

LA

44Ъ оо

М\ W

LA а

L.аЗ

МО У

МЪ

ФЧ

О 1| иы

0Ъ IA о о

o o о о л

I ооо олиь

С«С 4О LAо оъ

° «Ъ

0

1 Е

1 . e

° я

1 е а о! о

Хя 0 М

»as и ба

3 и 6.

3 е3

1=* 1

0!

I 1 1

v a0 о о и

z а4з е0е о с е *

0 И О

3 б з О!

lO а хо с ъ

u e лх йе и о z с

ФС Л а Ф. мъ е в 1 I

X б»

Е, "u

>z

0 "Cl

Q вeс aс oi»С@ X ло aozz

Vб 0ooя

К

В IO

* e йъ с з и

Л 0

Ol и в

z a

LX I 1 о! ам

0 З Z

VZ0àCZZ аz оообюя

X с з

l

° 1

В IO

z a

I A!

1 ° ! иъ

LA

4 4

МЪ

CO ФЧ

О

1 а

2 и лв

Z tO

IA O

0.О

Фч е 1

«3!A

lO.6 ? а

0 в

z e

lO 3 а

ln z

4 4 Я

1 о

4" Ъ

0 3 б z

L l м i ф о о

Kz ° x az

CCLXZ с а lo в а

u0Z «Х ази

Й бб * о 4 з K.

c cX Kcj а 15 м хм

7 л

ФО Z а 0

LA ф

OO Z

o v о л

Ю

e N х а

0 е а lo в а х с

LA X и

0 в в а э а а

«о 6 ! X

4«Ъ Л

z м и о

LA ! иъ

О б 4«\

Cl 4 Ф ао

Ol ЪО

49 1

3X иъ а c ° З а -ааяll И

ze0й1 з вала!и а

0OZe М

uñ .а в а о бо е

° в а

lA

1 !

1 ! б

1

Ф 1

1 б

I

1 !

l O

1 С«!

1

I

I

1

1

I

Ф.

° /,б

ФФЪ ФФФ хх

I и о

444 I е

44! 1

CCI I З

04 1 в z а б с а б ем! и

ФФ

Йз !x иъ

4 4

I 1

IX с

Л! Cl

ФФ е о и с

«

ЬЗ

I 1

К2

° I Z о е

Ф LI Z

LA з 3 с з

IO

lO С

| з с и

4ф б у

3 бб

З

Ф

С

3 л з о б

Й

2 и

4 о

0

z

З

lO с

Ф

1

v

z х

1 .Ф

3 з

1 Л

1 1 с

1 OI

I a

I

I, 2, л !

1

1, л !

1

1 е з

z и ! л

I

1 1

1 4З

1 Cl

I CC

I ф

1 ! И

I X

v ! л

4 С

I X

1 а

I 1> u

1 CX

I ф

1 ф 1

I z ! в б X ! л !

I б

14 !

1 04 е

° Z е ! Z

1 З

1 С

1 Я

1 LI

z б з е а а 0 и,.

9434 вzze8ас

1

4 | g ам! г авва!о

1

I

1 !

1

Ф о

1 ! !

1 V

1»4O

Z OO

iLA O

1 Ф ФФЪ

|ФЧЕ! во

- а-т

I

I

1

Ф

1

1

1

1 х |

u-v-o

I х

CJ зв olI

О З «- а о z c аб. й

Е 0 х g

X в иъ и

1 ФЧ Л з

Z JI ф зд с и оеи

» LAZ»!

I

1

1

1

I

I

1

l !

1

1

Ф

I

1

ФФ

O 4

LA б

1

l

I !

1

l

1

1 ! !

1

I

1

I

I !

I

I

I б

I

I !

1

I

I

1

1

I

| !

I !

I

1

1, Ф

1

I

I

I

1

1

1

1

I

1 !

I

1

1

1

1 !

1 б

l, с

1

I

1

Гидрохлориды 8-замещенных 2,3,3 @ ,4,5,6-гексагидро-1н- пиразино-/3,2,1- @ ,к/-карбазолов, обладающие психотропным действием Гидрохлориды 8-замещенных 2,3,3 @ ,4,5,6-гексагидро-1н- пиразино-/3,2,1- @ ,к/-карбазолов, обладающие психотропным действием Гидрохлориды 8-замещенных 2,3,3 @ ,4,5,6-гексагидро-1н- пиразино-/3,2,1- @ ,к/-карбазолов, обладающие психотропным действием Гидрохлориды 8-замещенных 2,3,3 @ ,4,5,6-гексагидро-1н- пиразино-/3,2,1- @ ,к/-карбазолов, обладающие психотропным действием Гидрохлориды 8-замещенных 2,3,3 @ ,4,5,6-гексагидро-1н- пиразино-/3,2,1- @ ,к/-карбазолов, обладающие психотропным действием Гидрохлориды 8-замещенных 2,3,3 @ ,4,5,6-гексагидро-1н- пиразино-/3,2,1- @ ,к/-карбазолов, обладающие психотропным действием Гидрохлориды 8-замещенных 2,3,3 @ ,4,5,6-гексагидро-1н- пиразино-/3,2,1- @ ,к/-карбазолов, обладающие психотропным действием Гидрохлориды 8-замещенных 2,3,3 @ ,4,5,6-гексагидро-1н- пиразино-/3,2,1- @ ,к/-карбазолов, обладающие психотропным действием Гидрохлориды 8-замещенных 2,3,3 @ ,4,5,6-гексагидро-1н- пиразино-/3,2,1- @ ,к/-карбазолов, обладающие психотропным действием Гидрохлориды 8-замещенных 2,3,3 @ ,4,5,6-гексагидро-1н- пиразино-/3,2,1- @ ,к/-карбазолов, обладающие психотропным действием Гидрохлориды 8-замещенных 2,3,3 @ ,4,5,6-гексагидро-1н- пиразино-/3,2,1- @ ,к/-карбазолов, обладающие психотропным действием 

 

Похожие патенты:

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению 1-карбацефалоспориновых соединений ф-лы COOR2 we «IN с- ,, , 9Rp-CH-i NH R1 где Rx- Н, трет-бутилоксикарбонильная, аллилоксикарбонильная или тритильная защитные группы; Ry - низший а л кил, бензил, хлорбензил, карбоксиметил, причем карбоксигруппа может быть защищена в форме бензгидрилового сложного эфира, или аминоэтил, где аминогруппа может быть защищена трет-бутилоксикарбонильной группой; Rp - фенил или

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к 3-(пиперидинокарбонилметилтио)-1,2,4-триазино[5,6-b] индолу, обладающему противогипоксической активностью и защищающему от острого токсического отека легких

Изобретение относится к производным 1,2,4-триазино[5,6-b]индола, в частности к 3-(2-диметиламиноэтилтио)-1,2,4-триазино[5,6-b]индолил-5-ацетамиду, защищающему от острого токсического отека легких, что может быть использовано в медицине

Изобретение относится к производным триазиноиндола, в частности к диэтиламину (1,2,4-триазино[5,6-b]индолил-3-тио)-уксусной кислоты, который обладает противогипоксической активностью

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению имидазо(1,2-а)пиримидинов ф-лы N N FV-X R ххм где R{ - 1,2,4-оксадиазолил-З, замещенный С -С -алкилом, который может - быть замещен одним или несколькими атомами фтора; RЈ и одинаковые или различные Н, С -С -алкил или R2- и R -тетраметилен; Х - 0 или S; R - Cj - Cj-алкил, которые обладают анксиолитическими свойствами Цель - разработка способа получения более активных соединений

Изобретение относится к медицине, а именно к эндокринологии
Наверх