Способ получения производных гетероариальных 3-оксопропан- нитрилов или их фармацевтически приемлемых солей

 

Изобретение касается гетероциклических веществ, в частности получения соединений общей ф-эты I C(0)-CHQ где X :0 или :S(0)n при или 2; К, - С,-С -алкил, неили замещенный мо ноили ди-группами; (-Ц- алкил, галоген, С -С4-алкоксигруппа; R и К (независимы) Н, галоген, С -С4-алкил, С -С4 алкоксигруппа; Q - К, С2 С5 алкоксикаР онил или -C(0)-NRaKb, или -C(S)-NKRb при Rg, С -С -алкил; R -Cg-алкил, /-(, где тоанулю при 2; R,. - пиридил или фенил (возможно замещенные моноили ди-группой: галоген CFg, -Сф-алкил, С,-С4-алкоксигруппа, N02) или их фармацевтически приемлемых солей, обладающих иммуномодулирующей активностью, что может быть использовано в медицине при лечении острых и хронических инфекций как бактериального, так и вирусного происхождения „ Цель изобретения - создание новых более активных веществ - указанного класса. Синтез ведут реакцией соединения ф-лы II с соединением ф-лы III: RI-N-N R2- НГ Y Cm) Ч-OV-CSN I где Y-реакционноспособное производное карбоксила, X, Q - см, выше, в среде инертного растворителя в присутствии основного агента при 0-100°С. При необходимости можно вести реакцию полученного соединения (с ) с соединением V или Vd: (V), (Va) с получением соединений, которые обрабатывают при необходимости соединением ф-лы VII: NHRflKjj, с . получением соотвествующего амида. Выделение целевого вещества ведут в свободном виде или в виде фармацевтически приемлемой соли. Новые вещества малотокснчны (ЛДО 800 мг/кг) и более активны, чем известные 4 табл. СО с о о ел 00 ю Ov ы

СОЮЗ СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ

РЕСПУБЛИН (191 (11) к

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

У)

С:

Y„

С(0)-CHQ

С=-N

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТНРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР (21) 4355070/04 (22) 08.01.88 (3t) 8700477; 8717282 (32) 09.01.87; 22.07.87 (33) (В (46) 30. 11. 91. Бил. М 44 (71) Фармиталиа Карло Эрба С.II,А, (I Т) (72) Джанфедерико Дориа, Анна Мария Изетта, Марио Феррари .и Доминико Трицио (IT) (53) 547.781.785.07 (088,8) (56) Вейнанд-Хильгетаг Методы эксперимента и органической химии, М.:

Химия, 1968, с. 823. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНИХ

ГЕТЕРОАРИЛЬН11Х 3-О1КСОПРОПАН НИТРИЛОВ

ИЛИ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕИ4Х .СОЛЕЙ (57) Изобретение касается гетероциклических веществ, в частности полу.чения соединений общей ф-яи.» где Х = n или 8(()), при п=(l или

2;. К - С,-С4-алкил, не- или замещенный моно- или ди-группами: С„-С4- ал кил> галоген (.(-С4-алкоксигруппа;

R< и k> (независимы) - Н, галоген, . С,-С4-алкнл, С 1-С4-апкоксигруппа; . (Pi Cg C æ1KÎKñHKÿÐáoíèë или

-С(О)-Nkakl„или -С(8)-NYikl, IIpu (51)5 С (17 D 491/052, 495/04 //

// А 61 К 31/415, (С 07 1) 491/052;

495/04, 231: 06, 311: 04) 2

К .(=Н, С 4 (ф алкил 1 К =С, -(.6-алкил,,-(СН2) -К, где пнули при 2;.К пиридил или фенил (возможно замещенные моно- или ди-группой: галоген

C1 9, CI-СФ-алк * С -C4-BJIKoKc rpynna, МО2) или их фармацевтически приемпемых солей, обладаищих иммуномодулирувщей активностью, что может быть использовано в медицине при лечении острых и хронических инфекций как бактериального, так и вирусного происхождения. Цель изобретения - созе дание новых более активных веществ, указанного класса. Синтез ведут реакцией соединения A-лы II с соедине. нием ф-лы III: (III) (3-CHz-C=N

3 ее .и,. где Y-реакционноспособное производ

Hîå карбоксила K k, (! — cM, выше, в среде инертного растворителя

° ввй в присутствии основного агента при . (Ь

0-10() С. При необходимости можно о о вести реакцию полученного соединения (Л (с О=Н) с соединением ф-лы V или Ч„: СО

К -N=C=O (U) К -N=C=S (Vg) с полУ-, (Я чением соединений, которые обрабаты- О ваит при необходимости соединением ф-лы VII: NHk(Ikg, с;. получением соотвествующего амида. Вь(деление целевого вещества ведут в свободном виде в или в виде фармацевтически приемлемои соли. Новые вещества малотоксичны 4.й (ПП )) 80(1 Np/êã) и более активны, чем известные. 4 табл.

1695826

Изобретение относится к способу получения новых производных гетероарильных З-оксопропан-нитрилов, обладающих иммуномодулирующей активно5

СТЬЮ, ЧтО ПОЗВОЛЯЕТ ИХ ИСПОЛЬЗОВатЬ при лечении острых и хронических инфекций как бактериального, так и вирусного происхождения, Цель изобретения - синтез новых 1(1 производных гетероарильных 3-оксопро,пан-нитрилов, IIQ активности превосхо,дящих структурный аналог, ббладающий тем же видом активности.

Способ осуществляют следующим образом.

Пример 1. Тиохроман"4-он (5 г) подвергали взаимодействию с (; триэтиловым эфиром щавелевой кислоты, (4,44 r) в безводном этаноле (25 мп) щ в присутствии этилата натрия (2,07 r) при перемегывании один час при температуре 10 С и затем 4 ч при 35 С. Преципитат отфильтровывали и промывали холодным этанолом, затем растворяли 5 в воде. Подкисление лимонной кислотой давало масляный осадок, который экстрагировали этилацетатом. Выпариванием растворителя в вакууме получали 3 этоксалилтиохроман-4-он в виде масла (5,65 r), который подвергали взаимодействию с фенилгидразином (2,54 r), в уксусной кислоте (35 мл) в интерва;ле температур, изменяющемся от 25 до

40 С за 30 мин. Реакционную смесь разбавляли водой со льдом и затем нейтрализовали ЗОХ-ной гидроокисью аммония. Осадок отфильтровывали, раст воряли в этилацетате и промывали водой. После выпаривания растворителя 40 в вакууме остаток кристаллизовали из смеси дихрометан-изопропиловый эфир и получали этиловый эфир 1,4-дигидро1-фенил-(1)-бензотиопирано-(4,3-cjпиразол-3-карбоновой кислоты (т,пл 45

139-141 С (4,2 r)), который подвергали взаимодействию с ацетонитрилом (16,5 r) в диоксане (25 мл) в присут ствии 50/-ного гидрида натрия (1,2 r) при перемешивании при 60 С 30 мин.

После охлаждения реакционную смесь разбавляли водой со льдом и подкисляли до рН 4,0 лимонной кислотой. Преципитат отфильтровывали, промывали водой и очищали на колонке кремнезема, используя в качестве элюента

55 смесь гексан - этилацетат в отноюении

80:2(1„ Кристаллизацией из смеси ди-, хпорметан-изопропилоный эфир получали

3-(1, 4-дигидро-1-фенил-(1Д-бензотиопирано-(4,3-с)-пиразол-3-ил)-З-оксопропаннитрил, т,пл. 151- l53 C(3,45 г), который подвергали реакции с фениловым эфиром изоциановой кислоты (1,3 r) в присутствии триэтиламина (1,15 г) в диметилформамиде (30 мл) при пере-. мешивании в течение 30 мин при темпе ратуре 25-30 (:. Реакционную смесь разбавляли водой со льдом, преципитат отфильтровывали и промывали водой.

Кристаллизацией из смеси дихлорметан метанол получали 4 r 2-циано-3-(1,4дигндро-1-фенил-f1)-бензотиопирано4 3-с)-пиразол-3-ил)-3-оксо-М-фенилпропанамида, т.пл. 278-230 С.

ЯМР (Р(СО -d 6 ) О м.д, 6, 50-7,80 (м,14Н, фенильн.протоны), 10,90 (с, 1Н, C0NH-) .

Аналогичным образом могут быть получены следующие соединения:

2-циано-Ç-(1,4-дигидро-1-(4-метилфеннл)-(1)-бензотнопнрано-(а,3-с) пиразол-3-ил)-3-оксо-Х-фенилпропанамид:, т.пл. 262-26500;

3-(1-(4-хлорфенил)-1,4-дигидро(1

1)-бензотиопирано-f4,3-с) -пиразол-3ил)2-циано-3-оксо-И -фенилпропанамид; т.пл. 235-240 С с разложением;

3-(1-(З-хлорфенил1-1,4-дигидро(1)-бензотиопирано-(Ф,Ç-cj-пиразол3-ил)-2-циано-3-оксо-Е-фенилпропанамид; т. пл. 224-226 (,";

2-циано-3-(1,4-дигидро-1-(4-фтор феннл)- )-бензотнопнрано-(з, 3-с)пиразол-3-ил)-3-оксо-((-фенилпропанамид; т.пл. 217-218 (;;

2-циано-3-(1 4-дигидро-1-(3-меЭ

f тнлфеннл) (1)-бензотнопнрано- е,3-с)— пиразол-3-ил1-3-оксо-1 -фенилпропан- f амид;

2-циано-З-(1,4-дигидро-1-(4-мет оксифенил)-gfj-бензотиопирано-(4,3с)-пиразол-3-ил)-3-оксо-И-фенилпро панамид, т.пл. 26() (, с разложением;

2 циано-(3-1,4 дигидро 1-(3 фтор фенил)- Я-бензотиопирано-)4,3-cjпиразол-3-ил)-3-оксОИ-фенилпропанамид.

Пример 2. Способом, описанным в примере 1, используя подходящие замещенные гидразины, можно получить следующие соединения:

2-циано-З-(1,4 дигидро-1-метил(1)-бензотиопирано-(4,3-cj-пиразол3-ил)-3-оксо-3 -фенилпропанамид; т пл 240-242о("

1695826

3-(1-трет-бутил-1, 4-дигидро- (1)бенэотиопирано-(4,3-с) -пиразол-3-ил)2-циано-3-оксо-Х-фенилпропанам(щ; т.пл. 211-212 С.

Пример 3. Способами по примерам 1 и 2, используя подходящие изоцианаты, можно получить следующие соединения:

N-(3-хлорфенил)-2-циано-3-(1,4 10 дигидро-1-фенил- (1)-бензотиопирано4,3-с)-пиразол-З-ил)-3-оксо-пропанамид; т.пл. 238-240 С;

М-(4- слорфенил)-2-циано-3-(1,4дигидро-1-фенил-(1)-бензотиопирано- !5

4,3-с -пираэол-3-ил)-3-оксо-пропанамид; т.пл. 247-249 С;

2-циано-3-(1,4-дигидро-1-фенил()1)-бензотиопирано (4,3-c)-пиразол 3ил)-N-(4-метоксифенил)-3-оксо-пропан- 20 амид; т.пл. 219-2?О С;

2-циано-3-(1,4-дигидро-1-фенил)-

1)-бензотиопирано-(4,3-с -пиразол-3ил)-N-(4-метилфенил)-3-оксо-пропанамид; т.пл,. 217-219 С, 25

2-циа но-3-(1, 4-дигидр о-.1-д> енил1 -бензотиопирано- 4,3-с1-пиразол3-ил)-3-оксо-N-(3-трифторметилфенил)- . пропанамид; т.пл. 213-271ОС, 2-циано-3-(1,4-дигидро-1-фенил- 30 (1 -бензотиопирано-(4,3-c)-пиразол-3ил)-N-(4-фторфенил)-3-оксо-пропанамид; т.пл. 260-263 С;

3-(1-(4-фторфенил)-1,4-дигидрог )

1j-бензотиопирано-Г4 3-с) -пиразолр- j

3-ил -2-циано-N-(4-фторфенил)-3-оксопропанамид; т.пл. 272 С;

2-циано-3-(1,4-дигидро-1-фенил-. (31)-бензотиопирано-)3,4-с) -пнраэол-3ил)-N-(3-метилфенил)-3-оксо-пропан- 40 амид, т пл 198-?0(>î(";

2-циа но-3- (1, 4-ди гидр о-1-ф енил1)-бензотиопирано-f4,3-g-пираэол3-ил)-N-(3-нитрohенил)-3-оксо-пропанамид; т.пл. 258-261 С;

2-циано-N- (3" фторфенил) -3-(1, 4дигидро-1-фенил-(11-бензотиопирано4 ° 3-c) -пиразол-3-ил)-3-оксо-пропанамид; т.пл, 215-217 (:;

N-бутил-2-циано-3-(1,4-дигидро-1, фенил-(11-бенэотиопирано-t4,3-cjпиразол-З-ил)-3-оксо-пропанамид, т.пл. 208-209 С;

И-бензил-2-циано-3-(1,4-дигидро-1— фенил-И-бензотиопирано-Г4 3-с1— (55 пиразол-3-ил)-3-оксо-пропанамид т.пл. 268-271 С.

Пример 4. Способами по примерам 1, 2 и 3, используя в качестве исходных соединений подходящие оксиды тиохроман-4-она, можно получить следующие соединения:

2-циано-3-(1,4-дигидро-1-йенил11-бензотиопирано- 4,3-с -пиразол-3ил-5,5-диокси)-3-оксо-М-фенилпропанамид, т. пл. ?73-275 С.

Пример 5. Этиловый эфир

1,4-дигидро-1-Женил-(11-бенэотиопираноф,З-cg-пиразол-3-карбоновой кислоты (3,36 r) суспендировали в диоксане (60 мл) и обрабатывали 1 н. гидроокисью натрия (30 мп) при йеремешива нии при комнатной температуре 5 ч, реакционную смесь разбавляли ледяной водой и подкисляли до рН 3 0 37/-ной хлористоводородной кислотой. Преципитат фильтровали, промывали водой, 0 сушили в вакууме при 50 С и получали

1,4-дигидро-1-фенил-(11-бенэотиопирано-)4,3-с(-пираэол-3-карбоновую кислоту (2,8 г), которую подвергали реакции с хлористым оксалилом (17 r) при перемешивании при комнатной температуре в течение 8 ч.

Реакционную смесь выпаривали в вакууме досуха, .остаток t 4-дигидро1-фенил-(1 -бензотиопирано-(4,3-с пиразол-3-карбонилхлорида (2,9 г) растворяли в диметилформамиде (10 мп) и добавляли при переме(иванни к суспензии, полученной обработкой 2-циано-ацетиламинопиридина (1,62 г) 50ным гидридом натрия (0,5 г) в диметилформамиде (5 мл). Реакционную смесь выдерживали при комнатной температуре 20 ч. Основной водный раствор промывали этиловым эфиром и затем подкисляли до рН 5,0 377,-ной хлористоводородной кислотой. Преципитат отфильтровывали, промывали водой, затем кристаллизовали из этанола и получали 2,7 r 2-циано-3-(1,4-дигндро1-фенил-Ц-бензотиопирано- (4,3-с пиразол-3-ил)-3-оксо-N-(2-пиридил)пропанамида, т.пл. 258-260 (. .

Способом, аналогичным описанному выше, можно получать следующие соединения:

2-циано-3-(1,4-дигидро-1-фенилГ1)-бенэотиопирано-(4р3-cj-пираэол-3 ил)-З-оксо-И-фенилпропанамид, топл.

280-282 С;

2-циано-3-(1,4-дигидро-1-фенил1)-бензотиопирано- 14,3-с)-пнразол3-ил)-3-оксо-N-метил-фенилпропанамид аа р т.пл. 183-184 С;

1695826

2-циа но-3- (1, гг-дигидр о-1-фе нилt 1)-бензотиопирано- (4,3-с)-пира-гол3-ггл)-N-(1 6-диметилфенил)-3-оксор . о „ пропанамид, т.пл. 215-21.6 С, N-бензил-2-циано-3-(1,4-дигидро-1феиил- Я-бензотиопирано-(4,3-с)пи эазол-Ç-ил)-З-оксопропанамнд, т.пл. 268-271 С;

2-циано-З-(1,4-дигидро-1-фенил1 -бензотиопирано-(4,3-с)-пиразол3 л)-3-оксо-М-фенилпропанамид, т. л. 228-230 С.

Пример 6. Этиловый эфир циануксусной кислоты (1,4 г) обрабатывали 15

507.-ным гидридом натрия (0,58 г) в диметилформамиде (10 мп) при переме ггивании при комнатной температуре до рекращения бурного выделения га-; зае К этому раствору при перемешива- а нгггг при комнатной температуре добавляпи 1,4-дигидро-1-феннл- (1 -бензотиопираио-(4,3о) -пиразол-3-карбоннлхлорид (3, 26 г), приготовленный способом, описанным в примере 5, и раст- 25 воренный в диметилформамиде (10 мл), Реакционную смесь оставляли для взаимодействия на 20 ч, затем разбавляли ведой со льдом и подкисляли до рН 3,0

37%-ной хлористоводородной кислотой.

Преципитат экстрагировали этилацетатом, органический раствор промывали водой и затем выпаривали досуха в вакууме. OcTRTQK очищали на колонке с кремнеземом, используя смесь гексанэг илацетат в отноггении 80:20 в качесг ве элюента, и получали 2-циано-3(1,4-дигидро-1"Аенил- Я-бензотиопирано-(4,3-cj-пиразол-З-ил)-3-оксопропяновой кислоты этиловый эфир (2 р 4 г)р 4р т,пл. 176-178 С.

Этиловый эфир 2-циано-З-(1,4-дигидро-1-фенил-(1 -бензотиопирано »

4,3-c)-пиразол-3-ил)-З-оксопропановой кислоты подвергали реакции с ани лином (1,7 г) в ксилоле (100 мл) при нагревании с обратным холодильником в течение 48 ч. После охлаждения осадок отАильтровывали и промывали ксилолом, затем кристаллизовали из смеси дихлорметан-метанол и получали

1,5 г 2-циано-3-(1,4-дигидро-1-фенил(lj-бенэотиопирано- 4,З-с -пиразол-3гпг)-3-оксо-М-феггилпропанамида, т. пл, 228-230 С.

Способом, аналогичным описанному

55 выше, получали следующие соединения:

N-(З-хлорАенил)-2-циано-3-(1,4дигидро-1"фенил-(1 -бензотиопирано4 3-с1-пиразол-3-ил)-3-оксо-пропан3 р (1 амид, т. пл. 238-24 (.2 С.

П р и и е р 7. Способами по примерам 1 и 3, используя в качестве исходных соединений соответственно замещенные тиохроман-4-оны, можно получить следующие соединения:

2-циано-3-.(1,4-дигидро-8-метокси1-феиил- (l)-бензотиопирано- 4,3-с) пиразол-3-ил)-3-оксо-М-фенилпропанамгщ, т.пл 205-210 (,;

3-(б-хлор-1, а- лигииро-1фенил- (11 бензотиопирано-(4,3"-с -пиразол-З-игл,г-.

2-циано-Ç-оксо-М-фенилпропанамид, т.пл. 235-236 С, 2-циано-3-(1,4-дигидро-8-метил-1фенил- $1)-бензотиопирано 4,3-с пиразол-3-ил)-3-оксо-М-фенилпропанамид, т.пл. 224-226ОС;

N-бензил-3-(8-хлор-1,4-дигидро-1- . фенил- $1)-бензотиопирано-(4,3-с -пиразол-З-ил)-2-циано-Ç-оксопропанамгщ, т.пл. 216-218 С.

II р и м е р 8. Раствор 4-хлорманона (11,2 г) и диэтилового эфира щавелевой кислоты (13,3 r) в безводном диоксане (75 мл) добавляли при перемешивании при комнатной температуре к суспенэии 50%-ного гидрида натрия (4 г) в безводном диоксане (150 мп).

Смесь оставляли при протекании реакции на 3,5 ч при перемеггнвании при

80ОС. После охлаждения реакционную смесь разбавляли водой со льдом и подкисляли до рН 4,0 40Х-ной лимонной кислотой (водным раствором). Маслянистый осадок экстрагировали этилацетатом, затем органический раствор промывали 40%-ной лимонной кислотой и водой до нейтрализации. После выпаривания растворителя в вакууме ос- . таток очищали на колонке кремнезема с использованием смеси гексан-этилацетат в отношении 80:20 в качестве элюента. Кристаллизацией из иэопропи,лового спирта получали 3-этоксилилхроман-4-ом, т.пл. 73-75 С (7,7 r), который подвергали реакции с фенилггщразином (3,68 г) в уксусной кислоте (80 мл) в интервале температур, варьирующих от 25 до 40 (, в течение

30 мин. Реакционную смесь разбавляют водой со льдом и затем нейтрализовали

307-ной гидроокисью аммония. Преципиат отАильтровывали и промывали водой. Кристаллизацией из изопропилового спирта получали 1,4-дигидро-1фенил- Я-бензотиопирано- {4,3-cj,1 695826 пиразол-3-карбоновой кислоты этиловый эфир, т.пл. 154-156 С (7,4,г), котоI рый подвергали взаимодействию с ацетонитрилом (74 мл) в диоксане (45 мл) в присутствии 50Х-ного гидрида натрия (2,2 r) при перемешивании при 6()ОС в течение 3(1 мин. После охлаждения реакционную смесь разбавляли водой

;со льдом и подкисляли до РН 4,0 ли- 10 монной кислотой. Преципитат отфильт-, :ровывали и промывали водой, затем очищали на колонке кремнезема, используя хлороформ в качестве элюента.

Кристаллизацией иэ смеси дихлор.метан-изопропиловый эфир получали

4,3-3-(1,4-дигидро-1-фенил- (11-беьзопирано-(4,3-с)-пиразол-З-ил1-3оксо-пропаннитрила, т.пл. 155-158 С).

ЯМР (Cl)(. 1 }р о м. д.: 4,19 (с, 20

2H, -CH (:N}; 5,54 (с, 2Н-(1СН -);

6,65-.7,35 (м,: протоны бензойирана);, ?,58 (м, SH, протоны фенила).

Способом, аналогичным описанному выше, можно получить следующие сое- 25 динения:

3-.(1,4-дигидро-4-метил-1-фенил(11)-бензопирано-(4,3-cg -пиразол-3ил)-З-оксо-пропаннитрил, т.пл. 162. 164 С; 30

3-(8-хлор-1,4-дигидро-1-фенил- D3бензопирано-(ч, 3-c) -пиразол-3-ил)-3оксо-пропаннитрил, т. пл . 163-165ОС .

Пример 9. Следуя процессу, описанному в примере 1(1, и используя в качестве исходных соединений подходящие тиохроман-4-оны, можно получить . следующие соединения:

3 (1,4-дигидро-1-(4-метилфенил)- 40 )1)-бензотиопирано-(4,3-с) -пиразол-3 ил5-3-оксо-пропаннитрил, т.пл. 183184 С;

3- (1-(4-хлорфенил) -1, 4-дигид р оE1)-бенэотиопирано-(4,3-с1 -пиразол-3- 45 ил)-З-оксо-пропаннитрил, т.пл. 194198 Cj

3-(1-(3-хлорфенил)-1, 4-дигидро())-Нензотиопирано- (а,З-r) -пиразол 3 ил)-3 оксо-пропаннитрил, т. пл. 187188 С;

3-(1, 4-дигидро-1- (4-Аторфенил)I:

1 -бензотиопирано-Е4,3-сД-пиразол-З.ил)-Ç-оксо-пропаннитрил, т.пл. 190о 192 С;, 55

3-(1,4-дигидро-1-(4-метоксифенил): f1)-бенэотиопирано-(4,З-cJ-пиразол-3- . ил)-3-оксо-пропаннитрил, т.пл. 157159 С;

3- (1, 4-пи г ил р о-1-метил) - ) 1) -Н е н з отиопирано-га,З-о) пиразол-3 ил)-Зил оксо-пропаннитрил, т. пл. I 88-19(С;

3-(1-тр ет-бутил-1, 4-дигидро- (1 1бензотиопирано-(4,3-c) -пиразол-3ил-З-оксо-пропаннитрил, т.пл. 15(.152 С;, 3- (8-хлор-1, 4-дигидр о-1-фенил-1 1)бензотиопирано-(ч,Ç-с)-пиразол-З-ил)3-оксо-пропаннитрил, т.пл. 151-153 С, 3-(1,4-дигидро-1 фенил-(1(-бензотиопирано- 4,3-с -пира"îë-3-ил}-3оксо-пропаннитрил, т.пл. 151-153 С.

П р и и е р 10. 3-(1,4-Дигидро-1фенил-(1)-бензопирано-(4,3-с) -пиразол-3-ил)-3-оксо-пропаннитрил (2,1 г) подвергали взаимодействию с фениловым эфиром.изоциановой кислоты ((1,8 г) в присутствии триэтиламина (0,75 г) в диметилформамиде (20 мл) при пере- мешивании в течение ЗО мин при темпе ратуре 25 -30 С, Реакционную смесь разбавляли водой со льдом, подкисляли до РН 2,П хлористоводородной кислотой, осадок отфильтровывали и промывали ,водой. Кристаллизацией из смеси ди хлорметан-метанол получали 2,S г

2-циано-З-(1,4-дигидро-1-фенил-(1(бензопирано-(4,3-cJ-пиразол-З-ил)-3оксо-И-фенилпронанамида, т.пл. 28(.282 С.

ЯМР (СРС)5} ф м.д. 5,54 (с, 2Н, -СН О-); 6,7-7,7 (м, 14Н протоны фенила), 8,94 (с, 1Н, С()ИН-), 16,4 (шир.с., 1Н, фенол) .

Способом, аналогичным описанному, можно получить следующие соединения;

3-(8-хлор-1,4-дигидро-1-фенил-(1 бензопирано-(4,3-с) -пиразод-3-ил)-2циано-Ç-оксо-И-фенилпропанамид, т.пл.

270-273 С;

2-циано-З-(7,8-дихлорид-1,4-дигидро-1-вменил- 1 -бенэопирано-Р4,3 с)-пиразол-3-ил)-3-оксо-И-фенилпропанамид;

2-циано-Ç-(1,4-дигидро-Ç-метил-1фенил-f1)-бензопирано-(4,3-cj -пира зол-З-ил)-Ç-оксо-М-фенилпропанамиц.

Пример t1. Способом по примеру 12, используя подходящие изоцианаты, можно получить следующие соединения:

N-бензил-3-(8-хлор-1,4-дигидро-1фенил- (13-бенэопирано-(4,3-cj-пира" зол-3-ил)-?-циано-Ç-оксопропанамид, т.пл. 281-284 С.

Пример 12. 3-(2,4-Дигидро-1фенил-(1)-бензотиопирано-$4,3-cj45

Способом, аналогичным описанному, получали натриевув соль следующих соединений: г

2-циано-3-(1,4-дигидро-1-фенил,.1)-бензотиопирано- (493-с)-пиразол-3ил)-3-оксо-11-фенилпропанамида, т.пл. около 3(1(С 9

N".á ензил-2-циано-3-(1,4-дигидро- Iфенил- )1)-бензотиопирано-1493-cJпиразол-3-ил)-3-оксо-пропаннитрил (1,66 r) подвергали реакции с фени" ловым эфиром изотиоциановой кислоты (190 r) в присутствии триэтиламина (0,56 r) в диметилформамиде (15 мл) при перемешивании в течение одного часа при 50О(. . После Охлаждения реакЦионнув смесь разбавляли водой со пьдом и подкисляли до рН 2,0 хлорис говодородной кислотой. Преципитат

9 кстрагировали хлороформом, органи, еский раствор промывали 1 н. хлорис

1оводородной кислотой, затем водой (о нейтрализации раствора. После выпаривания растворителя в вакууме статок кристаллизовали из смеси диорметан-изопропиловый спирт и полу али 1,55 г 2-циано-3-(1,4-дигидро,1-фенил- (I)-бензотиопирано- f4 3-с)- 20 иразол-3-ил)-3-оксо-М-фенил-тиопропанамида, т.пл. 167-170 С.

Пример 13. Этиловый эфир 2-циано-3-(1,4-дигидро-1- 3енил- )1)ензопирано- (493-cJ-пиразол-3-ил)- 25

-оксо-пропановой кислоты (1,2 r) подвергали взаимодействию с анилийом (1,1 r) в ксилоле (100 мл) при нагревании с обратным холодильником в течение 48 ч. После охлаждения цриципитат отфильтровывали и промы» вали ксилолом, затем кристаллизовали

Нз смеси дихлорметан-метанол и полу чали (>,/ r 2-циано-3-(1,4-дигидро-1фенил- pJ-бензопирано-(493-с -пиразол-3-ил)-3-оксо-М-фенилпропанамида, о

9 т.пл. 280-282 С.

Пример 14. 2-Циано-3-(1,4дигидро-1-вменил- 11 -бензопирано-14 3-с1-пиразол-3-ил)- 3-оксо-11-Аенил9 3 40 пропанамид растворяли обработкой, . эквивалентным количеством этилата натрия в этаноле. Раствор выпаривали досуха, остаток обрабатывали изопро, пиловым эфиром, затем фильтровали и получали натриевую соль 2-циъно-3(1,4-дигидро-1-фенил- (1)-бенэопирано4,3-с) -пиразол-З-нл)-3-оксо-Ь.-.фенилпропанамида, т.пл. около 300 С.

12 йиразол-3-ил)-3-оксопропанамид, а т.пл. )290 (, (разложение) .

Соединения формулы {I ) обладают иммуномодулирувщей активностью и могут быть использованы, в частности, как иммуностимулирувщие средства, например, при лечении острых и хронических инфекций как бактериального, так и вирусного происхождения отдельно или в сочетании с антибиотическими агентами, и при лечении новообразований отдельно или в сочетании с противаопухолевыми средствами у млекопитающих.

Иммуномодулирующая активность соединений согласно изобретенив подтверждается, например, тем, что они эффективны в поддержании цитотоксической активности макрофагов против опухолевых клеток in vitro .

Экспериментальный метод оценки этой активности следувщий: группы мышей по 4 зверька в каждой обрабаты вали внутриперитонеально испытываемыми соединейиями и затем, через 7 дней собирали перитонеальные клетки и выращивали в течение двух часов при

37ОС. После этого стенки промывали для удаления клеток, прилипших к стенкам чашки, и добавляли опухолевые клетки-мишени, продолжая выращивание еще 48 ч. К концу этого периода времени оценивали жизнеспособность клеток-мишеней колориметрическим методом и количественно определяли при 570 нм.

В табл.1 представлены данные иммуностимулирующей активности репрезентативной Группы соединений изобретения в соответствии с вышеописанной процедурой по отношению к опухолевым клеткам.

Кодовый номер FCE 25477 определяет соединение 1,4-дигидро-1-йенил- P jаеиаотиопирано-(ii,3-о -пирааол-3-иарбоновая кислота„

FCE 25477 - известное соединение, .имеющее аналогичную химическув струк-, туру °

В вышеприведенном эксперименте соотношение макрофаги: опухолевые клетки TU5 составляет. 5:1.

Цитотоксическая активность вычисляется как 7 подавления роста опухолевых клеток TU5, используя следующую формулу:

I где О.Д.А о,д.в

О.Д.С

О.Д.Д

FCE 42578

FCE 25158

FCE 25159

FCE 25160

FCE 25177

FCE 25178

FCE 25242

FCE 25247

FCE 25318!

- оптическая плотность из совместно выращенных

TUS и обработанных вихилолом макрофагов;

- оптическая плотность из одних обработанных вехи- 10

JI0JI0M макрофагов;

- оптическая плотность из совместно выращенных

TU5 и обработанных соединением FCE макрофагов; 15

- оптическая плотность из одних обработанных соединением FCF. макрофагов;

- 2-циано-3-(1,4-дигидро1-фенил-(1)-бензотиопи- 20 рано- (4, 3-c)-пиразол-3ил)-3-оксо-Х-фенилпро- панамид; — 2-циано-3-(1,4-дигидро1-фенил-!1 -бензопирано-25 (4,3-cj-пиразол-З-ил)-3оксо-И-йенилпропанамид;

- 2-циано-3-(1,4-дигидро1-метил- !1 -бензотиопирано-!4,3-с -пираэол-3ил)-3-оксо-М-фенилпропанамид;

- 3- <1,4-дигидро-1-фенилf1j-бензотиопирано(4,3-с)-пиразол-З-ил)3-оксо-пропаннитрил;

35 — 2-циано-3-(1,4-дигидро1-фенил-Я-бензотиопирано- (4,3-с)-пиразол-Зил)-3-оксо-N-(2-пиридил)

40 пропанамид; — 2-циано-3-(1,4-дигидро1-фенил-P -бенэотиопирано-р4,3-с)-пиразол-Зил)-N-(4-метилфенил)-345 оксо-пропанамид; — 2-циано-3-(1,4-дигидро1-фенил- 1 (-бензотиопи рано- (4,3-с! -пиразол-3ил)-3-оксо-Х-(3-трифтор.50 метил-фенил)-пропанамид;

- N-бутил-2-циано 3-(1,4дигидро-1-фенил- 1 бенэотиопирано- 4,3-с (пиразол-3-ил-3-оксопропанамид; — 2-циано-3-(1,4-дигидро1-фенил- 1) -бензотиопи-. рано- р4, 3-cj -йиразол-3!

3 1695826

Ъ

/ подавления — (8. (0 ° ° " Л ° ) ((!.Л.А.-О!.Д.В. )

I ил) 3-оксо-Х-фенилтиопрапанамид;

FCE 25320 - 2-циано-3-(1,4-дигидро1-фенил- Я-бенэотиопирано- )4,3-с)-пиразол-Зил)-N-(4-метокси-вменил)3-оксо-пропанамид;

FCE 25321 — N-(3-хлор-фенил)-2циано-3-(1,4-дигидро-1фенил-)1)-бензотиопирано 4,3-cj-пиразол-З-ил)3-оксо-пропанамид;

FCE 25323 — 3 (8-хлор-1,4-дигидро 1

Фенил-(1)-бензотиопирано 4,3-с1 -пиразол-3-ил12-циано-3-оксо-М-фенилпропанамид;

FCE 25324 — И-бензил-2-циано-3-(1,4дигидро-1-фенин-!1)-бен зотиопирано-(4,3-с)пираэол-3-ил1-3-оксопропанамид;

FCE 25432 — 2-циано-3-(1,4-дигидро1-фенил-fig-бензотиопирано- (,3-с -пиразол-Зил)-5,5-диоксид)-Ç-оксоИ-фенил-пропанамид;

FCE 25433 - 2-циано-3-(1,4-дигидро1-фенил- (1 j -бензотиопирано- (4,3-c) -пиразол-3ил)-N-(4-фтор-фенил)-3оксо-пропанамид;

FCE 25438 — 2-циано-3-(1,4-дигидро

1-4-метокси-фенил- L1 jбензотиопирано- (4,3-с)пираэол-3-ил)-3-оксо-Мфенил-пропанамид;

FCE 25478 — 2-циано-3-(1,4-дигидро1-(4"фтор-фенил)-1„1|бензотиопирано- 4, 3-rgnup а з ол-3-ил) -3-о к со-Мфенилпропанамид;

FCE 25483 — 3-(1-(3-хлор-вменил)-1,4 дигидро- (1 -бензотиопирано-(4,3-г)-пиразол3-ил)-3-оксо-И-фенилпропанамид

РСЕ 25564 — 2-циано-3-(1,4-дигидро8-метокси-1-фенил- 1 jбензотиопирано-(4,3-с1пираэол-3-ил)-3-оксо-! 1фенилпропанамип;

FCE 25609 - ?-циано-3-(1,4-дигидро)1-фенил-С11-бензотиопирано-(4,3-с)-пиразол-315

В табл. 2, 3 и 4 пр дСтавлены полученные результаты:

ИнФекция (ЗкдД бное венцеле внутрибрвшинно.

Лечения с использованием FCE 24578 нли носителя осуществляли за 3,2,1

И 0 день перед заражением.

Лечения с применением FCE нли но ваятеля осуществляли за 3, 2, 1 и 0 40 день перед заражением (1хЛД, про

Водимым внутривенно.

Циклофосфамид.(200 мг/кг) вводили

Энутрибрвшинно эа 4 дня перед заражением. 45

Лечение с применением FCE 24578 нли носителя осуществляли на 3 ° 2, 1 ,н 0 день перед заражением (2хЛД

:й 1хЛД, проводимым внутривенно.

Пр едпочтительнымн соединениями формулы (I ) обладавщнми иммуномодулирующей активностью, являются сле

Дующие .соединения г . 2-циано-З-(1,4-днгидро-1-@еннл. 1 -бензопирано-(4, З-.с) -пиразол-3, шл)-3 оксо-Н-фенилпропанамид (внут:11енний код FCE,25158);

2-циано 3-(1,4-дигидро-1-Фенил (1)б енеотнопирено-fii, 3-с)-пирееол16958 я ил) -N-(3-нитро-Женил)3-оксо-пропанамнд;„ FCE 25611 - З-(1-(4-0 тор-Фенил)-1,4дигидро-и-бензотиопи- 5 рано-(4,3-cj ïèðазол-3 ил)-3-циано-Х-(4-фтор1 фенил)-3-оксо-пропанамнд3

",FCE 25612 - 2-пиано 3-(1,4-дигидро- :10

1-(3-метил"вменил)-ибенэотиопирано-14,3-с .пиразол-3-ил)-3-оксоИ фенилпропанамнд;

FCE 25614 - N-бензнл 3-(8-хлор-1,4 дигндро-1-фенил- Ябензотиопирано-(4,3-g1 пира зол-3-ил) -2-циайо-,:

3-оксо-пропанамид.

В силу их нммуномодулирувщей ак 2ц гивности соединения изобретения ока зались активными также в модулях инфекций у мышей. Соединение иэобре тения 2-циано-З-(1,4-дигидро-1-йенилЯ-бензотиопирано-(4,3-rj-пиразол

З-.ил)-3-оксо-И-."фенил-лропанамиц (внутренний код FCE 24578), например,: было испытано. в соответствии с иэве

Стной методикой.

Формула изобретения I Способ получения производных гетероарнльных 3-оксопропан-нитрилов; общей формулы ?

1 2

К1™-М CN

СОСН ц

R1 Ъ где Х кислород нли группа -S(O)-n-! (n -- 0 или 2) °

С4-СО-алкнл нли феннл, при этом фенил незамещенный или замещенный одним или двумя заместителями, выбранными среды гапогена, С -С4-алкила и C$ C4 алкоксир

R и R>- каждый независимо друг от друга водород, галоген, С1 4 алкил или Ф 4 окси;

Ц водород, (-С -алкилоксикарбонил или группа

C5N Н Ь

СОМ© ми

КЬ

}6

3-ил 3-оксо-п=фенилпропанамид (внутренний код FCE 24578).

Ввиду их высокого терапевтического индекса они могут быть безопасно использованы в медицине. Например, приближенная острая токсичность (503) - летальная доза Oa

f 695826

17 ч

О

R йъ

Я вЂ” N — N

Таблица 1

86

79

FCE 24578 1()

FCE 25 158 10

FCE 25159 1 0 где КЯ вЂ” водород или С,-С 1-Ялкил; р, — С(-Г -ялкил или группа

-(СН ) -k>, где m=0 1

К вЂ” незамещенный пиридил илн

5 фенил или замещенный одним или двумя заместителями, независимо выбранными среди гелогена, СУ, С(-С4-алкил, 10 4 ялкокси или нитро или их фармацевтически приемлемых солей, отличающийся тем, что осуществляют взаимодействие соединения формулы EI f5.! где Х, R(, R< и R > имеют указанные значения

Y — реакционноспособное производное карбоксигруппы, с соединением формулы EII

1 где ((имеет указанные значения, в инертном растворителе в присутсто, вии основного агента при 0-100 С и, если необходимо, осуществляют взаимодействие полученного соединения формулы I, где Ц вЂ” водород, с соедине- 35 нием формулы V или V е

>-, -И=С=О;

R1,-И=С=S| где К(имеет укаэанные значения, с получением таким образом соединения 40 формулы 1 1, где (1 — группа -СОМКЕ или группа — С$МНК1 соответственно, где К имеет укаэанные значения, или: взаимодействие таким образом полученЬ ного соединения формулы I где (С -С .-Ялкоксикарбонилгруппа, с соединением формулы 7Т?

I где R< и Rg имеют укаэанные значения с получением соединения формулы где Q — группа где К и К имеют укаэанные значения, с выделением целевого продукта в свободном виде или в виде фармацевтичес" ки приемлемой соли.

Приоритет л о и р и знакам:

09.01.87 при Х - группа - 8(0),, где n=O или 2; К(— (:1-С4-Ялкил или фенил, при этом фенил, незамещенный или замещенный одним или двумя заместителями, выбранными среди галогена, С(-С, -Ялкил и С -С -алкокси.

Р и К вЂ” каждый независимо друг от друга водород, галоген, С -Сgалкил или С<-(:4-алкокси (l — С(iVhk

Гд R g С((алкил или ГруппЯ

-(СН ) -К, где ш=0, 1 или 2; К незямещенный пиридилом или фенилом или замещенный одним или двумя заместите

t лями, независимо выбранными среди

ГалогенЯ (if g (1 (1 Ялкил (.((.4 алкокси или нитро, 22.07.87 при X — кислород; 0водород, С -С -алкоксикарбонил или группа.- а H

СОЯ или С$Я

Ь Ь где R — С -С -алкил. Остальные зня1 т чения радикалов имеют указанные выше значения.

1695826

Продолжение табл.1

Таблица 2

Активность FCE 24578 против заражений S Õlexheri и D. pneumoniae у мышей

FCE. 24578 50 мг/кг

10 мг/кг

° Контрольные

5 7 (Р (0,01)

3,1

100

1 Та,блица3

Активность FCE 24578 против заражения, L. moqocytogenes у Мышей

РСЕ 24578

50 мг/кг (внутрибрюшинно)

10 мг/кг (внутрибрюшинно)

Контрольное

FCE 24578

250 мг/кг (перорально)

S0 мг/кг

12 ° 5

25

ГСК 25160

FCE 25177

FCE 25178

FCE 25242

FCE 25247

FCE 25318

FCE 25320

FCE 25321

FCE 25323

FCE 25324

FCE 25432

FCE 25433

FCE 25438

FCE 25478

FCE 25483

FCE 25549

FCE 25564

FCE 25609

FCE 25611

FCE 25612

FCE 25614

FCE 25477

10 l0

10 ..

38

49

38

84

26

23

23

93

81

93

44

84

/2

42

63

86

21

68

1695826

Продолжение табл.3 (перорально)

Контрольное

37,5

Та блида 4

Активность PCE 24578 против заражения

P,aeruginoза у иммунодепрессированных мышей

Составитель Г.Жукова

Редактор А.Лежнина Техред М.Моргентал Корректор 3.Лончакова

Заказ 4174 тираж Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета па изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж"35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент", r.Óæãîðàä, ул. Гагарина,!01

FCE 24578

5() мг/кг

1О мг/кг

Контрольное

О

О

Способ получения производных гетероариальных 3-оксопропан- нитрилов или их фармацевтически приемлемых солей Способ получения производных гетероариальных 3-оксопропан- нитрилов или их фармацевтически приемлемых солей Способ получения производных гетероариальных 3-оксопропан- нитрилов или их фармацевтически приемлемых солей Способ получения производных гетероариальных 3-оксопропан- нитрилов или их фармацевтически приемлемых солей Способ получения производных гетероариальных 3-оксопропан- нитрилов или их фармацевтически приемлемых солей Способ получения производных гетероариальных 3-оксопропан- нитрилов или их фармацевтически приемлемых солей Способ получения производных гетероариальных 3-оксопропан- нитрилов или их фармацевтически приемлемых солей Способ получения производных гетероариальных 3-оксопропан- нитрилов или их фармацевтически приемлемых солей Способ получения производных гетероариальных 3-оксопропан- нитрилов или их фармацевтически приемлемых солей Способ получения производных гетероариальных 3-оксопропан- нитрилов или их фармацевтически приемлемых солей Способ получения производных гетероариальных 3-оксопропан- нитрилов или их фармацевтически приемлемых солей 

 

Похожие патенты:

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению производных тетрагидро(фуроили тиено)- J2.3-C пиридина ф-лы X-qRiVqR2hC C-CH(H)-N(R3)-CH(R4)-QH(H)

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к способу получения d-(+)-биотина, который используется в фармакологии, животноводстве, птицеводстве

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению производных имидазола ф-лы @ где R - (R)- или (S) - фенилэтил A - атом серы или кислорода, которые используются в синтезе (+) - биотина-витамина H

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению производных тиено-(2,3- -d)-ш«lидaзoлa формулы I (On)X N-C C-S-CR, CR, где X-ClReCh-C CHR,-CHR a R,-H

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к одновременному получению тиофена и тиенотиофенов, которые могут быть использованы для синтеза лекарственных препаратов, антиоксидантов и красителей

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению замещенных 4,5-этш1ендитио-1,3-дитиол-2-тионов формулы S 7д

Изобретение относится к новому химическому соединению, конкретно к дихлоргидрату 9-метил-12-[2-(4-метилпипера- зино)этил]-6,7 дигидробенз[2'.3'] оксепино [4,5-b) индола общей формулы I обладающему антиаритмическими свойствами

В п т б // 406348
Наверх