Производные 3-аммониопропенилцефем-4-карбоксилата, обладающие антибактериальной активностью, производное 3- йодпропенилцефема в качестве промежуточного продукта для синтеза производных 3-аммониопропенилцефем-4-карбоксилата, 2-(5-тритиламино-1,2,4-тиадиазол-3-ил)-(z)-2- фторметоксииминоуксусная кислота в качестве промежуточного продукта для синтеза п-метоксибензил-7- @ -[2-(5- тритиламино-1,2,4-тиадиазол-3-ил) (z)-(2- фторметоксииминоацетамидо)3-(е)-(3-йод-1-пропен-1-ил)]-3- цефемкарбоксилата
Изобретение касается производных цефема, в частности соединений общей ф-лы I и ф-л II и III: К-тгС-С(0) -|-f (I) HJiJUb-o-CM, o.L-,1 J-сн.сн-си,. . .o c-o A- 9(CHJfD4JCW|)-CHI-C(0)-NH,; fCtolNHj, HOH.C, -(Сн,),,)-с((Ч-ни,; - fCMjIj-cf-njfCMjj-ooj-trH .. ™.XS,-OH -KfCHj),-Cf-.H)(OHJ-C(0)NM,; -(T J i Г rf/ Urt , П Г V / I Г CHj-ttOJ-MH, /° CHtc(omHt CH, OH CM,CH .У ; -. CMtC( -o CH(CH, -NfCMjVCH.-CfO (СН,),-С(- Н)(ОН); C(0)NH, (B)(Wl-HH-C c-cp,..MHT:r CH CH-cH,J. 5-0-CH1f0j-Nv :c(0) ОИ N-- С-С|0)-ОН («) .ocMtf l-Nl CHjJj-CI -CfOI-W,;-И -C№)WH,; CHfCHjl-CJO-MM,{HI Соединения ф-лы I обладают антибактериальной активностью, что может быть использовано в медицине, соединение ф-лы II может быть использовано в качестве промежуточного соединения для синтеза производных 3-аммониопропенилцефем-4-карбоксилата, а соединение ф-лы III может быть использовано для синтеза п-метоксибензил-7-/ - 2-(5-тритиламино-1,2,4-тиадиэзол-3-ил) -(Z)-(2- фторметоксииминоацетамидо)-3-(Е)-{3- йод-1-пропен-1-ил }3- цефемкарбоксилата. Цель - создание новых промежуточных веществ для более активных цефалоспориновых антибиотиков. Синтез соединения ф-лы III ведут гидролизом его этилового эфира в присутствии щелочи при кипячении в водно-этэнольной среде. Синтез соединения ф-лы II ведут иодированием соответствующего хлорида с помощью NaJ в среде ацетона с последующим превращением полученного иодида в целевой продукт ф-лы I, обработкой соответствующим аммонийным соединением (содержащим радикал А). Новые у Ј
СОЮЗ СОВЕ ТСКИХ
СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ
РЕСПУБЛИК
ГОСУДАРСТВЕН(ЫИ КОМИТЕТ
ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ
ПРИ ГКНТ СССР
ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ нонс (21) 4355302/04 (62) 4203588/04 (22) 03.03.88 (23) 12.10,87 (31) 262799/86; 219230/87 (32) 06,11,86; 03,09.87 (33) JP (46) 15.01.92. Бюл. М 2 (71) Эйсай Ко., Лтд (JP)
{72) Такаси Камия, Тосихико Найто, Сигето
Неги, Юуки Комату, Ясунобу Кай, Такахару
Накамура, Исао Сигияма, Есимаса Матида, Сейитиро Номото. Киосуке Китох анемаса
Катсу и Хироси Ямаути (J P) (53) 547.869.1.07 (088,8) (56) Патент Великобритании t4 2157293, кл, С 07 О 501/24. опублик. 1985, (54) ПРОИЗВОДНЫЕ 3-АММОНИОПРОПЕНИЛЦЕФЕМ-4- КАРБОКСИЛАТА, ОБЛАДАЮЩИЕ АНТИБАКТЕРИАЛЬНОЙ
АКТИВНОСТЬЮ, ПРОИЗВОДНОЕ 3-ЙОДПРОПЕНИЛЦЕФЕМА В КАЧЕСТВЕ ПРОМЕЖУТОЧ НОГО ПРОДУКТА ДЛЯ
СИНТЕЗА ПРОИЗВОДНЫХ 3-AMMOН ИО ПРО П Е Н ИЛ ЦЕ Ф ЕМ-4-КАР БОКСИЛАТА, 2-(5-ТРИТИЛАМИНО-1.2,4- ТИАДИАЗОЛ-3-ИЛ)-(Z)-2-ФТОРMEТОКСИИМИНОУКСУСНАЯ КИСЛОТА В КАЧЕСТВЕ ПРОМЕЖУТОЧНОГО ПРОДУКТА ДЛЯ
СИНТЕЗА и-МЕТОКСИБЕНЗИЛ -7-(г) -(2(5-ТРИТИЛАМИНО-1,2,4-ТИАДИАЗОЛ-3
-ИЛ)-{Z)- (2ЮТОРМЕТОКСИИМИНОАЦЕТАМИДО)-3- (Е, -(3-ЙОД-1-П РОПЕ Н-1ИЛ)) ЦЕФЕМКАРБОКСИЛАТА (57) Изобретение касается производных цефема, в частности соединений общей ф-л ы I и ф-л I и 111;
Н рС-C(0) - нн ((1 н,Я и р сн o (g сн сн.cH l о= -о е (- й(СН,)(СН,CHy-СН,-C(O)-НН„Н 1-С(0)НнЛ.. Ж 1705291 А1 (м)5 С 070 285/08, 501/24. А 61 К 31/545
- Н(СН,),.С(и) (СН,) -C(O) -НН„-Н(СН, 1,- С (- Н)(СН,)-С(0)-НН„
Н(СН Ц C(H)(OH) C(0)HHg -)Т он сн,он - н(н-в(01 он; -н -он, и ч1-сн сн,с(о)нн, сн, сн,- c(a)-нн, е ° /
-н 1 )-Н(СН,) -СН -C(O)-ÈÍ,; -11 М-С(О)НН ;
1 I
CH(CH))-CfO) HHg
<н
° ° (СН) СН C(P) СН Н(СН>) С(" H)(OH)i
С(О)НН, -с -сн 1 5 (( и 0 сн,с H C(P) 0Н
H C-0(O).0н
{н.11 с "i з. " -осн r
Соединения ф-лы 1 обладают антибвктериальной активностью, что может быть использовано в медицине, соединение ф-лы II может быть использовано в качестве промежуточного соединения для синтеза производных 3-аммониопропенилцефем-4-карбоксилата, а соединение ф-лы III может быть использовано для синтеза и-метоксибензил-7-(9- (2-(5-тритиламино-1,2,4-тиадиазол-3-ил) -(2)-(2фторметоксииминоацетамидо)-3-(E)-(3йод-1-пропен-1-ил3)- цефемкарбоксилата. Цель — создание новых промежуточных веществ для более активных цефалоспориновых антибиотиков. Синтез соединения ф-лы II I ведут гидролиэом его этилового эфира в присутствии щелочи при кипячении в водно-этанольной среде, Синтез соединения ф-лы II ведут иодированием соответствующего хлорида с помощью NaJ в среде ацетона с последующим превращением полученного иодида в целевой продукт ф-лы I. обработкой соответствующим аммонийным соединением (содержащим радикал А). Новые
1705291
Ч з — C- COOC -с-кн- -я
N осн,г соосн, осн, 25 антибиотики проявляют активность при меньшей ингибирующей концентрации, чем
Изобретение относится к новым антибиотикам цефемового ряда. а именно к производным З-аммониопропенилцефемкарбоксилата, обладающим антибактериальной активностью. а также к новым промежуточным продуктам для их синтеза: к производному
3-йодпропенилцефема и к 2(5-тритиламино1,2,4-тиадиазол-З-ил)- (Z)-2-фторметоксииминоуксус ной кислоте для синтеза производных З-йодпропенилцефема.
Цель изобретения — создание новых антибиотиков цефалоспоринового ряда, обладающих улучшенной активностью, и промежуточных продуктов для их синтеза.
Эксперимент 1 (синтез исходного соединения). Этиловый эфир 2-(5-тритиламино1,2,4-тиадиаэол-Ç-ил)-(2) 2-фторметоксииминоуксусной кислоты.
Этиловый эфир 2 5-тритиламино-1,2,4тиадиаэол-3-илн2)-(2-оксииминоуксусной кислоты (60,4 г) растворяют в диметилсульфоксиде (210 мл) и при охлаждении льдом прибавляют карбонат калия (96,48 r). Раствор перемешивают 10 мин. Затем прибавляют бромфторметан (19 r) и раствор перемешивают 3 ч при комнатной температуре. K реакционному раствору прибавляют этилацетат (1 л), раствор промывают водой и насыщенным раствором соли и сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняют и к остатку прибавляют этанол (120 мл). Выпавшие кристаллы собирают фильтрованием, промывают этанолом и получают целевой продукт (58,2 г).
Эксперимент 2 (синтез исходного соединения), 2 (5-Тритиламино-1,2,4-тиадиазол-3-илКЕ)-2-фторме;оксииминоулсусная кислотв.
50 аналоги по структуре и действию. 3 с.п. флы, 4 табл.
К смешанному раствору, содержащему гидроксид натрия (2,04 r). этанол (146 мл) и воду (29 мл), прибавляют соединение (17,87 г), полученное в эксперименте 1, и раствор кипятят с обратным холодильником при перемешивании 20 мин. Затем раствор концентрируют при пониженном давлении и прибавляют к нему этилацетат (200 мл) и
1н. хлористоводородную кислоту (77 мм).
Этилацетатный слой отделяют, промывают насыщенным раствором соли и затем сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняют и получают кристаллы. Кристаллы растирают с петролейным эфиром, собирают фильтрованием и получают целевой продукт (16,55 г).
Эксперимент 3 (синтез исходного соединения). и-Метоксибензил-7-P -(2-(5т ритила ми но-1,2,4-тиадиазол-З-ил)-(Z)-(2фтормето ксии мин о а цетамидо)-3-(2НЗ-хлор
-1-пропен-1-ил))-3- цефем-4-карбоксилат.
Диметилформамид (348 мкл) и тетрагидрофуран (4,1 мл) охлаждают до -10 С, прибавляют к ним оксихлорид фосфора (418 мкл) и при охлаждении на ледяной бане и перемешивании выдерживают 90 мин. K этому раствору прибавляют раствор соединения (1,73 r), полученного в эксперименте
2, в тетрагидрофуране (5,5 мл) при охлаждении до -10 и результирующий раствор перемешивают 90 мин при охлаждении на ледяной бане. Реакционный раствор охлаждают до -20 С и прибавляют к нему смешанный раствор, содержащий гидрохлорид и-метоксибензил-7Р -амино-3(2)3-хлор-1и ропен-1-ил)-3-цефем-4-карбоксилата (1,78 г), N-(триметилсил)ацетамид (2,95 г), этилацетат (18 мл) и тетрагидрофуран (5,5 мл) и результирующий раствор перемешивают 1 ч при -10ОС. К реакционному раствору прибавляют этилацетат (100 мл). результирующий раствор тщательно промывают водой, . насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным раствором соли, после чего сушат над безводным сульфатом
1705291
10
15 -с-сочн—
1 н,и ь-о-сн,v
s сисн, - - M CON)l2
I соо сн, магния. Растворитель отгоняют, остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле и получают целевой продукт (2,65 г).
Эксперимент 4 (синтез исходного соединения). и-Метоксибензил-7!о -(2-(5тритилами но-1,2,4-тиадиазол-3-ил)-(Z)-(2- фторметоксииминоацетамидо)-3-(Е)-(3йод-1-пропен-1-илЦ-3-цефем-4- карбоксилат. и — $" „ Îñíð о ь=т
C N соосн», -осн, Соединение (10,11 r), полученное в эксперименте 3. растворяют в ацетоне (212 мл) и при охлаждении на ледяной бане прибавляют йодид натрия (9,03 r). Результирующий раствор перемешивают 15 мин при охлаждении на ледяной бане и еще 90 мин при комнатной температуре. Растворитель отгоняют и остаток экстрагируют этилацетатом (500 мл). Экстракт промь!вают насыщенным водным раствором тиосульфата натрия и насыщенным раствором соли. после чего сушат над безводным сульфатом магния.
Высушенный экстракт концентрируют при пониженном давлении и прибавляют н-гексан. Результирующий осадок собирают фильтрованием и получают целевой продукт (10,92 г), Физико-химические характеристики исходных соединений, полученных по экспериментам 1-4, даны в табл. 1, Пример 1, 7Р (2-(5-Амино-1.2,4-тиадиаэол-3-ил)-(Z)-(2- фторметоксииминоацетамидо)-3-(Е)-3-(ха рбамоилметилэтилмети ламмоний)- 1-пропен-1-ил))-3- ефем-4-карбоксилат.
Соединение (550 мг), полученное в эксперименте 4, растворяют в смешанном растворе, содержащем зтилацетат (20 мл) и диэтиловый эфир(10 мл) и прибавляют этилметиламиноацетамид (117 мг), Результирующий раствор перемешивают 4,5 ч при комнатной температуре. К реакционному раствору добавляют изопропиловый эфир, выпавший осадок собирают фильтровани20
50 ем, сушат и получают желто-коричневый порошок (400 мг).
Порошок перемешивают в смешанном растворе трифторуксусной кислоты (4,5 мл) и анизола (4 мл) 1 ч при охлаждении на ледяной бане и прибавляют диэтиловый эфир, Результирующий осадок собирают фильтрованием и промывают диэтиловым эфиром. Осадок суспендируют в воде (5 мл).
Суспензию доводят до рН 5,5-6,5 ацетатом натрия. Нерастворимые соединения удаляют фильтрованием, фильтрат очищают обращенно-фазовой хроматографией и получают целевой продукт (49 мг).
Пример 2, 7Р .{2 (5-Амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил)-(Z)-2- фторметоксииминоацетамидо-3-(Е)-3/1-(2-оксиэтил)-4-карбамоил
-1- п в п е ридин ий)-1-п ропе н-1-ил)-3-цефе м-4карбоксилат
Соединение (700 мг), полученное в эксперименте 4, растворяют в диметилформамиде (3 мл) и прибавляют раствор
1-(2-оксиэтил(-иэонипекотамида (194 мг) в диметилформамиде (0,5 мл). Раствор перемешивают ночь. Реакционный раствор прибавляют к диэтиловому эфиру (120 мл), выпавший осадок собирают фильтрованием и получают желтый порошок (680 мг), К этому порошку прибавляют анизол (4,5 мл) и по каплям, при перемешивании и охлаждении на ледяной бане прибавляют трифторуксусную кислоту в течение 30 мин, После окончания прикапывания смесь перемешивают еще 1,5 ч. К реакционному раствору добавляют изопропиловый эфир (50 Mn) и выпавший осадок собирают фильтрованием.
Осадок суспендируют в воде (30 мл) и суспензию доводят до рН 7,0 ацетатом натрия.
Результирующие нерастворимые частицы удаляют фильтрованием, фильтрат очищают обращенно-фазовой колоночной хроматографией на силикагеле и получают два типа изомеров целевого соединения.
Изомер (2-1) 21 мг, Изомер (2-2) 20 мг.
Смесь двух изомеров 1:1 50 мг.
Пример 3. 7Р -(2-(5-Амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил )-{Z)-2-фторметоксииминоацетамидо/-3/ (Е 1-3-/15-карбамоилэтил )диметиламмоний (-3-пропен-1-ил)-3-цефем-4карбоксилат (3-1),, и! с!! нy, N ocH F о соо сн
1705291
C-СОХИ—
О
3(Х CONH т
С00 СH
7Р -(2-(5-Амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил !(Z l-2-фторметоксииминоацетамидо (-3((Е) -3-) (1R-карбамоилэтил) диметиламмоний/-1-пропен-1-ил)-3-цефем- 4-карбоксилат (3-2).
Соединение (600 мг), полученное в эксперименте 4, растворяют в смешанном растворе, содержащем этилацетэт (20 мл) и диэтиловый эфир (10 мл) и затем прибавляют 2-диметиламинопропиламид (150 мг). Результирующий раствор перемешивают 3 ч при комнатной температуре. К реакционному раствору добавляют изопропиловый эфир, результирующий осадок собирают фильтрованием, сушат и получают желтовато-коричневый порошок (50 мг).
Порошок перемешивают в смешанном растворе из трифторуксусной кислоты (5,5 мл)и внизолв (5 мл) 1 ч нв ледяной бане и затем прибавляют диэтиловый эфир. Результирующий осадок собирают фильтрованием и промывают диэтиловым эфиром.
Осадок суспендируют в воде (5 мл) и суспензию доводят до рН 5,5-6,5 эцетвтом натрия.
Нерастворимые частицы удаляют фильтрованием, фильтрэт очищают обрвщенно-фвзовой колоночной хроматографией нв силикагеле и получают следующие целевые продукты: 8 мг (3-1), 7 мг (3-2) и 4 мг смеси I:1 (3-1) и (3-2).
Пример 4. 7Р -(2-(5-Амино-1,2,4-тивдиэзол-3-ил) - )Z) -2-фторметоксииминовцетвмидо(-3-(Е1-3- И1R-кэрбвмоил-2-оксиэтил(диметиламмоний) -пропен-1-ил)3- цефем-4-кврбоксилвт.
С вЂ” СОХИ— !
И,Х Х вЂ” ОСНР ф:н-Е н„ з
Соединение (1,00 г), полученное в эксперименте 4, растворяют в диметилформвмиде (2 мл). Раствор N, N-дим етил0-серинвмидв получают, растворяя
N,N-диметил-О-серинэмидотрифторацетвт (590 мг) в метаноле (5 мл), прибавляют к нему 1 н.водный раствор гидроксида
55 н атрия (2,4 Mn). затем отгоняют растворитель при пониженном давлении и экстрагируют остаток ацетонитрилом (2 мл). Раствор
N,N-диметил-О-серинамида прибавляют к раствору соединения, полученного в эксперименте 4, в диметилформамиде при охлаждении на ледяной бане, Результирующий раствор перемешивают 30 мин. Реакционный раствор добавляют в серный эфир, результирующий осадок собирают фильтрованием и получают желтый порошок (1,1 г).
К этому порошку прибавляют анизол (8 мл) и трифторуксусную кислоту (9 мл) по каплям при перемешивании прибавляют в течение 30 мин при охлаждении на ледяной бане, после чего перемешивают еще 1,5 ч. К реакционному раствору прибавляют серный эфир и выпавший осадок собирают фильтрованием. Осадок суспендируют в воде (10 мл). Суспензию доводят до рН 7 ацетатом натрия, Нерастворимые соединения удаляют фильтрованием, фильтрат очищают обращенно-фазовой колоночной хроматографией на силикагеле и получают целевой продукт (30 мг), Пример 5, 7р -(2-1 5-Амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил )- |Z )-2-фторметоксииминоацетамидо(-3-((Е)-3) 4-окси-2R-оксиметил1-метил-1-пирролидиний)-1-пропен-1-ил)3-цефем-4-карбоксилвт.
- — С-CONH.ф
И1 $ ХОСН Г ф " :0
Соединение(700 мг). полученное в эксперименте 4, растворяют в ацетоне (4 мл) и прибавляют раствор N-метил-цис-4-окси-Опролинола (89 мг) в ацетоне (2 мл). Результирующий раствор перемешивают ночь.
Реакционный раствор прибавляют в серный эфир (100 мл), выпавший осадок собирают фильтрованием и получают желтый порошок (700 мг).
К этому порошку прибавляют анизол (4,6 мл) и трифторуксусную кислоту (5,3 мл) по каплям в течение 30 мин при перемешивании и охлаждении на ледяной бане и перемешивают еще в течение 1,5 ч. К реакционному раствору прибавляют изопропиловый эфир (50 мл), Результирующий осадок собирают фильтрованием. Осадок суспендируют в воде (30 мл) и суспензию доводят до рН 7 ацетатом натрия. Нерастворимые частицы удаляют фильтрованием, фильтрат очищают обращенно-фаэовой колоночной хроматографией нэ силикагеле и
1705291
10 с-соин—
Н,И S N -OCH2F
3 Я, Н-SO H
СОО в С-CONH—
М н-основ
- ф к -он
COO получают следующие два типа изомеров (по атому азота пирролидина): изомер (5-1) 27 мг; изомер (5-2) 100 мг.
Пример 6. 7/3 -(2-(5-Амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил) - (Z)-2-фторметоксииминоац- 5 етамидо) (-3-) (Е )-3-(4R-окси-1-) 2-оксиэтил)-2-оксиметил-1-пирролидинит-1-пропен -1-)-3-цефем-4-карбоксилат.
1.
-7- С- COKH.N I
H2N $ N ОСН1Г
OH ОН
1 о
Ц,Хм сн он 15
Соединение (2,0 г), полученное в эксперименте 4, прибавляют к раствору (R)-4-окси-1-(2-оксиэтил) -(S) -2-оксиметил-пирро лидона (450 мг) в диметилформамиде (5 мл).
Результирующий раствор перемешивают 20 ночь. Реакционный раствор добавляют в этилацетат. Результирующий осадок собирают фильтрованием и получают желтый порошок (1,65 г).
К порошку прибавляют анизол (10 мл) и 25 затем по каплям в течение 30 мин при перемешивании и охлаждении на ледяной бане прибавляют трифторуксусную кислоту (11,7 мл), после чего перемешивают еще в течение 1,5 ч. К реакционному раствору прибав- 30 ляют изопропиловый эфир и результирующий осадок собирают фильтрованием. Осадок суспендируют в воде (4,5 мл) и суспензию доводят до рН 7 ацетатом натрия. Нерастворимые соединения удаля- 35 ют фильтрованием, фильтрат очищают колоночной хроматографией на силикагеле в реверсивной фазе и получают два типа изомеров (по атому азота пирролидина) целевого соединения: изомер (6-1) 96 мг; изомер 40 (6-2) 207 мг, Пример 7. 7/3 -(2-(5-Амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил) -(Z) -2-фторметоксииминоацетамидо 1-3-) (Е) -3-)1-карбамоилметил3-окси-1-пирролидиний-1-пропен-1-ил)-3- 45 цефем-4-карбоксилат.
Соединение (1,0 г), полученное в экспе- 55 рименте 4, растворяют в диметилформамиде (4 мл) и прибавляют раствор
N êà рбамоил-метил-3-оксипирролидина (186 мг) е диметилформамиде (2 мл). Результирующий раствор перемешивают ночь, Реакционный раствор прибавляют к серному эфиру (200 мл). Результирующий осадок собирают фильтрованием и получают желтый порошок (970 мг), К порошку прибавляют анизол. а затем по каплям. при перемешивании и охлаждении на ледяной бане в течение 30 мин прибавляют трифторуксусную кислоту (10,6 мл).
Затем смесь перемешивают еще 1,5 ч. K реакционному раствору прибавляют изопропиловый эфир(80 мл) и выпавший осадок собирают фильтрованием. Осадок суспендируют в воде (50 мл). Суспензию доводят до рН 7 ацетатом натрия. Нерастворимые соединения отфильтровывают, фильтрат очищают обращенно-фазовой колоночной хроматографией на силикагеле и получают соответствующие типы иэомеров (по атому азота и атому углерода в положении 3 пирролидина), имеется 4 типа по данным высокого давления жидкостной хроматографии (целевого соединения: изомер (7-1) 71 мг (смесь изомеров двух типов); изомер (7-2) 70 мг (индивидуальное соединение); изомер (73) 54 мг (индивидуальное соединение), Пример 8. 7j3 -{2-(5-Амино-1,2.4-тиадиазол-3-ил) - (Z) -2-фторметоксииминоацетамидо (-3-) (Е )-3-(1-метил-4-сульфо-1пи пера зи н и й) -1-и ро пе н-1-ил)-3-цеф ем-4карбоксилат, Соединение (2,0 r), полученное е эксперименте 4. прибавляют к раствору, содержащему сульфат 4-метилпиперазиносульфокислоты (718 мг), N-метил-N-(триметилсилил)трифторацетамид (2 мл) и диметилформамид (6 мл), и результирующий раствор перемешивают ночь. К реакционному раствору прибавляют метанол (2 мл) и нерастворимые частицы отфильтровывают. Фильтрат прибавляют к смеси этилацетата (50 мл) и серного эфира (50 мл), выпавший осадок собирают фильтрованием и получают желтый порошок (1,79 г), К этому порошку прибавляют анизол (10,9 мл), а затем по каплям, при перемешивании и охлаждении на ледяной бане в течение 30 мин прибавляют трифторуксусную кислоту (12,7 мл). Результирующий раствор перемешивают еще 1,5 ч. К реакционному раствору прибавляют изопропиловый эфир (100 мл) и выпавший осадок собирают фильтровани1705291
12 ем. Осадок суспендируют в воде (4,5 мл) и суспензию доводят до рН 7 ацетатом натрия. Нерастворимые частицы отфильтровывают, фильтрат очищают обращенно-фвзовой колоночной хроматогра- 5 фией на силикагеле и получают целевой продукт (50 мг).
Il р и м е р 9. 7 {2-(5-Амино-1,2,4-тиадиаэол-3-ил) -(Z)-2-фторметоксииминоацетамидо (3- ) (Е)-3- (1-) карбамоилметил-4- 10 окси-1-пиперидиний-1-пропен-1-ил)-3- цефем-4-карбоксилат.
N C-CONHК3
НР З N-ССНПЛ
CONH . ко-нн
С- CONH1
НТХ N ОСНГ.Г -.(Фен, COO
Соединение, полученное в эксперименте 4, растворяют в диметилформамиде (10 мл) N прибавляют при комнатной температурв 5-аэв-1-метил-2,8-диоксабицикло
О
COO
Соединение (1,0 г), полученное в эксперименте 4, растворяют в ацетоне (9 мл) и прибавляют N-карбамоилметил-4-оксипиперидин (206 мг). Раствор перемешивают ночь. Реакционный раствор прибавляют к 25 с :еси (100 мл) серного эфира и изопропиловс го эфира (2:1), результирующий осадок собирают фильтрованием и получают желтый порошок (1,0 г).
K этому порошку прибавляют аниэол 30 (9,0 мл), в затем по каплям, при перемешиввнии и охлаждении на ледяной бане в течение 30 мин прибавляют трифторуксусную кислоту (10,6 мл), результирующий раствор перемешивают еще в течение 1,5 ч, К реак- 35 ционному раствору добавляют изопропиловый эфир (80 мл) и результирующий осадок собирают фильтрованием. Осадок суспендируют в воде (5 мл) и суспензию доводят до рН 7,0 вцвтвтом натрия, Нерастворимые ча- 40 стицы отфильтровывают, фильтрат очищают обращвнно фаэовой колоночной хроматографией на силикагеле и получают целевой продукт (166 мг).
Пример 10. 7р {2-(5-Амико-1,2,4-ти- 45 адиазол-3-ил)- (Zj -2-фторметоксииминоацетамидо -3-) (Е.)3- (б-аза-1-метил-2,8-диоксабицикло) 3,3,1(нона-5-онит) -1-пропен-1ил)-3-цефем-4-ка рбо кс ил ат.
50 (3.3,1)номад (800 мл). Результирующий раствор перемешивают 20 мин, Реакционный раствор разбавляют зтилацетатом (25 мл), раствор прибавляют в серный эфир и получают коричневый осадок (3,85 г).
Осадок растворяют в анизоле (23 мл) и при охлаждении на ледяной бане прибавляют трифторуксусную кислоту (26 мл). Раствор перемешивают при этой же температуре 30 мин, К реакционному раствору прибавляют серный эфир и выпавший осадок собирают фильтрованием. Осадок суспендируют в воде (40 мл) и суспензию доводят до рН 7,0 ацетатом натрия. Нерастворимые частицы отфильтровывают, фильтрат очищают обращен но-фазо вой колоночной хроматографией на силикагеле и получают целевой продукт (408 мг).
Пример 11. По методам примеров
1-10 получают, используя 183 мг амина и 800 мг соединения по эксперименту 4, соединение формулы которое выделяют в виде изомера 11-1 (29 мг), иэомера 11-2 (33 мг) и смеси иэомеров (14 мг).
Пример 12. 7Р {2-(Амино-1,2,4-тивдиа зол-3-илй 2) -2фторметоксииминоацетамидо)- 3-(E) -3-(карбамоилметилдиметиламмоний j-1, пропен- t-ил)-3-цефем- 4-кабоксилат.
N с — coNHI и, N-ОСН,Г сн
Х СОХН
О - i
COO CH
Растворяют 500 мг соединения, полученного в эксперименте 4. в смешанном растворе, состоящем из 3 мл метанола и 1 мл диметилформамида, и прибавляют 71,3 мг N,N-диметилглицинамида при охлаждении на ледяной бане, затем перемешивают всю ночь при комнатной температуре. Полученный в результате реакционный раствор прибавляют к смешанному раствору, состоящему из 50 мл этилового эфира и 50 мл зтилацетата, отфильтровывают образовавшийся осадок и сушат, получая 382 мг желТОГО ПОРОШКд.
Это соединение прибавляют к смешанному раствору. состоящему из 2,7 мл трифторуксусной кислоты и 2,3 мл анизола, затем
1705291
14 в — С-СОКН.я
«,М 5 Х-Оѫà я СНБО
Я я ., СОО С«
20 — — С вЂ” CONH— и
«,и м-ос«а
- и — 6. й„
СОО Сн
25 перемешивают 2 ч при охлаждении на ледяной бане. Реакционный раствор прибавляют к смешанному раствору, состоящему иэ
25 мл этилового эфира и 25 мл изопропилового эфира, отфильтровывают образовав- 5 шийся осадок и промывают этиловым эфиром, Полученный таким образом осадок суспендируют в 4,5 мл воды, затем устанавливают рН полученной суспенэии в интервале от 5,5 до 6,5 с помощью ацетатв натрия 10 и отфильтровывают нерастворимые вещества. Фильтрат очищают колоночной хроматографией на силикагеле с обращаемой фазой, получают 95 мг целевого продукта.
П р и л1 е р 13. 7Р -{2-(5-Амино-1,2,4-ти- 15 адиазол-3-ил)-(2)-2-фторметоксииминоацет ми до) -3-((Е)-Э- j1-метил-4-ка рба моил-1пиперизиний)-1-пропен-1-ил)3- цефем-4карбоксилат. — С-СОКН—
1 1
«,ч -оси, S ;1(;Н-СОХ«, С00 Растворяют 500 мг соединения, полученного в эксперил1енте 4, в смешанном растворителе. состоящем из 3 мл метанола и 1 мл диметилформамида, прибавляют 100 30 мг N-метил-N -карбамоилпиперазина при 1 охлаждении на ледяной бане, а затем перемешивают всю ночь при комнатной, температуре. Реакционный раствор прибавляют к смешанному раствору, состоящему из 50 мл 35 этилацетата и 30 мл этилового эфира, образовавшийся осадок отфильтровывают и сушат, получают 425 мг желтого порошка. Соединение прибавляют к смешанному раствору. состоящему иэ 3,0 мл трифторук- 40 сусной кислоты и 2,6 мл анизола, перемешивают 2 ч при охлаждении на ледяной бане, Реакционный раствор прибавляют к смешанному раствору, состоящему из 25 мл этилового эфира и 25 мл изопропилового 45 спирта, образовавшийся осадок отфильтровывают и промывают этиловым эфиром. Осадок суспендируют в 4,5 мл воды, затем устанавливают рН в интервале от 5,5 до 6,5 с помощью ацетата натрия и отфильтровы- 50 вают нерастворимые вещества. Фильтрат очищают хроматографией на колонке с силикагелем с обращаемой фазой, получают 107 мг целевого продукта. Пример 14. 7Р -(2 (5-Амино-1,2,4-ти- 55 адиазол-3-ил-(2)-2-фторметоксииминоацетамидо) -3-((Е)-3((2-оксипропил)диметиламмоний)-1-пропен-1-ил)-3-цефем- 4-кар-» боксилат. Аналогично методике примера 13 вводят в реакцию 500 мг соединения, полученного по эксперименту 4. с 80 мкл (диметиламино)ацетона. затем удаляют защитную группу, получают 60 мг целевого и родукта. Пример 15. По методике примеров 1-10 получают, используя 3,39 г амина и 23,8 г соединения по эксперименту 4. 1,42 г соединения формулы Физико-химические характеристики соединений по примерам 1-15 представлены в табл. 2, Острую токсичность и антибактериальную активность предлагаемых соединений определяют следующим образом. Острая токсичность на мышах. Предлагаемые соединения, растворенные в физиологических растворах, дозируют внутривенно пяти самцам мышей разновидности 1СР в возрасте 6 недель: В результате этого было установлено, что значения острой токсичности для соединений, полученных в следующих примерах, во всех случаях превосходили 2 гlкг. Номера примеров: 1, 2-1,2-2, 3-1, 3-2,4, 5-1, 5-2, 6-1, 6-2, 7-1, 7-2, 7-3, 8, 9, 10, 11-1. 11-2, 12, 13, 14, 15. Антибактериальная активность (МИК). Значения минимальных ингибирующих концентраций (МИК) определяли методом разбавления на arape (Хемотерапия (Япония) 29, 76-79, 1981). Оставленные на ночь культуры бактериальных штаммов в бульоне Мюллера-Хинтона разбавляли до конечной концентрации порядка 10 CFY/ìë и по 5 мл 6 каждой бактериальной суспензии наносили на агаровые пластины Мюллера-Хинтона, содержащие двухкратные серийные разбавления антибиотиков. Значения МИК измеряли после инкубирования в течение 18 ч при 37 С. 1705291 16 си сн-сн 1 СООН в качестве промежуточного продукта для синтеза производных Э-аммониопропенил5 цефем-4-карбоксилата, 3. 2-(5-Тритиламино-1,2,4-тивдивэол-Эил)(Z)-2-фторметоксииминоуксуснвя кислота формулы г-с-соон (," с-нн-у Ъ н-осигг 15 в качестве промежуточного продукта для синтеза и-метоксибензил-7ф -(2-(5-тритиламино-1.2,4-тиадиазол-Э-ил)-(Z)- (2-фторметоксииминоацетамидо) 3-(Е)-(3-йод-1-пропен-1-ил))-3- цефемкарбоксилата. 20 Приоритет по признакам: 06.11.86, п.1 формулы изобретения: А— группа: з Щ qoNll )фо-со»»или с н-сн-сн -л СОО 30 сн » j, Сн где А - группа со н СН GH ОН g- Я ++ ó —. (г 40 сонн сонн,, (СЯг0Н нгон сн СОНИ, сОнн ,»»-оо,о EQ-о» - о», 45 сн -кон-сонн обладающие внтибактериальной активно- 50 стью. 2. Производное 3-йодпропенилцефема формулы о-»»Л»»» I оси,г В качестве контрольных соединений испольэовали CAZ (Цефтазимид) и СТМ (Цефатаксим). Результаты приведены в табл. 3. Проводили сравнительные испытания на внтибактериальную активность предлагаемых соединений формулы 1 - е-соннщЯ" Н-O-й1 си-снсн -А ! соои соответствующих контрольных соединений, в которых R> представляют собой метил ьную группу. Измерения МИ К осуществляли твк же, квк описано выше. Полученные результаты представлены в табл. 4, Как следует из табл. 3 и 4, новые антибиотики цефалоспоринового ряда проявляют антибактериальную активность при меньших МИК, чем CAZ и СТМ, а также аналоги по структуре и действию. Формула изобретения 1. Производные 3-аммониопропенилцеф и-4-карбоксилата общей формулы п.2 формулы изобретения; п.Э формулы изобретения. 03.09.87. п.1 формулы изобретения: А— группа: i I CO (i -OH, снгон снг нгон +" CH eel "-».»-оои, os ° » Яо»о сон н сн о -О, сн Э аюц нЯ С1 сю 1705291 18 О о « о л ин z и Ymz ° О а т сч о Ме 1 СЧ г- ° -ил ° а е» у с 1 о а лма « илв «) - у ч «а « zат м сч и О сО л ««« — ча рт э О (Ч О I 1 о о о(ло ЕлЕ Ч -Ч а 1 1 -с а О 1- >Е л Z I и» 1 1 I I и I — I I 1 э z а C) «ес! 2и X Y >J Ct (еб 1-1 сэссю о о ln o СЧ ° л О о а м со а а а о л а м л ао со л О о а л со Л О м е 1 ! ! 1 1 ! I 1 ! 1 ! 1 1 1 I I I ! ! 1 1 1 l ! I 1 ! « I а 1 0 1 Cl l C I и 1 I Е 1 сс б 1 1 1 1 1 1 ! 1 I 1 1 1 I I I ! 1 1 ! I 1 1 1 I ! I I 1 I I 1 I I ! I ! 1 I 1 1 I ! ! I 1 I 1 1 1 I сч у «И L 1 б- 0 чаа а со - «и и I е «е ° и « «) х « ° «б (Ч «Ч« «. ч «« ««со -z о ч — z сч «счо ° «а s сч 1 — ° СО 01 -- л (ч Г « О м-1 а О « сч а« сО м с е Е < и ° и QQ «+ х1» В е — a в ч со< ч о > -л х (Ч а«с« «р « a «+ -хл тr ct o «(« Щ а та аО (7 «сч и м у > а («) « aZ «г«сч « м И е — ct g «. «, «««« мх sz z< с) мL ° « л о л оа аО в счсо сч е, ««« mà аал ч « уz ч с- (ч « «« а сч и со I со « раОо ° О и * « ч- -л «Ъ «L L « « « Ч -сЧСО У «- L « и и 01 о и «! 4 а « о «1-31х щ «ч ч ««Г у a a Ч х х м ° е ° е» «0Q г е сО «- «Z a у сЧ и сч со «о а О (71 « « ° Ч е «еО « х «) -уЕ X L «сч « сч х е» е» CO m s л о и m>Cn а «р (Ч a a « а ° л ич -ct м е ««с « г Z Z б X г eel ма (v LA m л О Ч со-или « mа е-)ъо И 1 1 I I 1 1 1 I 1 1 1 1 сч 1 1 1 1 1 1 1 1 ! !! -с а о 0 >т х >, вб z 1 С и 1 1 с -- -е Вб >е r а 1 Z Вб вб r x z a а с о о o c а О л (ч сО а о о О О ла 1 I 1 1 I 1 I I I 1 1 ° » ! 1 l 1! I 1 1 (ч cI) I ! у х с 1 1 Щ 1 I I I 1 1 1 I 1 1 I I I 1 I I I I I I 1 1 I I I I ! 1 1 ! 1 ! 1 1 1 ! I 1 1 ! 1 1 I 1 I I I 1 1 1 I ! I I I 1 1 I I 1 I I I а 1 1) Y I и I I I CL I Ф ; 1 I I I I I I I I 1 ! 1 1 ! I 1 1 1 I 1 I (1 1 I I I I I I 1 I I ) I 1 I I 1 1 ("\ 1 ! 1 I 1 I 1 1 I ! 1 1 I 1 I 1 I б « 1 Е « 1 х 1 ° сч ! « I (-а v 1 л 1 СО 1 «« z 1 О е 1 О 1 "Н О а О ! V е-е а а Л 1 м Ч у а I г-с I у Ота(1 1-c) -з- со « 1 савау I ц, ) - ( в ! ОМ И « ° е I М - Ч«)(еО 1 г-« Х с a a ° т ч ) СО е — a «! о со z a a « ° m M ct «о «лт ! и а 1 У «« л I е « (ч «Е «л I a Ч ««а л ув «хв 1 и т(ч « ! ° » мг« и 1 (4а «л «а « I «и а р I m «О m a a М 1 g N Ч а I eO ° c)Q ! сч «««а -т х ! е- (ч И ) -« ) и с a a a моххт .с1 «сч (ч (ч I Ю I (-Э - еее С" \ Е oлсч ) Ч a a a « I м асо 1705291 20 у L у l с! с 5 гс ° 5 ° Х «1-Х -сч сч «о goo- а е с Ес -СЕ Х осО И О0» е ъО с ° «3 . М И м Ао<3, « ° .ф а е-Х -- м с м «вт - о ° » гс ОЪ zи Xì0 « е в «ЛХ аФ го сч (h «Г У a е в л и т а» «а -r м и у меч 00 И -ИЕ С 4 С --ф сч а м и "а е м.. ° egr 3 (Ч3 в е» сФ a a+ a <х а бСО с» с ° М Х «at«aa Х м X со а в OQX (ч «Л е4 3 О сч с CFl oQ X с л «аооа л Се1 СЧ се с Сч ф, ° У, с (Ч l г ««сЕ zw а «(ч .««а0 х х .Д .4Е -Й «а» о а he X h м (Ч «Х 3 -ZC 4 <А a» X с(30 сч «сч (ч - сч м 4 олоомо = Cn,4Л СП а -«а -:та ми о о а сч оа с ° а ° CO а ct х о о лм о а о о Г сч и о и л оа о о и сч ъо и О О и оа а а % сч о и о о и О и ао 0 о л о о о 4) О1 1 И о о 0 О1 ли О О и сл 3 а о о и О1 с и о о иm l m о о иm г и о о О О 1»«И (Ч I а сч 3 м сЧ 1 сЧ 1 сч I с 1 1 1 1 1 1 1 I 1 I 1 1 3 1 I 1 1 1 1 1 I 1 3 I сч I 1 1 I 30 1 1 Щ 1 1 1- ! 1 I h3 1 I 1 х hl 1 I 3И 1 1 С 1 о с 1 1 о ! a с 1 1 I 1 1 I 1 1 1 I! 1 I I 1 1 (М I I e I ! 1 I 1 1 1 I 1 I 1 I I 1 1 I 1 1 3 ! 1 1 1 1 1 I 1 I I 1 I 1 1 3 1 1 1 ! 1 3 I 1! ! 1 I 1 1 I I 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1! I 1 I 1 1 1 1 3 1 1 1 I I 1 I 1 1 1 3 I 1 1 1 I C«4 1 1 1 1 1 1 ! 1! I 1 1 1 I 1 1 1 1 l — ! 1 I 1 а E л в в в O с Z Z и СЧ X c -r 00 х .Ф и сто» с м и 5 М -И СО 0 с OO ( с в в с в а ил о — а -(-h: УoQ -а м Z И м а() Ф ° OQ OQ с-) -с -е C) в iо I и - сс -о и м - 5 aL» X «Мх L х - и о -- о v k лиа оиа о «в»о о ° с Х -И «Лт а И Ctoo мм с м О1 -) И с z а О у О вуСС и -С- С( м 1 - м сС(о -ur сч «х и лzл 5 Ои l e а0 3 с.Г е. сО И (Ч И C) оИ О «о лул .«-,со . -,О ° л а I Оi «аа h а в Ct c h Ct в е ° о ° а г с 3 -5 a - -ао r3 zz ху :-3 сч -- 3- h Z <-о с » а с с ° о ут аит (ч Х4 м о сч — мо а «-т °, И с a °, ° о ао м со м и ct в со с 3 OQ 0 ° ОО и - 3 - а а«-с в a» a»«x a 5ctNО»5«3 h 3 - - 3 Ct O т -z а ° а о Ч1(ч Х Zт О -- Š— О - - Сч Сч I 0 « Ct O - I -О О» -v о тло вв» Z E h - «Z h ОлсЧ с И л с:3 1 ) w иасо у у I a— с с «уоот Ц 3 ° и и zu u м И И 3 «Ъ в (Ч h « СП О в Ц «, в м с - о :3- z с,Г» -OQ О С(Оl (Ч -а Л4) ии — о 00 a a a И -т г «> -3 - О х .ум х Ct (е Сес с r а а а h OO СЧ (Ч СЧ ) а О «5 С«О м(- Лa a «ах а с «C4 Z о а с с rhe5 М L e0 л Ф Ф ИЕ с «Л «со м«1 в е С в X r I. l »с» СЧ Ч «, СО с а в хл(ч и 0h со «г a+ И м И О0 1 3 о в a l му ct 1 с сС-Ф в а с в ч(ч х zoo с 5 с I с- И о о а(ч ХИ -0ц СЧ а ° в и ГX. CO z сч И О со м СЧ 5 ° М 3 Ct -т z WocO о м у еa L в ОЪ о / е е ZL u м о (Ч h в а л сч О - ™ е м И gcV в С) в а z co Ct a с z a — е ф I а о а-т 0 сЧ -о -и в «» м у в И 3 в 5 в (ч L a ct сЧ ° Xraе, е, ъ х, с h сс м « с t «3 Z со»л ! с а Ct a aa0 хо z àï õ л м ae0 а е и Ф м всО ,е Х с -cv и г o x м r z сс а -- и h а -с Ol К 3М ° с х -м ct СЧ OO Z м » °, + м — 5 о «а л » ° и z rh м о 1 — ) в - т о «сч °, Яс.Г .Ф ° ° ° (Ч а » OQ в t» хл а.Ф»a мО У m а аа л « 0 а а сч и м 5 ° I м И а ° с у«Î) СЧ(а =mh с: а с и О "3Х е Х °,сг е «I ) X» м со - л а С(-л х о в л. а л аеО aМ М ссо э zoQ О е ! и о о «а Хх л с аса и ОО с h е-) - г К. ) о -re т и ° И л zo > ° в z u се ° е а ,, т и сч ОЪ -а м ZOO 3 л --е а а с м— г.с (Ч а т Х с а XN .г е. О гс Л ч м «а (ч з Д а а 3 z z ° «OQ с.Г с ° «ф се м И а ое р с 5 м X «О» ° ! с о о ма х о а в а 1705291 22 с (- . X о -х л сч л о о л (ч оа o o еО (Ге оа аo ° .О м еО а о о ам еО а о an л сч о а о о еО оа о о О еОа а с о о О О1 ла o o а сл ла о о О Ое 1 а о о а сп ла o o О (ГЪ Л 1Л о о ал о аа О (Т\ ла о о а m ла м 1 л СЧ 1 л (Ч I чР I л 1 1 1 I 1 ! а 1:Г 1 1 1 СО 1 Ч I 1 ° СГ 1 « ! r 1 1 о л m 1 с и z сч ! 1 сч СЧ СО 1 ! ! У 1 -Г а 1 И 1 -ъ I ! I I I I 1 1 1 1 1 C I 1 I 1 1 1 С 4 I С Ю Щ 1 1- cl X I т Ф 1 1 0 1 СГ 1 О 1 1 1 1 ! IМ 1 I 1 Г I 1 I I I I 1 ! 1 I I 1 I I I I I 1 I I (Ч 1 1 1 1 I I I I I 1 I I I 1 1 1 1 I 1 о У I- r СЧ е " CO z (! м У CO L а о мсо У -Ф -й 1— 11 Ю m)а м с(ч с ст е1 Е r с с се с — an z О с ОЪ а а м 1 с с (ncO а ф в -. И с r (ч m с СГ а о -а сче†о (Ч с- с У -л( о -О «а r an «асО с о ч и а ° о аа сч э ст в в с чх x z б 1 . о о-:г СО Е лл Ч а с а - а(п сч L — (Tъ в 01 «СО - ста 0 в — х о Н вЂ” X- Охсо о ° ° сХ а an u х «л ° — «х Xanах С -Ф СЧ m a0 « фК) м о алб -а ° а ° Е N СО Z, 1 (И X COco ° а а е-1 ох- а M сч сс °, (Ч У И СЧ о СЕ1 а а со СЕо (Ч ° х -u -в гс «Е) z а с ° «О zg- u О\ «ЛX z сч QQ с (Те -Ф с N (Ч -а(- сч о « «о со а -а 01Х а -а -а о :Г Ч z м (О (СО м 0 o iw cX о(Гi "9 Е(л S.r V ч - сч а М «! и ° \ х =Г °, с Еа (71 « -e r %0o --сО е с а с И а -со и Ю-р ге ° в Xanz c«Z А л -о а о с а "л а =Г a I М °:Г г СО °, X a a+ -сч -а У е» е 1 сч И Се1 е СЧ а ° a! 1 СО с сЧ с И СО ° =Г е е)XI о «ф ф а ю сЧ Ио со а а «ОХ «И а е Л 1 СЧ « аде а ° — ео M CX «1» а о а m a мЩ ф а «с- а с УаО л И е л -QQ m mх «а- с с а и cXv гс а ° с ефсо е) Х Z С! а СЧ СЧ 1 М о((Е о о «В(ч ЕеОХ Л(Ч асса м anQO =Г mu 1 ° ca ° сХ m «an К) е « QQ Е "И 0 ozcO ю) ° а СГ с О с СО x X -z «аr о (ча 1. сО «(Ч а ° с 1 1л а I с с °, ° ° - 1 Х Е «СО CO a a сч-т а N ф с «Ф =Г И сЧ сч С- =Г а а! (» a a aQO cX a а a CO счочz а И «х с СЧ «о X% 5."CX -о ал «z х а е» СО сГ ., ъг У ас о Е о л А «о ха «а man а «а en I u - QO 1iо " э Z tj CO CV I а ас о з. СЕ oo «сч Еiо к х(ч С(°, (Ч а е-1 с.г QQ X ОО с z u м К . е) л «а м cQ CX ° а - an r с У (- л а ф mал с 0 «m У И L, о с1 QQ «-Ф сч СЕ ° N X ! сч с a QQ сч СЕ а aZ м» о а Д сч х ° а ха со ° е«» ею IA с «40 МХ(Ч с л о а СО а мо а -Ф V -cO аг с « z ya (Ч 01 ° аА m |р а е (Ч И СЕ г е с щ -> z O a о с о zz ((с а Л с У Г I QO 1 N О а о «а х а (Ч со -а ео сХ ч л ° a И И о 1Л Х ю-! е CO У ) сЧ °, а М с СЕ а Ум CXD «(«а «ух X аХ «Z I -- а. X - а - -СГ (Ч о ха I а ° Гс« О О1 еОСО И " О Х! -а а с ° I М (7 со > -mrа СЕ м м СЕ Х ...--с -cv омЕ СЕ ° а (Ч Х - ° а а а ДСО х-тхх М ю — СО М СЧ е Э М л с а 0 а В В а сч -СО о х О Е (Ч-т -л У 4 О а а а а - (.. Д а — СО Х .=Г с оо ««Хе «о «М е а а -а с Л хo- îzа vсч (Ч " сч ° Ь асо х - -z ° ° » сЧ > о у о! L «а(- е» а (Ч сч о лГ со сч e CX еь ° ° a a а а «а «л с -тсоох а е о ° - ° ° е ° г-с М . ао у у м st a a(e эх г с a a a сч «со о СЕл (ЕМ «с СГ a a в а в х с(а х z an z СЧОО « ° Мю е — М (ч z И вЂ” И с -ч ал ох >мо >ам С В а « а с, О ае» Щ а ° о cX o aа ° а аес ох о х р р4 ю - -О У вЂ” .(! м ! о о(ч «- o aoa KOZ-Za0-ЕN ч -- -ч с- Л с- с 1 Л с М 1705291 г4 l— О а 0CL (4 Оа о а аО (Ч еО LA с в ио О 01 л а О И О (У1 ла а И И л о о О (7l ли Ln D LO D л О 1 I I (Ч 5 5 5 а ф I (L0 « <л о ° Ц a+ a + а л Е х ° «СО в (Е в Г «е в Г.с a ««, Исч -5 Х5 CO ,О «> l се е» I l ° Ф а - х в «оо а аа Л ф (Е «И WИ -.т Иa ° И И Х 5 м «) (Е Г И h 5 «1 «е с a«l» Х И Е -) « .Ф cf, а г Л а «И» И 5- т z - -aOL хм\ a сс (Е О м (Е ° л И ° сс о а r ° « Z - - -ОЪХ en(AZ Z(O -- И о м им в a a и ° < О (Епи(Е И а О- с Оа О Оw zw.О -x - «r -и а - «Г ЦСЧ Х а ми -5 сЧМ л (Е Z (» с-е 1 в «х - о о -т ««r -- 5 t 00 СО СЧ 5 «сч м О ЛИ И (о о (О 00 DDD «1 ° D Гас а с вае «М, в -сг «(ч лиа V E М\ Ое -ct -ох И ih a И И X «X ° « ° — охх > I 5 aW «(Ч О1 -з ° «1 а «ом о в х О - Е(ЕИООам в в ° а (Е в в « ° се» z О «х хфа -а -а в Х сч,т 00сФ Х еО ° ° Г «е а а а а (Ч М Ф ге М «Г «a М Л «1 Л00 0 5« О 00 ВОЛ в О! 0 ° 00 -а - -х в ил «(Е «аисч Оzcoz 0 в. с «М г всч - a -LA VZ « «««Z Ф m в (Ч М - Ivl в Z с. «с E Е ГЧ с-е (Ч 5 4 an C«I f. a «a О L O X X CA aX X00e с °а ?е«---ФИЛО М е М (Ч г«се \ а И в М И м \ и 0 СЧ 00. D М00 - 5 -) ° «00 ia ««X 01 1 0 0 « е И СГ в И М 1 С И оо ((o-5 о ИС о аорто - v ЛХ Х Исч ЛО Х И Z И Х а а ° С:Е е ° с «с:(С ;.( И МWLAC W W D О л LA еО О в а в о 1 У ! 1 еО 1 1 1 1 1 I 1 1 I I 1 l 00 1 I 1 I 1 I C4 I С I 1 lO 1 1 ГСГ 1 1 11 I И! 1 1 X I 1 1 И) 1 1 1 1 с 1 I 1 I 1 1 1 1 1 1 1 1 I 1 I 1 1М 1 1 1 1 I 1 I I 1 I I 1 I ! 1 1 1 I 1 1 I I ! 1 1 1 1 1 1 1 ! I 1 1 1 1 1 1 1 1 I 1 1 1 1 1 1 I 1 1 I I 1 1 1 I I 1 1 I 1 1 1 1 1 1 1 I 1 1 1 1 1 1 1 1 l 1 1 I 1 1 1 1 1 I (е4 1 1 1 1 I 1 1 — ) 1 1 I 1 (Е 5 л х л — О a ««. а о О(- И О -Л с О Х СО е-) с 1. (Ге (4 И ХИ со а «1 ° . I! (Ч X О О е в в «1 О О ЧХ сч в ° СЧ ° LA «Z LA l(Е сч 5 «00 сч м О «Х00 l ИЛ « еИ И CA V И «« с ф Г И «Х 54> I е-) М (°, И Л О в «ф ««CtZD С(° сч ° Я И -z X(Ч М!! g О в «00 в (o «««. (Е сес ЛГ 00 0 в а О Х5Х «а «Х(ЧС LA Мсе о а -Ф-е в О СЧ Ехю- иX. ««v о «-т «р л М («4 в О ° е a a Сч в (Ее О с «5 C(5 Лф О1 t в z ° И «ХЛ-а ми в /се И- И ,О 1» О «-) a «е И Z со сЧ С4 И СЕ с СЕ ° -с ага а е-) Ф 5 Z 00 I О е l сЧ мiA (ЕО а 1 «ОA Ф ЛИZZОaл е в « м«! М >а в Ц г ° в 5 с i» (с " 0 \ се» СЧ LA ъО Ln u И LA м И и о а «е а с «) 5 ГL «Ö а а C7l ° Х aМ «с е Х М (ч ° с /ф ол И «оф ° Л с а -о И а в ct 5 «сч е Ег Е с е» Z а(Ч «сч X сч (Ч с- ° с ф -Ф сО а «,О в М 5 «Г о « LA в и в а 5 «с Z О 5 М ° Л «! а ° a .4 СЧ в Л е в ° »(О М ССС в в, . «х о е с» l о а ф в а в в ° л=м аа1л М СО с (О - И И м ° ° -! сЭ о «1 «! с в а m 5с с в « с с е, а a a »zx x z z "0 с ° е» ° О ъ г с е е со ОО 00 ЛМО ° KИОЮе-Г с-1 a a в а «» Г ил0 I 1 ! 1 1 I 1 1 1 1 1 1 ! 1 1 1 I 1 1 I 1 1 I I 1 I ! ! 1 1 I I I 1 1 1 1 1 I 1 I 1 ! 1 1 1 1 1 1 1 1 1 ! 1705291 1 (((! 1 я! 1 ° об-- абО л11 1 Э Ь(б (бе 1 а =(1(б Ое Нб 1 OI 1 ((11 1 l 1 ! 1 <ф л! 1 -(лб g I щ ((Iб» I Се Щ I 1 1 I 1" — 1 1 аб э!л с л ° Об! н абдул Э 91Ш I VJ ИI I н ф! I 8! Ф I ° л I iо I 11 1 5 1 (!I 0I . 2 ° л! г-(1 й! w!g (*б! LA сч а о о а в о о I : й.б сб Q(J 1 и !О N C!сЧ 1 1 а N (Ч в а сб о 1 1 1 1 1 1 в е а (II X С1 с Cl с Z X с 9 л (С и л е сч 1 1 1 1 х 1 О. 1 Q) ! 1 1 ((б 1 (O 1 1 X! X 1 т I ((I 11 с I И X 1 v а О 1 С Z 1 (((I X 1 Y 1 (О I >Х 21 а М 1! (II 1 X I а ! Э I! 1 Y 1 (1I 1 tP 1 X ! I х (р ! Я I Мб Z I I (CI 1 1 О О О hD о о со а а со а со со со со со со co ao а со а со а со w в a a a в a a a a a ° а a a a в а ° °, ° а О ° е-ООООООООООО»ОООО а ааааааааааааа а ааа сч а сч (ч (ч сч сч сч сч сч сч (ч сч сч сч N сч N (ч (ч (ч O O О Î O O Î Î Î Î Î О О О О О О О О О О a ° a в а а в а в а в в а в в ° а ° а в в о о о о о о о о о о о о о о о о о о о о о М 4! 4! 4! VI 4141 (41 4! 4! VI UI 41 41 4! 4! UI а ааааааааиа а И а сч A сч сч сч N сч ñ÷ cv (ч сч сч сч а N — ооо оооооооооо оо о a a а в а в а в а а a a а а в в а а в в а о о о о о о о о о о о о о о о о о о о о о ч) UI wvl 414tNv!w %VI 4!vI 4(а ааааааааиаааааааааа (ч а N сч N N сч сч N N (ч (ч N сч сч сч (ч N N (ч сч о о о о о о о о о о î î о о о о ь о оо о a a a a a в а в а а а а в а а а в в a a в О О О О О О О О О О О О О О О О О О О О О VI V1 VI W V! e Vi VI W W W e Vi V1 Vi e VI Vl V! V1 ааии ааииииии иииаи N (ч N сч а сч (ч N (ч cv (ч сч N N сч N (ч сч N о о о о о о о о о о о о о о о о о о о а a a в в а а a a a a a a в a a a a a о о о о о о о о о о о о о о о о о о о VIV!4!VI VI VlV1W VIVIVI V1 VI Л41 й! 4(NOON(ЧNN -NСЧN- Ф -- СО ГNNNСЧСЧN ° а ° а в a a в ° a a a a в ° а ° а в а в О О О О О О О О О О О Î Î Î Î Î Î Î О О О е N ((Ч - N - N е- (V - N (ее 1 1 Z I 1 (1 1 1 1 1 1 1 о — — сч а о сч mw а а о о л л- л со в — — — — Y 1 1 О 1 ао -o е» а л 1 I - N I а ° О О 1 1 1 И N сч I a a o e 1 1 1 ) 1 I б ° е I а а оо 1 I 1 1 а а о о 1 1 1 1 1 (! 1 (ч X 1705291 Таблица 4 1705291 Продолжение табл. 4