Состав полимерной диффузионной матрицы для трансдермального введения лекарственных веществ

 

Изобретение относится к составам полимерной диффузионной матрицы для трансдермального введения лекарственных веществ. Изобретение позволяет повысить скорость поступления лекарственных веществ , через кожу и предотвратить неконтролируемое изменение свойств матрицы при повышенной температуре окружающей среды, при высоких физических нагрузках, в условиях повышенного влагопоглощения. Эффект достигается за счет состава матрицы , мае.ч.: поливинилпирролидон (с мол. массой 500-1500 тыс.) 100; пластификатор - полиэтиленгликоль (с мол. массой 300-600) 33-100; гидрофильный нерастворимый целлюлозный волокнистый наполнитель 5-200; лекарственное вещество 0,6-66. 3 табл. Ё

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РеСПУБЛИК

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ (21) 4316266/05 (22) 23.10.87 (46) 15.01.92. Бюл. ЬЬ 2 (71) Всесоюзный научно-исследовательский институт биотехнологии, Всесоюзный кардиологический научный центр АМН СССР и

Производственно-экспериментальный завод "Санитас" (72) А.Е.Васильев, Н.А.Платэ, М.M.Ôåëüäøтейн, И.Ш.Шварц, А.П.Титов, О.О.Максименко, В.Н.Тохмахчи, Л.Б.Малхазов, P.Ã.oðãâíîâ, В.И.Метелица, В.К.Пиотровский, Г.Э,Дуденас, И.И.Макаускас и А.П.Бертулис (53) 62-419.8(088.8) (56) Патент США Рв 4466953, кл. 424/28, опублик. 1984.

Авторское свидетельство СССР

N 1459215, 30.12.86.

Изобретение относится к химии высокомолекулярных соединений, в частности к биологически активным композициям на основе поли-N-винилпирролидона, и может быть использовано в медицине и сельском хозяйстве для получения. лекарственных форм длительного действия для подачи лекарственных средств в организм человека или животного.

Цель изобретения — повышение скорости поступления лекарственных веществ через кожу и предотвращение неконтролируемого изменения свойств матрицы в условиях повышенного влагопоглощения.

Ы2 1705319 А1 (я)э С 08 Е Зо/06, А 61 L 15/24 (54) СОСТАВ ПОЛИМЕРНОЙ ДИФФУЗИОННОЙ МАТРИЦЫ ДЛЯ ТРАНСДЕРМАЛЬНОГО ВВЕДЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ

ВЕЩЕСТВ (57) Изобретение относится к составам полимерной диффузионной матрицы для трансдермального введения лекарственных веществ. Изобретение позволяет повысить скорость поступления лекарственных веществ,через кожу и предотвратить неконтролируемое изменение свойств матрицы при повышенной температуре окружающей среды, при высоких физических нагрузках, в условиях повышенного влагопоглощения.

Эффект достигается эа счет состава матрицы, мас.ч.: поливинилпирролидон (с мол. массой 500-1500 тыс.) 100; пластификатор— полизтиленгликоль (с мол. массой 300 — 600)

33-1№ гидрофильный нерастворимый целлюлоэный волокнистый наполнитель 5-200; лекарственное вещество 0,6-66, 3 табл, Пример, Получение полимерной диф- IQl фузионной матрицы. (л)

28,6 г (28,6 мас.ч.) анаприлина-основа- ь ния растворяют в 400 мл (316 мас.ч.) этило- 0 вого спирта, содержащего 57 мл (63.8 мас.ч.) полиэтиленгликоля-400 (ПЭГ), затем добав. ляют 100 г (100 мас. ч.) поливинилпирроли- «ь дона (ПВП). Смесь перемешивают до полного растворения, полученный раствор деаэрируют. На полиэтилентерефталатную металлиэированную пленку-подложку помещают 170 r (170 мас. ч.) мадаполама и наносят на него полимерный раствор. Систему сушат при 50 С в течение 4 ч, после чего поверхность полученной матрицы лв1705319

55 минируют с защитной антиадгеэионной силиконизированной бумагой. Получают матрицу состава 4 (табл.2). Отсутствие в составе матрицы растворителя гарантируется сушкой матрицы до постоянного веса.

Характеристики применяемых в различных составах матриц наполнителей приведены в табл.1.

Составы полимерных диффузионных матриц и свойства последних приведены в табл,2 и 3. Для иллюстрации влияния наполнителя на свойства матриц в большинстве составов ПВП, ПЭГ и лекарственное вещество взяты в одинаковых количествах, Время действия систем и коэффициент использования лекарственного вещества имеют те же значения, что и в известном составе матрицы.

Стабильность матриц в условиях водопоглощения оценивают следующим образом. Образец матрицы размером 2,5 3 см наклеивают на внешнюю стенку целлофанового диалиэного мешка, наполненного дистиллированной водой так, чтобы высота столба жидкости в мешке над верхним краем матрицы составила 2 см. В процессе водопоглощения материал диффузионной матрицы приобретает текучесть, которую характеризуют величиной сползания матрицы (мм) эа 15 мин по отношению к месту исходной наклейки. Скорость поступления воды в диффузионную матрицу, наклеенную на стенку диализного мешка. в условиях эксперимента примерно в 1 г-10 раэ превы4 шает скорость поступления влаги в матрицу через кожу человека, Испытание "ин витро" диффузионной матрицы с анаприлином.

На адгезионный слой полимерной диффузионной матрицы (состав 5) площадью 1 см2 наклеивают силиконовую мембрану карбосил, Ламинат диффузионной матрицы с мембраной погружают s перемешиваемый на магнитной мешалке термостатированный физиологический раствор. Через заданные промежутки времени иэ раствора отбирают пробы, в которых определяют содержание анаприлина с помощью спектрофлуориметрии, используя предварительно построенный калибровочный график. Скорость высвобождения анаприлина иэ матрицы определяют как тангенс угла наклона стационарного участка прямой (количество высвобожденного анаприлина, мкг, — время, ч). Аналогично проводят испытание диффузионной матрицы известного состава.

Изучение скорости высвобождения анаприлина иэ диффузионной матрицы состава 15 (табл.3) проводят аналогично, используя вместо силиконовой мембраны эпидермис трупной кожи человека, Из результатов проведенных экспериментов следует,что мембрана карбоксил может служить моделью эпидермиса кожи человека. Скорость массопереноса через такую мембрану лекарственных веществ значительно превышает скорость массопере носа этих веществ через эпидермис кожи человека (для анаприлина в 7,8 раз, см. известный состав и состав 15), Кроме того. выделение из эпидермиса трупной кожи человека в физиологический раствор белковых примесей делает невозможным количественное определение многих лекарственных веществ, например нифедилина и основания верапамила, Использование синтетической мембраны карбосил позволяет изучать кинетику ия высвобождения иэ диффузионных матриц.

Таким образом, предлагаемый соста» матрицы в сравнении с известным позволяет повысить скорость высвобождения лекарственных веществ из матрицы, например для анаприлина на 16, для ве. рапамила на 32ф>, для нифедипина на 547ь, а также существенно стабилизировать свойства полимерной диффузионной матрицы в условиях повышенного влагопоглошения.

Лучшими свойствами обладают тканые наполнители с максимальным водопоглощением на единицу массы, Формула изобретения

Состав полимерной диффузионной матрицы для трансдермального введения лекарственных веществ, содержащий связующее — поливинилпирролидон с мол, массой 500 — 1500 тыс., пластификатор — полиэтиленгликоль с мол, массой 300-600 и лекарственное вещество, о т л и ч а ю щ и йс я тем, что, с целью повышения скорости поступления лекарственных веществ через кожу и предотвращения неконтролируемого изменения свойств матрицы в условиях повышенного влагопоглощения, он дополнительно содержит гидрофильный нерастворимый волокнистый наполнитель на основе целлюлозы при следующем соотношении компонентов, мас.ч.:

Поливинилпирролидон 100

Полиэтилен гликоль 33-100

Наполнитель 5-200

Лекарственное вещество 0,6 — 66

1705319

Таблица 1 I

Т ° Ьллоз 2

ТзЬллоз 3

П р л и з ч з л л з. Состзз 15 ллзлттттзл . оллззо лрл лзучзллл лостуллзеел злзлрэллллз ° рзстзор 4 лолорз з ззроотслл лслользулот зллдлрлтлс труолой зае чзлозззз; ° 17 л 1Ü лслользуют лзлоелпалл ° оо лрйрфзм.

Составитель Г.Русских

Техред М.Моргентал

Корректор М.МаксимишинеЧ

Редактор А,Огар

Заказ 169 Тираж Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб.. 4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент, г. Ужгород, ул. Гагарина. 101