Способ получения 3-хлорметил-5-гуанидино-1,2,4-оксадиазола

Авторы патента:

C07D271/07 - с атомами кислорода, серы или азота, непосредственно присоединенными к атомам углерода кольца, причем атомы азота не входят в нитрогруппу

Изобретение касается гетероцикг лаческн^ веществ, в частности получе- . ния З-хлорметил-З-гуанидино-! ,2,4-; оксадиазола - полупродукта для синтеза лекарственных веществ. Цель " повышение выхода и чистоты целевого продукта. Синтез ведут реакцией.хлорметиламидоксима с дициандиамидом в среде этийацетата в присутствии Катализатора - AlCl^ при кипячении. Эти условия повышают выход целевого продукта с 18 до 46% при достижении лучшей температуры плавления (184-18б''с против 165-168'*С).I

СОЮЗ СОВЕТСНИХ

Ф ФЪ

РЕСПУБЛИК щ) С 07 D 271/07

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ н as Top cROMV СВИДВТВВСЧВУ .

2 . (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 3-ХЛОРИЕХИЛ-5ГУАНИДИНО-1, 2,4-0КСАЛИАЗОЛА (57) Изобретение касается гетероцик-. ..лических веществ, в частности получе-.

1 . . ння 3-хлорметил-5-гуанидино-1 2 4-

Э У . оксадназола - полупродукта для синтеза лекарственных веществ. Цель вЂ” повы-, шение выхода и чистоты целевого продукта. Синтез ведут реакцией хлорметиламидоксима с дициандиамидом в среде этилацетата в присутствии катали-.

- затора вЂ” А1С1 при кипячении. Эти / условия повышают выход целевого про": дукта с 18 до 46Х при достижении.лучшей температуры плавления (184-186 С против 165-168 С).

Изобретение относится к усовершенствованному способу получения З-хлор-.. метил-5-гуанидино-1,2,4-оксадиазола

ft), который находит применение в ка- . честве промежуточного продукта при получении лекарственных препаратов.

Известен единственный способ полу- чения З-хлорметил-5-гуанидино-1,2,4-.

»оксадиазола f1) путем обработки хлорацетамидоксима (ТЕ) дициандиамидом (III) в среде кипящего этйло-:. вого спирта в присутствии хлористого водорода $1) Процесс протекает в две. стадии. На первой стадии дициандиамнц превращается в иминоэфнр (IU):

Затем иминоэфир взаимодействует с амидоксимом (II) с образованием целевого продукта:

NOH

СМНСНН2 С1СН С (1У) . (И) Н2

CtCH>-C-S ИН ф . Il

И .С-ИНСЫН2

0 (1) : Выход целевого продукта составляет

183. Продукт загрязнен примесями, о чем свидетельствует низкая температуа плавления - 165-168 С. Чистый про- . дукт плавится при 184-186 С.

Цель изобретения вЂ” повышение выхо-. да и чистоты целевого продукта °

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

ПО ИЭОЬРЕТЕНИЯМ И ОЗНРЫТИЯМ

ПРИ fHHT СССР

1 (21) 4802590/04 (22) 15.03.90 (46) 07.02..92. Бюп. В 5 (71) Институт. органической химии им. Н,Д. Зелинского (72) В.Н. Яровенко, И.И. Краввкин, В.З. Ширинян и И.В. Заварзин (53) 547.793.2(088.8) (56) 1. Европейский патент.

:Ф 0006286, кл. С 07 D 271/06, 1982.

NH спиет NH И нсинщн, Hcl ннсн 4 ИЦ

SU„„1710559 A ) 1710559

Цель достигается способом получе ния З-хлорметил-5-гуанидино-1,2,4-ок- . садиазола (I) путем обработки хлор ацетамидоксима (II) дициандиамидом в среде кипящего этилацетата в присутствии в качестве катализатора хлористого алюминия. Процесс протекает по схеме:

+ нсынснн з

МОН Л С1, И (i1) г

NH - (1П) NH

C1CH вЂ” С вЂ” N NH

2 r i II N -NHCNH 15

2 (1) 0

Отличием предлагаемого способа является использование в. качестве катализатора хлористого алюминия, а в качестве растворителя вЂ” этилацетата, Предлагаемый способ позволяет получать Ç-хлорметил-5-гуанидино-1,2,4-.оксадиазол с выходом 46-49Х и высо-. 25

/ о кой.чистоты - с т.пл. 184-186 С. По данным элементного анализа и хромато. графии примеси в целевом продукте отсутствуют.

Изобретение иллюстрируется следую- 30 щими примерами, Пример 1. К суспензии 0,325 r (3 ммоль) хлорацетамидоксима в 5 мл этилацетата прибавляют 0,252 r (3 ммоль) дициандиамида и постепенно (по мере растворения) 1,6 r (12 ммоль) хлористого. алюминия (безводного).. Реакционную смесь перемешивают да полного -растворения исходных веществ, выдерживают при комнатной температуре 40 l0 мин, кипятят 12 ч, охлаждают и добавляют 15 мп этилацетата и 5 ип воды.

После экстрагирования органический слой отделяют и к водному слою добавляют раствор бикарбоната натрия до 45 рН 6. Затем экстрагируют три раза по

10 мл горячим этилацетатом, Объединяют органику и отгоняют на роторе, образовавшееся масло держат на масляном насосе. Кристаллизуют из BHTpoMeTaHa.

Получают 0,241 г 3-хлорметил-5-гуанидино-1 2. 4-оксадиазола (I), (выход .0

46Х), т.пл. 184-186 С.

II р и м е р 2. К суспензия 0,325 r (3 ммоль) хпорацетамидоксима в 5 мп

55 этилацетата прибавляют 0,252 г (3 ммоль) дициандиамида и постепенно (па мере растворения) 1,6 r (12 ммоль)

:хлористого алюминия (безводного). Реакционную смесь перемешивают до полного растворения исходных веществ, выдерживают 15-20 мин при комнатной температуре, кипятят в течение 12 ч, охлаждают, добавляют 15 мл этилацетата и 5 мл воды. После экстрагирования органический слой отделяют и к водному слою добавляют ЗХ-ный раствор бикарбоната натрия до рН 6 ° Затем экстрагируют три раза по 1.0 мл горчим этилаце-.

Фатом. Объединяют экстракты и отгоня ют растворитель, образовавшееся масло выдерживают в вакууме масляного насоса. Кристаллизуют из нитрометана. По-. лучают 0,241 г З«хпорметил-5-гуанидино-1,2,4-оксадиазола (I) (выход 46Х), т.пл. 184186 С. .II р и м е р 3. К суспензин 0,325 г (3 ммоль) хяорацетамидокснма в 5 мп этилацетата прибавляют 0,252 г (3 ммоль) дициандиамида и 2,0 г (15 ммоль) хлористого алюминия. Реак» ционную смесь перемешивают до полного растворения .осадка. Выдерживают при комнатной температуре 15-20 мин, кипятят в течение 12 ч, охлаждают, добавляют 15 мл этилацетата и 5 мл воды.

После экстрагирования органический слой отделяют и к водному слою добавляют ЗХ-ный раствор бикарбоната натрия до рН 6. Затем экстрагируют три раза цо 10 мп горячим этилацетатом. Объединяют экстракты и отгоняют растворитель, образовавшееся масло выдерживают в. вакууме масляного насоса. Кристаллизуют из нитрометана. Получают

0,234 г З-хлорметил-5-гуанидино-1,2, 4-оксадиазола (I),(вь1ход 44,7X), т.пп. 184-186 С.

П .р и м е р 4 (в условиях прототипа).

Смесь 5 г (46 ммоль) хпорметиламидоксима, 3 ° 8 r (45 ммоль) дициандиамида и 5 мп 12 í. НС1 в 28 мл этано ла кипятят в течение 20 ч, охлаждают, отфильтровывают выпавший осадок.

Фильтрат упаривают в вакууме, остаток экстрагируют этилацетатом. Этилаце" тат отгоняют, остаток хроматографиру ют на колонке с силикагелем (элюент этилацетат, Rg 0,5). Выделяют 1,23 г(17,8Х) соединения (I). Кристаллизуют из нитрометана, т.пл. 165-168 С. о

Как видно из приведенных примеров

: предлагаемый способ позволяет получить, целевой продукт с выходом 44,7-46Х против 18Х в известном способе. Прн этом по предлагаемому способу получаСоставитель В. Яровенко

Текред g,ф!рав4ук .. Корректор,М. Самборская

Редактор Е. Корина

Заказ 3! 1 Tapae : -: Нодписное

ВНИИПИ:Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Иосква:, В-35, Раушская наб., д. 4/5

Ю !

Производственно-издательский комбинат "Патент", r.Óèãîðîä, ул. Гагарина,101

1710559 6 ют: чистый целевой пррдукт с т,пл-, . работки хлорметиламидоксима дициандн

184-186 С, тогда как в известном спот амидом в среде органического растворй-. собе получают загрязненный продукт.с .. теля при кипячении в присутствии ка-: о

I т.пл. 165-168 С. тализатора, о т л .и ч а ю шийся

Предлагаемый способ не требует. . тем, что, с целью повышения выхода и использования НС1. чистоты целевого продукта, в качестве

Ф:о. р и у л а и з о б р е т е н и я органического растворителя используют

Способ получения 3-хлорметил-5 ry ." зтилацетат и в качестве. катализатораанидино-.Ф,.2,4 оксадиазола путем об - 1p,.õïîðèñòûé апюминий.

Способ получения 3-хлорметил-5-гуанидино-1,2,4-оксадиазола

Способ получения производных 2-арил-4-алкил-1, 2, 4- оксадиазолидина // 264256

Способ получения 2-арил-4-алкил-1,2,4- оксадиазолидиндионов- 3,5 // 213883

Способ получения производнб1х 1,2,4-оксадиазолидиндиона-3,5 // 210170

Производные тиазолидина, фармацевтическая композиция, обладающая гипогликемической и гиполипемической активностью и активностью ингибирования альдозоредуктазы, и способ лечения и профилактики заболеваний млекопитающих // 2118319

Производные эфиров карбаминовой кислоты, их получение (варианты) и их применение в качестве лигандов метаботропных глутаматных рецепторов // 2248349

Изобретение относится к новым производным сложных эфиров карбаминовой кислоты общей формулы: их фармацевтически приемлемым солям, обладающим активностью в отношении метаботропных глутаматных рецепторов mGlu группы I, и могут быть использованы для лечения острых и/или хронических неврологических нарушений

Производные гетероарилкарбамоилбензола // 2330030

Способ получения 4-(бензимидазолилметиламино)бензамидинов // 2401264

Химические составы, композиции и способы их использования // 2413720

Ингибиторы деметилазы lsd1 на основе арилциклопропиламина и их применение в медицине // 2611437

Изобретение относится к новым соединениям формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату, которые обладают активностью ингибитора лизинспецифической деметилазы-1 (LSD1). Соединения могут найти применение для лечения или предупреждения рака, выбранного из рака предстательной железы, рака молочной железы, рака легких, колоректального рака, рака головного мозга, рака крови или лейкоза; неврологического заболевания, включающего депрессию, болезнь Альцгеймера, болезнь Гентингтона, болезнь Паркинсона, боковой амиотрофический склероз, лобно-височное слабоумие или слабоумие с тельцами Леви; или вирусной инфекции вызванной вирусом герпеса, или выбранной из группы HSV-1, HSV-2, и вируса Эпштейна-Барра. В соединении формулы (I) (A) обозначает фенил или пиридил, где указанный фенил или указанный пиридил содержит n заместителей (R3); (B) обозначает -О-СН2-фенил или фенил, где указанный фенил или фенильный фрагмент, содержащийся в указанном -О-СН2-фениле, содержит n заместителей (R2); (D) обозначает моноциклическую гетероарильную группу, содержащую 5 или 6 кольцевых членов, где от одного до трех указанных кольцевых членов являются гетероатомами, выбранными из О, S и N, где указанная гетероарильная группа содержит один заместитель (R1) и, кроме того, где указанная гетероарильная группа ковалентно связана с остальной частью молекулы через кольцевой атом углерода; (R1) обозначает -NH2; каждый (R2) независимо выбран из группы, включающей C1-С6алкил, гидроксигруппу, галоген, C1-С6галогеналкил, C1-С6галогеналкоксигруппу или С1-С6алкоксигруппу; каждый (R3) независимо выбран из группы, включающей C1-С6алкил, гидроксигруппу, галоген, C1-С6галогеналкил, C1-С6галогеналкоксигруппу или C1-С6алкоксигруппу; и n независимо равен 0, 1, 2 или 3. 8 н. и 58 з. п. ф-лы, 2 табл., 38 пр.

Ингибиторы цистатионин-г-лиазы (cse) // 2640418

Изобретение относится к соединениям Формулы (I) или их фармацевтически приемлемым солям, ингибирующим активность цистатионин-гамма-лиазы (CSE). В Формуле (I) А представляет собой или -CONHSO2R4, где R4 представляет собой независимо незамещенный алкил или незамещенный арил; X представляет собой CR1 или N; R1 представляет собой Н; каждый R2 и R3 представляет собой Н. Изобретение относится также к фармацевтической композиции, содержащей указанные соединения, и способу лечения или предупреждения различных заболеваний, связанных с активностью CSE. 3 н. и 10 з.п. ф-лы, 11 ил., 2 табл., 17 пр.