Способ получения производных этаноламина или их физиологически приемлемых солей или сольватов

 

Изобретение касается производных этаноламина, в частности получения соединений общей ф-лы Ar-CH(OH)-CH2-NHCH2-X-CH2-0-CH2-Y-Q . где Аг - 2-НО- СН2-4-НО-СбНз, 3,5-ди-ОН-СеНз, 3-СНз S(0)2-NH-4, НО-СбНз; X и Y - Ci-5-алкилен при условии, что общая сумма атомов углерода в X in Y лежит в пределах 5-7, a Q тиенил или 6н с-г-д й:н сн--сн-(:н при Z - кислород или сера, или физиологически приемлемых солей или сольвентов, которые могут быть использованы в медицине в качестве бронхорасширяющего средства . Цель - создание новых более активных веществ указанного класса. Синтез ведут алкилированием соединения ф-лы . II Аг- СН(ОН)-СН2МН2 соединений ф-лы III L- CH2-X-CH2-0-CH2-Y-0, где L- галрген или метансульфогруппа или п-толуолсульфонилоксигруппа. Целевой продукт выделяют в свободном виде, или в виде нужной соли, или сольвента. Новые вещества (в сравнении с известными)оказывают более продолжительное действие, что снижает необходимость их частого введения. 1 табл.

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК ((9) (! 0 3

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

Юс ие

° е

1 (21) 4614274/04 (22) 15.06.89 (46) 07.02.92. Бюл. N. 5 (71) Глэско Груп Лимитед (GB) (72) Ян Фредерик Скидмор, Гарри Финч, Алан Нейлор, Лоренс Генри Чарльз Лантс, Чарльз Уиллб и Дэвид Миддлемисс,.(6В) (53) 547.722,07(088.8) (56) Патент Великобритании N. 2162842, кл. С 07 С 143/72, опублик, 1986.

Патент Великобритании N. 2140800, кл. С 07 С 93/00, опублик. 1984.

ЕР N. 223410, кл. С 07 С 93/08, опублик. 1986. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ЭТАНОЛАМИНА ИЛИ ИХ ФИЗИОЛОГИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫХ СОЛЕЙ ИЛИ

СОЛ Ь ВАТОВ (57) Изобретение касается производных .. этаноламина, в частности получения соеди- . нений общей ф-лы Ar — СН(ОН)-СН2-ЙНИзобретение относится к способам получения соединений — производных этаноламина или их физиологически приемлемых солей или сольватов, которые обладают селективным стимулирующим воздействием, на Д-адренорецепторы и могут быть использованы в медицине в качестве бронхорасширя ю1цего средства.

Цель изобретения — получение новйх производных этаноламина, обладающих высоким бронхорасширяющим действием;

Указанная цель достигается алкилированием соответствующего амина с последующим выделением целевого продукта в с (sl)s С 07 Р 307/81, 333/20,333/58//

А 61 К 31/34, 31/38

CH2 — Х вЂ” CH2 0-СН2 — У-Q, где Ar — 2-H0—

СН2 — 4-H0 — С6Нз, 3,5-ди-OH — СБНз, 3 — СНз—

S(0)2 — NH — 4, НО-СВНз, Х и Y — С1-Б-алкилен при условии, что общая сумма атомов углерода в Х и Y лежит в и еделах 5-7, а Q— тиеиип ипи Н= -Š— = -СН=СН-СН= Н при Z — кислород или сера, или физиологически приемлемых солей или сольвентов,. которые могут быть использованы в медицине в качестве бронхорасширяющего средства. Цель — создание новых более активных веществ указанного класса. Синтез ведут алкилированием соединения ф-лы . II ArCH(0H) — CH2NH2 соединений ф-лы 1П 1—

СН2 Х вЂ” СН2 — 0 — СН2 У-О, где 1 — галоген или метансульфогруппа или и-толуолсульфонилоксигруппа. Целевой продукт выделяют в свободном виде, или в виде нужной соли, или сольвента. Новые вещества (в сравнении с известными) оказывают более продолжительное действие, что снижает необходимость их частого введения. 1 табл. свободном виде или в виде физиологически приемлемой соли или сольватов.

Температура составляет 0 С. Сушку осуществляют с использованием сульфата магния или сульфата натрия. Тонкослойную Ы хроматографию (TCX) проводят на силикагеле. Колоночную флеш-хроматографию проводят на силикагеле Мерк 9385, используя одну из следующих систем растворителей: А — толуол, этанол, 0,88 аммиак; Б — этилацетат, метанол, триэтиламин. Используются следующие сокращения: ДМФА — диметилформамид; ДЗА — N,N-диизопропилэтила1711 673 мин; ТАБ — бисульфат тетра-н-бутил аммония.

Интермедиат 1. а -(Аминометил)-4-гид1 рокси-1,3-дибензиловый спирт, Интермедиат 2. 2-{(4-(6-Бромгексил)окси)бутил}тиофен, .. Смесь 1,6-дибромгексана (9,5 г), 2-тиофенбутанола (2,0 г), ТАБ (0,25 г) и 50$-ного водного ЙаОН (8 мл) интенсивно перемешивают при 23 18 ч. Смесь разбавляют водой (50 мл) экстрагируют диэтиловым эфиром (2х50 мл). Экстракт промывают водой(50 мл) и рассолом (50 мл), сушат и упаривают в. вакууме, получая желтое масло. После очистки при помощи КФХ на силикагеле (элюент:циклогексан и затем цюклогексан— этилацетат 4:1) получают (5,2 г), который перегоняют в вакууме, получая целевое соединение в виде бесцветного масла (3,6 г), т,кип. 185 — 195 (0,8 мм), ТСХ (этилацетат— циклогексан 1:4), Rg 0,73..

Интермедиат 3. 2-(2-((6-Бромгексил)окси)этил}бензо(Ь)тиофен.

2-бензо(Ь)тиофенэтанол (2,2 г), 1,6-дибромгексан (2,59 мл), ТАБ (0,25 г), 12,5 M водный.гидроксид натрия (9 мл) и эфир (20 мл) перемешивают в течение нояи при комнатной температуре, Смесь. разбавляют водой (50 мл), зкстрагируют эфиром и объединенные высушенные экстракты упаривают. Полученное масло очищают КФХ (элюент:циклогексан — диэтиловый эфир

100:0 98:2), получая целевое соединение в виде бесцветного масла (2,73 rj.

Найдено, /: С 56,55; Н 6,3; Br 23,8; Я

9,4.

С16Нг1В гО

Вычислено, 7,: С 56,3; Н 6,2; Br 23,4; S

9,4.

Пример 1. N-(5 (2-(6-(4-(2-Бензо(Ь)фуранил)бутокси)гексил}амино)-1-гидроксиэ тил)-2-гидроксифенил)метансульфонамид бензоат (соль).

Раствор 2-{4-(6-бромгексил)окси)бутил}бензо(Ь)фурана (790 мг), (5-(2-амико-1гидроксиэтил)-2-гидроксифенил)метансуль фонамида и ДЭА 1,07 и 1,2 г соответственно в ДМФА (20 мл) перемешивают 3 ч при

100 С. Растворитель упаривают в вакууме.

Светло-коричневый остаток (2,2 г) очищают при помощи КФХ, элюируя системой А (90:10:1 80:20: l), и получают основание в виде бледно-желтого масла (45 мг). Раствор масла в метаноле (16 мл) обрабатывают бензойной кислотой (11 мг). Растворитель упаривают. Остаток затирают с эфиром (10 мл), получая целевое соединение в виде светлокоричневого твердого вещества (55 мг), т.пл.

79-80 С.

Найдено, 7ь: С 62,3; Н 7,1: N 4,5; S 5,0.

C27H3SN206S СтН60г. 0 85 НгО

Вычислено, : С 62,2; Н 7,0; N 4,3; $4,9.

Пример 2. N-(5-(2-/(6-(4-(2-бензо(Ь)фуранил)бутокси)гексил}амино/-1-гид

5 роксиэтил)-2-гидроксифенил)метансульфонамид и 4,4 -метилбенбис(3-гидрокси-2- нафталинкарбоксилат), соль (2:1).

Раствор 2-{4-((6-бромгексил)окси)бутил}бензо(Ь)фурана (2,0 г), N-(5-(2-амино-110 гидроксиэтил)-2-гидроксифенил)метансуль фонамида (3,48 г) и ДЭА (1 мл) в ДМФА (25 мл) нагревают в атмосфере азота при 80 С.

4 ч. Растворитель упаривают в вакууме, получая темно-коричневое масло. Очисткой.при

15 помощи КФХ(система А-90:10:1) получают свободное основание в виде малоподвижного желтого масла (1,2 г). Часть основания (341 мг) в метаноле (20 мл) нагревают при кипячении с памоиновой кислотой (170 мг) в

20 метаноле(5 мл) 0,5 ч. Чистый раствор упаривают, получая целевой продукт в виде >келтой пены (521 мг} т.пл. 99-101 С.

В.ычислено, /; С 63,9; Н 6,5; N 3,7; $

4,25.

25 Сг7Нзвйг06$ 1/2 СгзН1606 0,5 НгО.

Найдено, /: С 64,1; Н 6,6; N 3 9; S 4,4.

Пример 3. а"-(/{6-(2-(бензо(Ь)тиенил)этокси)гексил}амино/метил)-4-гидрок си-1,3-дибензиловый спирт.

30 Интермедиат 3 (1,55 r), интермедиат 1 (1,0 r), ДЭА (1,29 мл) и ДМФА (14 мл) перемешивают при 95 — I 00 Ñ в атмосфере азота

1 ч. Охлажденную смесь упаривают (1 торр), обрабатывают насыщенным водным рас35 твором бикарбоната натрия и экстрагируют этилацетатом (Зх540 мл), Объединенные осушенные органические экстракты упаривают на силикагеле Мерк 7734 (5 r). Полученный силикагель наносят на колонку КФХ.

40 Элюируютсистемой Б(94:5:1 89;10:1), Получают после затирания с эфиром целевое соединение в виде белого твердого вещества (414 мг), т.пл. 111 — 114,5 C. ТСХ (SlOg инактивированный КЕтз, система Б

45 89:10:1), Rt0,06.

Пример 4. 5-(1-Гидрокси-2-/{6-(4-(2тиенил)бутокси)гексил}анио/этил)-1,3-дибензиловый спирт и (E)-фумарат, соль (2:1).

Раствор интермедиата 2 (800 мг) в сухом

50 ДМФА (1 мл) прибавляют при перемешивании к раствору 5-(2-амино-1-гидроксизтил)1,3-дибензилового спирта (700 мг) и ДЭА (1;29 г) в сухом ДМФА (15 мл) при 100 С и перемешивают при 100 С 2 ч, Растворитель

55 упаривают и остаток очищают на КФХ (система А — 80:20:1). Получают масло соломенного цвета (550 мг). Масло в.метаноле (5 мл) прибавляют к раствору фумаровой кислоты (1 00 мг) в метаноле (5 мл). Метанол упарива1711673

5 ют, Оставшееся масло затирают с сухим эфиром, получая целевое соединение в виде . белой пудры (550 мг), т.пл, 123 — 124 С, TCX (система А — 80:20:1), В 0,25.

Пример 5, а -(/(6-(2-(2-Бензо-(Ь)тие- 5 нил)этокси)гексил)амино/метил)-4-гидрокси

-1,3 дибензиловый спирт и 4,4-метиленбис(3гидрокси-2-нафталинкарбоксилат), соль (2;1);

Раствор а -(/{6-(2-(2-бензо(Ь)тиенил)этокси)гексил)амино/метил)-4-гидрокси- l,3- . 10 дибензилового спирта (0,378.r) a метаноле (20 мл) обрабатывают 4,4 -метиленбис-3гидрокси-2-нафталинкарбоновой кислотой (165 мг) и нагревают при кипении 1 ч, Смесь охлаждают до комнатной температурй, 15 фильтруют и упаривают в вакууме. Затиранием с сухим эфиром получают целевое соединение в виде желтой пены (380 мг); т,пл.

86-93 С,.

Найдено, 7;; С 67,9; Н 6,8; N 2,15; $4,9,. 20

СЙНзвйО43" 0,5 С2зН1606 0,4 Нг0

Вычислено,;/,: С 68,0; Н 6,5; N 2,2; S 5,0.

В нижелеследующих рецептурах ис- пользованы предлагаемые соединения, обозначенные термином "активный ингре- 25 диент".

Таблетки (совместное прессование), мг/таблетка:

Активный ингредиент 2,0.

Микрокристаллическая .30 целлюлоза USP 196,5

Стеарат магния ВР ° 1,5..

Активные ингредиенты просеивают че- . рез соответствующее сито, смешивают с эксципиентами и прессуют, используя 35 штамп диаметром 7 мм. Таблетки другой степени воздействия могут быть получены» при изменении соотношения между активным ингредиентом и микрокристаллической целлюлозой, либо изменением общего веса 40 и использованием подходящего по размеру штампа.

Таблетки могут быть покрыты пленкой соответствующего пленкообразующего материала, например гидроксипропилметил- 45 целлюлозы, с помощЬю стандартной технологии. Таблетки могут быть покрыты сахаром.

Аэрозоль под давлением (аэрозоль-сус-. пензия) мг/мерная доза на упаковку . 50

Тон коизмел ьчен н и и активный ингредиент 0,100 26,40 м р

Олеиновая кислота BP 0,010 2,64 мг Трихлорфторметан BP 23,64 5,67 г

Дихлодифторметан 61,25 14.70 r

Активный ингредиент измельчают в гидродинамической мельнице до высокодисперсного состояния. Олеиновую кислоту смешивают с трихлорфторметаном при 10 15 С, Раствор смешивают с лекарством в высокооборотном смесителе. Суспензию отмеряют в алюминиевые аэрозольные баллончики и навинчивают соответствующий мерный клапан, выпускающий 85 мг суспензии. Баллончик под давлением наполняют через клапан дихлордифторметаном, Ингаляционные патроны, мг/патрон:

Тонкоизмельченный активный ингредиент 0,200

Лактоза ВР До 250

Активный ингредиент измельчают в гидродинамической мельнице до высокодисперсного состояния перед смешением с обычной лактозой, используемой в таблетках, в высокомощном смесителе, Смешанную пудру вводят в капсулы твердого желатина на подходящей капсулирующей машине. Содержимое патрона применяется с использованием порошкового ингалятора, такого как "Glaxo Rotahaler".

Испытуемые соединения могут быть использованы при лечении болезней, связанных с обратимой закупоркой воздушных путей,.таких как астма и хронический бронхит, для предупреждения преждевременных родов, депрессий и спазматической остановки сердца, и также являются полезными при лечении воспалительных и аллергических кожных болезней, глаукомы, а также при лечении в тех случаях, когда они способствуют снижению кислотности, особенно при язвах желудка и пищеварительного тракта.

Предлагаемые соединения применимы в любой форме, пригодной для введения л ю бы м подходя щим путем, в частности в форме, подходящей для введения ингаляцией или инсуффлацией, либо для орального, буккального, парентерального, местного (включая носовое) или ректального введения, Введение при помощи ингаляции или инсуффлации является предпочтительным.

Для ингаляции или инсуффлации используют аэрозоли или,сухую пудру в составе с лактозой или крахмалом в капсулах или.патронах в желатине или в оболочке, из которой пудра может быть введена при помощи ингалятора или инсуффлатора.

Для орального введения фармацевтическая композиция может иметь форму, например, таблеток, капсул, порошков, растворов, сиропов или суспензий, приготовленных соответствующим образом с подходящими эксципиентами.

1711673

Для буккального введения композиция Значения ВТ5о определяли с помощью может иметь форму таблеток, капель или интерполяции по графику, В этом испыта-lozenger, приготовленных соответствую- нии сила и продолжительность действия щим образом. предлагаемых и известных соединений по-.

Для парентерального введения при по- 5 казаны в таблице. мощи инъекций или продолжительных вливаний используют составы в форме Как следует из таблицы, все соединения дозировочных единиц в ампулах или много- согласно примерам 1, 3 и 4 являются эффекдозовых контейнерах с дойолнительной за- тивными агонистами Р-адренорецепторов и щитой, суспензии, растворы и эмульсии в 10 демонстрируют большую. продолжительводе или в масле, и с другими рецептурны- ность воздействия, чем аналоги, что саидами, например суспендирующимй стабили- тельствует о преимуществе предлагаемых зирующими и/или диспергирующими, соединений, так как при лечении пациентов агентами а также в форме пудры для соеди- бронходилаторные средства с большей пронения с подходящей средой, например сте- 15 должительностью действия не только рильной, свободной от пирогенов водой до уменьшают необходимость в частом введвиспользования. нии, но предпочтительны для пациентов, Для местного введения фармакологиче- страдающих астмой, которые в ранние утские составы, могут иметь форму мази, при- ренние часы без подобных бронходилатормочек или кремов, приготовленных 20 ных средств продолжительного действия соответствующим абразивом, к примеру, на могут быть застигнуты приступом в ночное водной или-масляной основе, обычно с до- время. бавлением подходящих сгущающих агентов и/или растворителей. Для носового приме- Формула изобретения нения состав может иметь форму капель в 25 Способ получения производных этановиде водного раствора или суспензий, или ламина общей формулы аэрозоли с использованием подходящих - д„,(ц Cg>XCH>pCH>yq пропелентов, I

В peKTNlbHblx композициях, таких как оН суппозитории или сохраняющие клизмы со- 30 где Аг- группа ставы применяют с подходящими суппозиториальными основаниями, такими, как. акао ил другие "л"цер ды НОСН, ... ОН, СН З ФН

Допустимая дневная доза активного ингредиента для лечения человека составляет 35 /, .-." >.. .

t от 0,05 до 100 мг и вводится в один или два приема. Точная применяемая доза зависит от возраста и состояния пациента во время введения. Так, подходящая доза для введения при помощи ингаляции составляет от 40

0,005 до 20 мг, для орального введения от Х и Y — С1-Св-алкилен, 0,02 до 100 мг и для парентерального введе- при условии, что общая сумма атомов угле- . ния от 0,01 до 2 мг при инъекции. и от 0,01 рода в Х и Y лежит в пределах от 5 до 7; . до 25 мг при вливании.

Биологические данные. 45 Q — 2-тиенил или .i: группа.

Стимулирующее действие испытуемых соединений. на jt-адренорецепторы опре- где Z- атом кислорода или серы, деляли на основании их способности вызы- или физиологически приемлемых солей или вать релаксацию после сокращения, сольватов, отличающийся тем, что вызванного электрической стимуляцией на 50 соединение формулы препаративной трахее морской свинки.

Лг — СН вЂ” СН1МН2

Значение активности (EGA) показаны в виде

I равнодействующих концентраций (изопреОН н алин-1).

Значения продолжительности действия 55 где Ar имеет указанные значения, показаны в виде RTsp (время выздоровле- подвергают алкилированию с соединением ния), время от прекращения применения ис- общей формулы пытуемого агониста до достижения 50$ LCH2XCH20CH2YQ,. выздоровления от ЕС5о концентрации. где Х, Y u Q имеют указанные значения, 0Н

1711673

Составитель И.Дьченко

Техред M.Моргентал Корректор В.Гирняк. Редактор М.Янкович

Заказ 351, Тираж Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., 4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент", г. Ужгород, ул.Гагарина, 101 (.— авм галогена; метансульфонилоксигруппа левой продукт в свободном виде или в виде физиили п-тюлуолсульфонилоксигруппа, и выделяют це.. ологически приемлемой соли или сольвата.