Способ получения стероидов, замещенных спирановым циклом



 

Изобретение относится к получению стероидов, замещенных спирановым циклом ф-лыН.. Г -О'где RI - диалкил Ci-C4 аминофенил, С1-С4-алкоксифенил, ацетил фен ил, СтС^-алкилтио, С1-С4-алкилоксифенил, N-C1-C4-aлкилдигиДpoиндoл, пирролидинилфенил, С1-Сб -алкилтиофенил, возможно окисленный; На + Ra образуют углерод-углеродную связь или эпоксигруппу; волнистая линия спироэфира указывает на то, что атом кислорода может находиться в аили ^-положении; пунктир в положении 3, 4 означает возможную углерод-углеродную связь, которые обладают фармакологическими свойствами. Цель изобретения - разработка способа получения указанных соединений. Получение ведут циклизацией 3-кетальили' 5 а-гидрокси.Л 9

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

1 (21) 4355029/04 (86) РСТ/FR87/00096 (26,03.87) (22) 24.11.87 (31) 8604355 (32) 26.03.86 (33) FR (46) 23.02.92. Бюл. ¹ 7 (71) Руссель-Юклаф (FR) (72) Франсуа Ник, Люсьен Неделек, Даниель Филибер и Мартин Могилевский(РВ) (53) 547.689.6.07(088.8) (56) Заявка ЕР t29499, кл. С 07 J 41/00, 1983, Заявка ЕР 57115, кл. С 07 J 21/00, 1982.

Патент США № 3509135, кл. 260-239.5, 1970.

Патент США ¹ 3764596, кл. 260-239.5, 1973. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СТЕРОИДОВ, ЗАМЕЩЕННЫХ СПИРАНОВЫМ ЦИКЛОМ (57) Изобретение относится к получению стероидов, замещенных спирановым циклом ф-лы

Изобретение относится к способу пол учения новых стероидных соединений, конкретнее к стероидам, замещенным спирановым циклом общей формулы где R< — диалкилС1-С4 аминофенил, „„« 4 „„1715265 АЗ (я)5 С 07 J 21/00, 31/00, 33/00, 41/00, 43/00 где R> — диалкил С1-С4 аминофенил, С1-С4-алкоксифенил, ацетилфенил, С>-С4-алкилтио,. С>-С4-алкилоксифенил, N-С1-С4-ал килдигидроиндол, и и ррол идинилфенил, С -Св -алкилтиофенил, возможно окислен н ый; R2 + R3 образуют углерод-углеродную связь или зпоксигруппу; волнистая линия спирозфира указывает на то, что атом кислорода может находиться в а- или Р-положении; пунктир в положении

3, 4 означает возможную углерод-углеродную связь, которые обладают фармакологическими свойствами. Цель изобретения— разработка способа получения указанных соединений, Получение ведут циклизацией 3-кеталь- или. 5 а-гидрокси,Ь

9(10)-17-гидрокси, 17-пропен-1-илоксипроизводного с получением смеси продуктов и целевых соединений, которые разделяют хроматографически с последующим обезвоживанием смеси продуктов с одновременным снятием кетальной защиты, для получения целевых продуктов или получением целевого продукта при необходимости зпоксидацией. 3 табл.

С -С4-алкоксифенил, ацетилфенил, С1-С4-алкилтио, С1-С4-алкилоксифенил, N"Ñ -С4 àëкилдигидроиндол, пирролидинилфенил, С>-Св-алкилтиофенил, возможно окисленный;

R2 и йз вместе образуют углерод-углеродную связь или зпоксигруппу; волнистая линия спироэфира указывает на то, что атом кислорода может находиться в а- илиP-ïîëoæåíèè; пунктир в положении 3, 4 означает возможную углерод-углеродную связь, 1715205 обладающих ценными фармакологическими свойствами.

Цель изобретения — получение новых производных стероидов, обладающих фармакологическими преимуществами перед 5 известными структурными аналогами того же действия.

Пример 1. (17 R) 4,5 -Дигидро 11

Р -(4-)диметиламино(фенил(спиро)астр-4,9диен-17,2 (3 Н)фура н)3-он, 10

Стадия А: у-Лактон 5 а, 17р-дигидрокси 11Р-(4-)диметиламинофенил(3,3-)1,2-этан диил(бисокси)19-нор 17 а-прегн-9-ен-21карбоновой кислоты.

В 60 смз 15 -ного раствора бутиллития 15 в гексане (1,6 M) при -70 С вводят 60 см тетрагидрофурана, а затем при -60 С, вводят капля по капле 9,2 см N,N,N,N-тетрамез тилфосфорамидата аллила в растворе в

30 см тетрагидрофурана, перемешивают 45 20 з мин при -10 С, прибавляют 9,95 r циклического 3,3-(1,2-этан диил)ацеталя 11 Р-(4-)диметиламино(фенил) 5 а-гидрокси эстр-9-ен.

3,17-диона в растворе в 20 см тетрагидроз фурана, прибавляют еще 20 см тетрагидро- 25 фурана и перемешивают 1 ч при 20 С.

Реакционную смесь выливают в водный раствор хлористого аммония, экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты., промывают водой, сушат, концентрируют досуха 30 перегонкой под уменьшенным давлением, остаток хроматографируют на двуокиси . кремния, элюируя смесью циклогексан — этиловый эфир уксусной кислоты (3:7) и получают 3,9 г сырого целевого продукта, которые 35 растворяют в хлористом метилене, фильтруют, прибавляют изопропилового эфира к фильтрату, удаляют перегонкой хлористый метилен, отсасывают, промывают и получают 3,45 г целевого продукта, Тпл = 198 С,. 40 .Вычислено, : С 73,34; Н 8,14; N 2,76, Сз1Н4 0ьй (мол,м. 507,67)

Найдено, : С 73,1; Н 8,3; N 2,8.

Стадия Б. Циклический (1,2-этандиил)ацеталь 5а, 17Р-дигидрокси 11ф-(4-)диме- 45 тиламино(фенил) 17 а-(3-гидроксипропил) астр-9-ен З-она.

1,014 r полученного выше продукта растворяют в 30 см тетрагидрофурана, приз бавляют фракциями, пропуская азот, и при перемешивании 500 мг алюмогидрида лития, температура поднимается до 35 С, перемешивают 1 ч 30 мин при 20 С, прибавляя капля по капле этиловый эфир уксусной кислоты, а затем — насыщенный 55 водный раствор хлористого аммония, тогда . декантируют верхний органический слой и экстрагируют остаток. перемешивая со смесью тетрагидрофуран — этиловый эфир уксусной кислоты (1: l), промывают соленой водой органические слои, сушат, концентрируют досуха перегонкой под уменьшен- . ным давлением и получают 993 мг сырого целевого продукта (Тпл 2 10 С), который употребляется в данном виде в следующей стадии, Аналитическая проба, полученная после очищения хроматографией на двуокиси кремния, элюируя смесью этиловый эфир уксусной кислоты — этанол (95:5), а затем кристаллизацией в этаноле, плавится при

234 С.

Вычислено, : С 72,76, Н 8,86; N 2,73.

Сз1Нж05й (мол.м. 511,7)

Найдено, : С 72,6; Н 9,0; N 2,7.

Стадия В: Смесь циклического(1,2-этандиил)ацеталя (17R) 4, 5 -дигидро.11ф-(4-)диметиламино(: фенил 5а- гидрокси(спиро) эстр-9-ен-17,2 (ЗН)фуран)3-она (соединение

А) и (17R)4,5 -дигидро 11/3-(4-)диметиламино(фенил(спиро)эстр-4,9-диен-17,2 (ЗН)фуран)З-он (соединение В), Растворяют 2 r полученного выше продукта в 30 см пиридина, при 3 С, прибавз ляют 1,52 г хлористого тозила, оставляют

40 ч при 20 С, охлаждают реакционную среду до 3 С, прибавляют воду, а затем раствор бикарбоната натрия, зкстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты, промывают водой, сушат, концентрируют досуха перегонкой под уменьшенным давлением, удаляют пиридин азеотропной перегонкой с толуолом, хроматографируют остаток на двуокиси кремния, элюируя смесью циклогексаи-этиловый эфир уксусной кислоты (7,3), и получают 395 мг соединения В и 500 мг соединения А.

ИК-спектр(хлороформ), см отсутствие полосы СО, 50Н 3512; ароматические соединения 1613, 1557 и

1517.

Стадия Г: (17R)4,5 -Дигидро 11 3-(4)диметиламино(фенил(сп иро) астр-4,9-диен17,2 (ЗН)фуран)3-он (соединение В), 500 мг полученного в стауии В соединения А растворяются в 15 см этанола, прибавляют 10 см водного раствора. 2 н. з соляной кислоты. оставляют 45 мин при

20 С, прибавляют водный раствор бикарбоната натрия, экстрагируют хлористым метиленом, промывают, сушат, концентрируют досуха перегонкой под уменьшенным давлением и получают 390 мг сырого соединения В, Очищение соединения В..

Соединяют 395 соединения В, полученного в стадии В, и 390 мг полученного выше соединения В, хроматографируют на дву1715205 окиси кремния, элюируя смесью циклогексан — этиловый эфир уксусной кислоты (7:3) и получают 645 мг соединения В.

После перекристаллизации в водном этаноле получают 367 мг целевого продукта 5 (Гпл = 100 С, мало точная), Соединение В;

ИК-спектр(хлороформ), см: отсутствие

ОН, кетон в 3 1653; С=С, ароматическое соединение 1612, 1597, 1560 и 1518. 10

Вычислено, : С 80,7; Н 8,64; N 3,24.

C gPazNOz (мол.м. 431,62)

Найдено, : С 80.6; Н 8,8: N 3,2.

Пример 2, (17Я)11 j3-(4-)Диметиламино(фенил(спиро)эстр-4,9-диен-17,2(5Н)фур- 15 ан)3-он, 1,425 г (2)11 Р-(4-)диметиламино(фенил)

17 /3-гидрокси 17а- (3-гидрокси 1-пропенил)эстр-4-,9-диен-З-она растворяют в 30 см пиридина при 3 С прибавляют 3 г хлористо- 20

ro тозила, перемешивают 4 ч при 20 С, охлаждают до 3 С. прибавляют воду, перемешивают 15 мин, экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты, промывают водой, сушат, концентрируют досуха перегон- 25 кой под уменьшенным давлением. делают азеотропную перегонку с толуолом, чтобы хорошо удалить весь пиридин „растворяют остаток в этиловом эфире, фильтруют, концентрируют досуха и получают 1,37 r целе- 30 вого кристаллического продукта.

После перекристаллизации в изопропиловом эфире получают 1,23 г чистого целевого продукта.

ИК-спектр (хлороформ), см: 3 кето 35

Л С=О 1655, С=С 1612; ароматическое сое4 динение 1597, 1562 и 1518.

Вычислено: : С.81,08; Н 8,21; N 3,26, Cgg HggNQz (мол.м. 429,60)

Найдено. О : С 81,0; Н 8,3; N 3,3

Пример 3. (17 R)11 Р-(4-)Метилтио(фенил(спиро)эстр-4-,9-диен-17,2 (5Н)фуран)3он.

Стадия А. Циклический 3,3-.(1,2-этан диил)ацеталь 5а, 10а-эпокси, 17р-гидрокси 17 а-(3-тетра гидро-2Н-2-п иран илокси)-1-пропинил-астр-9(11)-ен-3-она.

В инертной атмосфере перемешивают

5,06 см реактива НС=С-СН2ОТНР. 30 см раствора бутиллития в гексане (1,65 М) перемешивают 30 мин при 0 С, и в 40 мин вводят 6,6 r циклического 3,3-(этандиил)ацеталя 5а, 10 а-эпокси астр-9(11)-ен 3,17-диона в растворе в 55 см тетрагидрофурана. перемешивают 16 ч при 20 С, выливают в

10%-ный водный раствор хлористого аммония, экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты, промывают водой, сушат, концентрируют досуха перегонкой под уменьшенным давлением, полученный остаток хроматографируют на двуокиси кремния, элюируя смесью циклогексан-этиловый эфир уксусной кислоты (1;1). получают 8,3 r целевого продукта, употребляемого в данном виде в следующей стадии, ИК-спектр(хлороформ), см: свободный

OH при 3601 + маленькое поглощение соединенного ОН, С=С- при 1640, присутствие

OTHP.

Стадия Б: Циклический 3,3-(1,2-этандиил)ацеталь 5 а, 17 j3-дигидрокси 11P(4-)метилтио(фенил) 17 а-(3-)тетрагидро 2Н

2-пиронилокси (I-пропинил)эстр-9-ен-3она.

Приготовление магнийорганического соединения, В инертной атмосфере перемешивают 3 г стружек магния, 3 см тетрагидрофурана, доводят до 45 С, прибавляют несколько капель следующего раствора: 20,2 г парамробтиоанизола в растворе в 70 см тетрагидрофурана. После возбуждения реакции продолжают введение этого раствора, чтобы выдерживать температуру при около

50 С, нагревают еще 1 ч при 50 С после конца введения.

Получают магнийорганическое соеди- . нение с титром в 1,1 н.

Конденсация.

В инертной атмосфере перемешивают

80 см" раствора магнийорганического соединения, 90 см тетрагидрофурана, 887 мг з монохлорида меди. охлаждают до -15 С, вводят в приблизительно 15 мин раствор, 12,2 г циклического (1,2-этандиил) ацеталя

5 а, 10 а,-эпокси 17Р-гидрокси 17 а-(3)тетрагидро 2Н-2.-пиранилскси(1-пропинил)астр-9(11)-ен .3-она в 25 см тетрагидрофурана, перемешивают 1 ч при

0 С, выливают в 10 -ный водный раствор хлористого аммония, экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты, промывают водой, сушат и концентрируют досуха перегонкой под уменьшенным давлением, хроматографируют остаток, элюируя смесью циклогексан — этиловый эфир уксусной кислоты (1:.1), получают 15 г сырого, целевого продукта, кристаллизуют 11 г этого продукта в этаноле, содержащем 50 воды, получают 10,2 г целевого продукта (Typal 160 С).

ИК-спектр (хлороформ),см:ОН в 17 при

3600 (свободный) + соединенный в 5 при

3510; ароматические соединения при 1596, 1556, 1492, присутствие OTHP.

Стадия В: (2)Циклический(1,2-этан диил) ацеталь 5 Q, 17ф-дигидрокси 11Р (4-)метил1715205 тио(фенил) 17 ct -(3-)тетрагидро-2Н-2-пиринилокси(1-пропенил}эстр-9-ен-3 она.

594 мг полученного выше циклического

3,3-(1,2-этан диил) ацеталя 5а, 17 Р-дигидрокси 11,8-(4-)метилтио(фенил 17 а- (3-)тет- 5 рагидро 2Н-2-пиранилокси) 1-пропинил астр-9-ен 3-она растворяют в 20 см зтилоз вого эфира уксусной кислоты, прибавляют

60 мг гидроокиси палладия в 107; на активированном угле, перемешивают 14 ч в атмос- 10 фере водорода, удаляют катализатор фильтрацией, концентрируют досуха перегонкой под уменьшенным давлением, полученный остаток хроматографируют на двуокиси кремния, элюируя смесью цикло- 15 гексан — этиловый эфир уксусной кислоты (1;1), получают 151 мг целевого соединения.

Стадия Г: (Z) 17 Р-гидрокси 17 а-(3-гидрокси-1-пропенил) 11 Я4-)метилтио(фенил)зстр-4,9-диен З-он. 20

2,42 r полученного выше циклического (Z) (1,2-этан диил)ацеталя 5а, 17,8-дигидрокси 11 Р-(4-}метилтио(фенил) 17а -(3-)тетрагидро-2Н-2 -пиранилокси(1-пропенил) астр-9-ен-3-она растворяют в 44 см метаноз ла, прибавляют 20 см 2 н. водного раствора соляной кислоты, перемешивают в инертной атмосфере в течение 1 ч 30 мин, разбавляют водой, экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты, сушат, концентрируют 30 досуха перегонкой под уменьшенным давлением, полученный остаток хроматографируют на двуокиси кремния, элюируя смесью циклогексан — этиловый эфир уксусной кислоты (1:1). Получают 904 мг це- 35 левого продукта и 567 кг (Z) 17 Р-гидрокси

17 а -(3-)тетрагидро-2Н-2-пиранилокси(1пропенил)11 Р. (4-)метилтио(фенил)эстр-4,9диен-З-она, которые подвергают кислому гидролизу в тех же условиях и получают, 40 после очищения хроматографией, 188 кг целевого продукта.

ИК-спектр (хлороформ), см: 0Н при

3609 + соединенный, диеном при 1653, 1601; ароматическое соединение 1555 и 45

1493.

Стадия Д: (17R} 11 Р-(4-}Метилтио(фенил(спиро)эстр-4,9-диен-17,2 (5Н)фуран)3он.

Полученные 1,04 r (2) 17Р -гидрокси 17 50 а-(3-гидрокси 1-пропенил) 11 Р -(4-)метилтио(фенил)астр-4,9-диен-З-она растворя ются в 20 см пиридина, прибавляют 2,1 г з хлористого тозила, перемешивают 2 ч при

20 С, разбавляют водой и льдом, экстрагируют зтиловым эфиром уксусной кислоты, промывают разбавленным водным раствором соляной кислоты, водой, сушат, концентрируют досуха перегонкой под уменьшенным давлением, полученный остаток хроматографируют на двуокиси кремния, злюируя смесью циклогексан — этиловый эфир уксусной кислоты (6:4), получают 820 мг сырого целевого продукта, который кристаллизуют в смеси хлористого метилена и изопр пw!QBoro эфира, получают 694 мг целевого продукта.

ИК-спектр (хлороформ), см: отсутствие

ОН, дианон 1653 и 1601; ароматические соединения при 1555, 1492, Вычислено, : С 77,73; Н 7,45; N 7,41, Найдено. : С 77,8; Н 7,6; К 7,1.

Пример 4, (17R}4,5 -дигидро 11 j3

-(4-)метилтио(фен ил(спи ро)эстр-4,9-диен-17,2 (3 Н)фура н)З-он.

Стадия А: Циклический (1,2-этан ди ил)а цетал ь 5 а, 1 7 -дигидрокси

11/3 -(4-)метилтио(фенил)17 а -(3-)тетра гидро-2 Н-2-пира нил окси(пропил) астр-9-ен Ç-она.

2,1 r циклического (1,2-этан диил}ацеталя 5а, 17 Р-дигидрокси 11 В-(4-)метилтио(фенил) 17 а -(3-)тетрагидро-2Н-2-пиранилокси (1-пропинил1 эстр-9-ен 3-она растворяют в 21 см. бензола, 21 см этанола, прибавляют 840 мг з реактива Вилкинсона (хлортрис(трифенилфосфин)родия) и подвергают гидрогенизации в течение 16 ч, прибавляют 420 мг реактива Вилкинсона и подвергают гидрогенизации еще 3 ч, концентрируют досуха перегонкой под уменьшенным давлением, хроматиграфируют остаток на двуокиси кремния, элюируя смесью циклогексан — этиловый эфир уксусной кислоты (6;4), получа- . ют 336 мг этиленового соединения, идентичного с продуктом, полученным в стадии В примера 3, 185 мг смеси этиленового соединения первоначального продукта и целевого соединения, 1,042 r целевого продукта. употребляемого в данном виде для следующей стадии.

ИК-спектр (хлороформ), см: — ОН при

3600, 3504; ароматические соединения при

1600, 1492.

Стадия Б: 17 Р-гидрокси 17 а-(3-гидрокси пропил} 11 )3-(4-)метилтио(фенил)зстр4,9-диен Ç-он.

1,51 г полученного в стадии А циклического (1,2-этан диил) ацеталя Ба, 17

Р-дигидрокси 11Р -(4-)метилтио(фенил) 17(3-}тетратидро-2Н-2-пираиилокси пропил) эстр-9-ен-3-она растворяют в 25 см метанола, прибавляют 11,5 см разбавленного до з

1/2 водного раствора соляной кислоты, перемешивают в инертной атмосфере при 20

С в течение 30 мин, разбавляют водой, экстрагируют хлористым метиленом, сушат, 1715205

10 концентрируют досуха перегонкой под уменьшенным давлением, полученный остаток хроматографируют на двуокиси кремния, злюируют смесью эфир — этиловый эфир уксусной кислоты (1:1), получают 768 мг це- 5 левого продукта.

ИК-спектр(хлороформ), см : свободный

ОН при 3620+ связанный при 3410; диенон при 1653 и 1601; ароматические соединения

1555 и 1492. 10

Стадия В: (1 7R) 4,5 -дигидро 1 1,о -(4-)метил тио(фенил(спиро)эстр-4,9-диен-17,2 .(3 Н)фура н)-3-он.

1,04 г полученного в стадии Б 17 Р-гидрокси 17 а-(3-гидрокси пропил) 11 -(4-)ме- 15 тилтио(фен ил)эстр-4,9-диен-3-она растворяют в 20 см пиридина, прибавляют з

2,1 г хлористого тозила, перемешивают 1 ч при 20 С, разбавляют водой и льдом, экстрагируют этиловым эфиром уксусной. кис- 20 лоты, промывают разбавленным водным, раствором соляной кислоты, водой, водным раствором бикарбоната натрия, сушат, концентрируют досуха перегонкой под уменьшенным давлением, кристаллизуют 25 полученный остаток в смеси хлористый метилен-этанол, получают 818 мг целевого продукта Т д = 105 С (неясное).

ИК-спектр. (хлороформ),см 1: -С-О-С-при

1073, 1055; диенон при 1653., 1602; аромати- 30 ческие соединения 1555, 1493, Вычислено, %: С 77,37; Н 7,88.

С28Нз4025 (MOll,м. 434,64)

Найдено, %, С 77,1; Н 8,0.

Пример 5, (17R) 11 Р -(2-Ме- 35 то к си фе н ил(сп иро) астр-4-9-дие н-17,2 — (5Н)фуран)З-он.

Стадйя А. (Z) Диметил кеталь 5 а, 10 а-эпокси 17Р-гидрокси 17 а-(3-)тетрагидро2Н-2-пиранилокси(1-пропинил)эстр-9(11)- 40 ен З-она.

400 см раствора бутиллития в гексане (1,6 М) охлаждают до 0" С, при этой температуре прибавляют 98 r реактива НС=ССН2ОТНР в180 см тетрагидрофурана и 45 перемешивают 30 мин при 0 С.

Капля по капле прибавляют 66,4 г 3 3диметил кеталя 5 а, 10 а-эпокси-эстр-9(11)-. ен-3,17-диона в растворе в 200 см з тетрагидрофурана, перемешивают 2 ч, да- 50 вая температуре подняться до комнатной, выливают в водный раствор хлористого аммония, экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты, а затем хлористым метиленом, соединяют органичекие слои, промывают их водой, сушат, а затем удаляют растворители под уменьшенным давлением, Остаток хроматографируют на двуокиси кремния (элюент циклогексан— этиловый эфир уксусной кислоты (7:3) с 1 триэтиламина), Получают 53 r сырого продукта, который очищают хроматографически на двуокиси кремния (злюент хлористый метилен — ацетон 95:5 c1% триэтиламина).

Стадия Б: (Z) Диметил кеталь 5а, 10 а-зпокси 17 Р-гидрокси 17 а-(3-)тетрагидро2Н-2-пи ран илокси(1-и ропенил)астр-9(11)ен-Ç-она.

В течение 30 мин и при давлении в 1100 мбар подвергают гидрогенизации 2,5 r полз учен ного в стадии А сы рого продукта в 400 см этилового эфира уксусной кислоты. в присутствии 25 мг 10%-ного палладия на сернокислом барие и 1 см пиридина. э

Отфильтровывают катализатор, промывают

его этиловым эфиром уксусной кислоты, соединяют органические слои, удаляют растворители под уменьшенным давлением и собирают 2,5 г сырого продукта, которые очищают хроматографией на двуокиси кремния (элюент хлористый метилен — ацетон 95:5).

Получают 728 мг целевого продукта.

ИК-спектр (СНОз), см "; ОН 3600, 3400 (F) присутствие зпокси, Стадия В: (Z) Диметил кеталь 5 а, 17

Р-ди гидрокси 1 1Р (2-метокси фенил)17 а-(3-)тетрагидро-2Н-2-пиранилокси(1-пропенил) . эстр-9-ен-Ç-она, Приготовление магнийорганического соединения, Действуют как и в стадии Б примера 3, исходя из магния и ортобромоанизола, Получают раствор титром в0,,72 M/ë.

Конденсация. 3 г полученного в предыдущей стадии продукта растворяют в 60 см тетрагидрофурана в инертной атмосфере, прибавляют 187 мг монохлорида меди, нагревают до 34+- 1 С, в 20 мин вводят 26,2 см приготовленного выше магз нийорганического соединения и перемешивают 16 ч. Дают температуре подняться до комнатной, выливают в раствор хлористого аммония, перемешивают 15 мин, зкстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты, промывают водным раствором хлористого натрия, сушат и концентрируют досуха под уменьшенным давлением. Получают 6,58 r сырого продукта, который очищают хроматографически на двуокиси кремния, элюируя смесью хлористый метилен — ацетон

97:8 с 1% триэтиламина, ИК-спектр (СНС!з). см: свободный ОН

3600, связанный 3450, ароматические соединения 1597, 1584 и 1490.

Стадия Г. (Z) 11 В-(2-Метоксифенил) 17

/3- гид рокси 17 а(3-)гидрокси(1-пропенил)эстр-4,9-диен З-он, 1715205

При комнатной температуре растворяют 1,08 г полученного в стадии Б продукта в

10 см этанола, прибавляют 1,08 г гидроге з. носульфата калия в 6,5 см воды и перемешивают 5 ч при комнатной температуре.

Удаляют этанол, экстрагируют хлористым метиленом, промывают водой органический слой, сушат и концентрируют досуха под уменьшенным давлением. После хроматографии на двуокиси кремния (элюент циклогексан — этиловый эфир уксусной кислоты

1;1) получают 0,703 r целевого продукта.

Стадия Д: (17й) 11ф- Р -Метокси фенил(спиро)эстр-4,9-диен-17,2 -(5Н) фуран)3он.

При комнатной температуре растворяют 0,661 r полученного в преуыдущей стадии продукта в 13 2 см пиридина, охлаждают до О С и прибавляют в 5 мин

1,32 г хлористого тозила, дают дойти до комнатной температуры, перемешивают 1 ч, заново охлаждают до О" С и и рибавля ют 14 см

6 н. соляной кислоты, Декантируют, экстрагируют водный слой этиловым эфиром уксусной кислоты, промывают водой, сушат и удаляют растворители под уменьшенным давлением. После хроматографии на двуокиси кремния и элюирования циклогексаном — этиловым эфиром уксусной кислоты (8:2) получают 0,459 r целевого продукта.

ИК-спектр (CHCi3), см1: диенон 1655, 1597; ароматическое соединение 1488

О

1080, 1040, Пример 6. (17R) 1 1Р- (4-Хлорофенил)

4, 5 -дигидро спиро(эстр-4,9-диен-17,2(3 Н)фура н)-3-он.

Стадия А: Диметилацеталь 5 а, 10 азпокси 17 P-. гидрокси 17 а-(3-) тетрагидро

2 Н 2-пиранилокси(пропил)эстр-9(11)-ен-3она.

6 г приготовленного как в стадии А примера 5 3,3-диметокси кеталя 5а, 10 а-эпокси

17 ф.гидрокси 17 а-(3-)тетрагидро 2Н-2-пира н ил о кси(1-про и и нил)эстр-9(11)-е н-3-она растворяют в 60 см бензола, а затем подз вергают гидрогенизации под давлением в

1860 мбар в присутствии 1,5 r реактива Вилкинсона в течение 7 ч. Смесь разбавляют эфиром, фильтруют, концентрируют досуха фильтрат под уменьшенным давлением и собирают 7,7 г сырого продукта, которые хроматографируют на двуокиси кремния (элюент петролейный эфир (Т ид = 40 — 70 С)— этиловый эфир уксусной кислоты 4 .6), Получают 4,95 г целевого продукта.

ИК-спектр (СНОз), см: свободный ОН

3620, 3600, -C=C 1640. тических соединений 1599, 1489, -ОСНз 2835.

30 Стадия В, 1 1/3-(4-XaopgeHvn)17/-гидрокси 17 а-(3-гидрокси пропил) эстр-4,9-диенЗ-он, 15 см 2 н. соляной кислоты прибавляют з к 1,99 г полученного в предыдущей стадии

35 продукта в 20 см метанола.

Нагревают в течение 45 мин до 50 С, . выливают в водный раствор бикарбоната натрия, экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты, сушат и концентрируют до40 суха под уменьшенным давлением.

Получают 1,42 г целевого продукта (Тпл =

=262 С).после кристаллизации в смеси хлористый метилен — изопропиловый эфир, ИК-спектр (СНС!)з, см: свободный ОН

45 3620 + связанный диенон 1655 — 1602, CP полосы ароматических соединений 1570 — 1490.

50 Вычислено Д: С 73,53; Н 7,54; Cl 8,03.

С27Нз1С102 (мол,м; 422,99)

Найдено, : С 73,3; Н 7,8; Cl 8,3.

Стадия Г; (17R) 11)3-(4-)Хлорфенил(4, 5

-дигидро(спиро)эстр-4,9-диен-17,2 (ЗН)фу55 ран)-3-он.

В инетрной атмосфере растворяют 1 r полученного в стадии В продукта 20 см пиридина, охлаждают до Π— 5 С, прибавляют 2,2 r хлористого тозила и перемешивают

Стадия Б: Диметил кеталь 11ф(4-хлорфенил) 5а, 17 Р-дигидрокси 17 а-(3-)тетрагидро

2Н-2-пиранилокси (и ропил)эстр-9(11)-ен-3она.

П риготовление магнийоргэнического соединения.

Действуют как в стадии Б примера 3, исходя из 1,22 r магния и 3 см раствора, приготовленного исходя из 7,65 г парабромхлорбензола в 50 см тетрагидрофурана. з

Получают магнийорганическое соединение, титр 0,65 М/л.

Конденсация: Действуют как в стадии Б примера 3, употребляя 23 см раствора магз нийорганического соединения, 165 мг монохлорида меди и 2,46 г продукта, полученного в стадии А(предыдущей) в растворе в 12 см тетрагидрофурана. После хроматографии на двуокиси кремния (элюент петролейный эфир (Туг - 40 — 70 С) — этиловый эфир уксусной кислоты 1:1) собирают 2 r целевого продукта, которые употребляют в данном виде в следующей стадии.

ИК-спектр (СНС!з), см: OH в 5 3478, ОН в 17 макс, 3620, плечо 3600; полосы арома1715205

1,5 ч при комнатной температуре. Выливают в ледяную воду, перемешивают 15 мин, экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты, промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, отсасывают образованный осадок, сушат и получают

694 мг целевого продукта.

Сушат фильтрат, удаляют растворители под уменьшенным давлением, хроматографируют остаток на двуокиси кремния (элюент. циклогексанэтиловый эфир — уксусная кислота 2 .1), Тля = 308 С.

Вычислено, %: С 76,66; Н 7,38; Cl 8,38.

C$7H31CIOz (мол,м. 422,99)

Найдено, %; С 76.7; Н 7,4; CI 9, Пример 7, (17R)4, 5 -Дигидро 11

Я4-метокси фенил(спиро) эстр-4,9-диен17,2 (ЗН)фуран)З-он, Стадия А: Диметил кеталь 5 а, 17Р-дигидрокси 1 1Р -(4-метоксифенил) 17 а -(3-)тетрагидро 2Н-2-пиранилокси(пропил)эстр-9-ен-З-она.

Приготовление магнийорганического соединения. Действуют как и в стадии Б примера 3, исходя из 1,45 r магния и 9,15 г параброманизола в 45 см" тетрагидрофурана, Получают магнийорганическое соединение, титр 0,9 М/л.

Конденсация. Действуют как в примере

3, употребляя 15 см магнийорганического соединения, которое приготовлено выше, 15 см тетрагидрофурана, 1.65 м монохлорида меди и 2,4 r приготовленного в стадии

А примера 6 продукта. После хроматографии на двуокиси кремния (элюент петролейный эфир (Тким = 40 — 70 С) — этиловый эфир уксусной кислоты 1:1), собирают 6 r целевого продукта, употребляемого в данном виде в следующей стадии.

Стадия Б: 17/ -Гидрокси 17 -(3-гидроксипропил) 11 Р -(4-метоксифенил) астр-4,9диен-З-он.

Действуют как в стадии В примера 6, исходя из 6 r полученного в стадии Б продукта. Получают 5 г сырого целевого продукта, который очищают.хроматографически на двуокиси кремния, элюируя смесью хлористый метилен — ацетон (7:3).

Стадия В: (17R)4,5 -Дигидро 11Р-(4-метокси фенил(спиро)эстр-4,9-диен-17,2 (ЗН)фуран)-3-он.

Действуют как в стадии Г примера 6, исходя из. 655 мг полученного в стадии Б продукта и 1,4 г хлористого тозила. После хроматографии получают 650 мг сырого продукта, который перекристаллизовывают в смеси хлористый метилен — изопропиловый эфир. Собирают 500 мг целевого продукта (Тпл = 192 С).

Вычислено, %: С 80,34; Н 8,18.

С2вНЗ40з (мол.м. 418,58)

Найдено, %: С 80,2; Н 8,2. (а)о = +133,5 2,5 (к = 1% СН Оз)

Пример 8. (17R) 11 Р-(3-Тиенил(спи5 ро)эстр-4,9-диен-17,2 -(5Н)фура н)З-он.

Стадия А: Циклический (Z) (1,2-этандиил) ацеталь 5 а, 10 а-эпокси 17 а-(3-)тетрагидро

2Н-2-пиранилокси(1-пропенил)эстр-9(11)ен

-З-она.

10 940 мг продукта, приготовленного в стадии А примера 3, растворяют в 20 см этилового эфира уксусной кислоты в присутствии

5 см пиридина. Прибавляют 9 мг 10%-ного палладия на сернокислом барие и гидро15 генизируют 24 мин при атмосферном давлении.

Отфильтровывают катализатор, прополаскивают этиловым эфиром уксусной кислоты, и концентрируют досуха фильтрат.

Получают 965 мг сырого продукта, который

20 хроматографируют на двуокиси кремния (элюент хлористый метилен — этиловый эфир уксусной кислоты 8:2), Собирают 795 мг целевого продукта.

ИК-спектр (СНС!з), см; свободный ОН

25 3600, связанный 3400, Л 9 — 11 1640, эпокси

971.

Стадия Б: Циклический (Z) (1,2-этандиил)ацетал ь 5а, 17 Р-дигидрокси 17а -(3-)тетрагидро 2Н-2-пиранилокси(1-пропенил) 11

30 Р-(3-тиенил)астр-9-ен-Ç-она, Приготовление магнийорганического соединения. Действуют как в примере 3 (стадия Б), исходя из магния и 3-бромтиофена. Получают раствор титра 0,6 М/л.

35 Конденсация: Суспензию, содержащую

35,2 см полученного выше магнийорганического соединения в 14 см тетрагидрофуз рана, охлаждают до -20 С, прибавляют

0,210 г монохлорида меди и перемешивают

40 10 мин. Капля по капле вводят раствор 2,5 r полученного в стадии А продукта в 25 см тетрагидрофурана, выдерживая температуру при -20 С, и перемешивают 1 ч. Дают температуре подняться до комнатной, при45 бавляют капля по капле 10 смз хлористого аммония в насыщенном растворе, вылива. ют реакционную среду в 90 см насыщенного раствора хлористого аммония, перемешивают 15 мин, декантируют и экс50 трагируют водный слой этиловым эфиром уксусной кислоты. Промыват водой органический. слой, сушат его и удаляют растворитЕли под уменьшенным давлением, Получают 4,68 r сырого продукта, кото55 рые хроматографируют на двуокиси кремния (злюент циклогексан — этиловый эфир уксусной кислоты 6:4, содержащий 1% триэтиламина). Получают 2,107 r целевого продукта (Тпл = 158 С).

1715205

ИК-спектр (СНС!з), см: ОН в 5 3501.

Стадия В: (Z) 17Р-Гидрокси 17 а-(3-гидрокси 1-пропенил) 11Р (З-тиенил)эстр-4,9диен)-3-он.

В инертной атмосфере растворяют 2,1 г полученного в предыдущей стадии проуукта в42 см этанола,,прибавляют 6,,3 см 2 н. водного раствора соляной кислоты и перемешивают 3 ч при комнатной температуре.

Охлаждают до 5 С, прибавляют постепенно

42 см воды, перемешивают 30 мин, отсасывают осадок, промывают его водой до нейтральности, растворяют его в хлористом метилене, сушат и удаляют растворители под уменьшенным давлением. Получают

1,15 r целевого продукта(Т <л =240 С), ИК-спектр (СНС!з), см: свободный OH

3611 и связанный диенон 1657 — 1603.

Стадия Г; (17R) 11/ -P-Тиенил(спиро)астр-4,9-диен-17,2 (5Н)-фуран)-3-он.

Действуют как и в стадии Г примера 5, употребляя 1,15 г приготовленного в предыдущей стадии продукта, 25 см пирицина, 2,3 r хлористого тозила и 23 см б н. соляной кислоты.

Получают 1,03 г сырого продукта, который очищают хроматографически на двуокиси кремния, элюируя хлористым метиленом — ацетоном (98:2). Собирают 0,755 г целевого продукта, которые перекристаллизуют в изопропаноле (Тля = 242 С).

Вычислено, %: С 76,49; Н 7,18; S 8,16, ;С2еН в023 (мол,м. 392,565)

Найдено, %:C 76,4; Н 7,3; S 8.0, Пример 9. (1 7R) 11Я4-Ацетилфенил(спиро)астр-4,9-диен-17,2 (5H) фуран)З-он.

Стадия А: Циклический (Z) (1,2-зтандиил) ацеталь 5 а, 17Р-дигидрокси 1 1Р-(4-)2-метил1,3-диоксалан-2-ил-фенил 17 а -(3-)тетрагидро-2Н-2-пиранилокси(1-и ропе нил)эстр-9ен-Ç-она.

Приготовление магнийорганического соединения. Действуют как и в стадии Б примера 3, исходя из 1,45 rмагния и 12,,1 г этилен кеталя парабромацетофенона. Получают суспензию титра 0,8 M.

Конденсация: В инертной атмосфере прибавляют 21 мг монохлорида меди к 8 см охлажденной до 0-5 С суспензии мага о нийорганического соединения, Перемешивают 15 мин, капля по капле прибавляют 1

r продукта, приготовленного в стадии А примера 8 в растворе в 15 см тетрагидрофурана, и перемешивают 1 ч при комнатной температуре. Выливают в водный раствор хлористого аммония, экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты, промывают водой, сушат и концентрируют досуха. Получают 3,5 rсырого продукта,,которые очищают хроматографически (элюентциклогексан — этиловый эфир уксусной кислоты 1:1).

ИК-сггектр(СНОз}, см: ОН в 53500, ОН

+ соединенный 3600, ароматические соединения 1605, С=С 1502.

Стадия Б: (Z) 11 -(4-Ацетилфенил) 17

Р-гидрокси 17 z-(3-)гидрокси (1-пропенил}зстр-4,9-диен-3-он.

2,07 г приготовленного в предыцущей стадии продукта растворяют в 40 см метанола, прибавляют 16 смЗ 2 н. водного раствора соляной кислоты, перемешивают 1,5 ч при 50 С, выливают в водный раствор бикарбоната натрия, экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты. промывают водой, сушат и концентрируют досуха под уменьшенным давлением. Получают 1,63 r сырого продукта, которые хроматографируют на двуокиси кремния, элюируя смесью хлористый метилен -ацетон (7:3), а затем кристаллизуют s этаноле, Собирают 1,48 r целевого продукта (Тд = 130 С).

ИК-спектр (СНОз), см: С=О 1678, -СНз

1359, С=С + ароматическое соединение

1604, 1565, диенон 1657; свободный ОН

3609, связанный ОН 3410.

Вычислено, %; С 77,99; H 7,67

CzgHa40< (мол.м, 444,57)

Найдено, % С 78,0; Н 7,7.

Стадия В: (17R) 11 Я4-Ацетилфенил(спиро)эстр-4,9-диен-17,2 -(5Н)фуран)3он, I.

В инертной атмосфере растворяют

0,404 г полученного в предыдущей стадии продукта в 16 см пиридина. Охлаждает до з

0 С, йрибавляют 1,49 r хлористого тозила иперемешивают 2 ч,давая дойти до комнатной температуры. Выливают в ледяную воду, перемешивают 15 мин, экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты, промывают раствором бикарбоната натрия, сушат и упаривают досуха. Получают 0,775 r сырого продукта, которые хроматографируют на двуокиси кремния (элюент циклогексан— этиловый эфир уксусной кислоты 1:1), а затем перекристаллизуют в смеси этанол— хлористый метилен. Собирают 0,555 r целевого продукта. (Т = 125-1.30 С).

ИК-спектр (СНС!з), см: С=О 1678, СНз

1359, С=С + ароматическое соединение

1604, 1565, диенон 1657.

t a)o = +231,5 +3 (к =.1% CH Cla).

Вычислено, % С 81,27; Н 7,52;

СюНз20з (мол,м. 428,57)

Найдено, %: С 81,1; Н 7,8.

Пример 10. (17R) 11 р-(4-)Метилтио(фенил(спиро)эстр-5(10),9(1 1)-диен-.17,2 (5Н)фуран)-3-он и (17 R) 11 ф-(4-)метил17

1715205 тио(фен ил(с пиро)эстр-4,9-диен-17,2(5Н)фура н)-3-он.

1,5 г продукта, полученного в стадии В примера 3, растворяют в 30см метанола и з прибавляют 15 см 2 н. соляной кислоты. 5 з

Заново прибавляют 30 см метанола, 30 смз диоксана и перемешивают 2 ч при комнатной температуре. Реакционную среду выливают в воду, экстрагируют хлористым метиленом, концентрируют досуха и пол- 10 учают 1,23 г остатка, которые заново растворяют в 23 см пиридина, Прибавляют 1,91 г з хлористого тозила, перемешивают 1 ч с половиной при комнатной температуре, выливают в ледяную воду и экстрагируют 15 этиловым эфиром уксусной кислоты. Промывают водным раствором соляной кислоты, а затем водным раствором хлористого натрия, сушат и концентрируют досуха. Собирают1,12 г сырого продукта, которые >оро- 20 мотографируют на двуокиси кремния (элюент хлористый метилен — этиловый эфир уксусной кислоты 9:1), и получают 98 мг целевого продукта и 863 г соответствующего эстр-4,9-диена (одинакового с продук- 25 том, полученным в примере 3, стадии Д).

ИК-спектр (СНС!з) эстр-5(10),9(11)-диена, см: С=О 1712, C=C + ароматическое соединение 1590, 1492, С = С спироцикла

1626. 30

ИК-спектр (CHClz) эстр-4,9-диена, см

С=О 1653, С=С сопряженная с С=О 1600, ароматическое соединение 1492, Пример 11. N-окись {17R) 4,5 -дигидро 11,6-(4-)диметиламино(фенил(спиро)эстр- 35

4,9-диен-17.2 -(ЗН)фуран)З-она.

1,43 г приготовленного в примере 1 (продукт В) (17 R) 4,5 -дигидро 1 1Р-4-диметилиламина(фенил(спиро)эстр-4,9-диен-17,2 (ЗН)фуран)3-она растворяют в 30 см 40 хлористого метилена, охлаждают до 0 — 5 С и прибавляют в 15 мин 0,666 г метахлорпербензойной кислоты в 85;4-ный раствор в 15 см хлористого метилена.

После 1 ч 30 мин перемешивания при 45

0 — 5 С реакционную среду выливают в

100 см раствора тиосульфата натрия (0,2 н). з и экстрагируют хлористым метиленом, Промывают водным раствором бикарбоната натрия, а затем водой, сушат и удаляют 50 растворители. Собирают 1,8 г сырого продукта, которые хроматографируют на двуокиси кремния (элюент хлористый метилен — метанол 7:3). Получают 1,34 r целевого продукта (растворитель содержит хлористый метилен), 55 которые подвергают лиофилизации.

ИК-спектр (СНС!з), см ": -C=O 1655, С=С и ароматические соединения 1602 — 1498. (a)0 =+ 128 м (к = 1 Д этанол), Пример 12. (17R) 4,5 -дигидро 11

Р-(4-)1-метилэтил(фенил(спиро)эстр-4,9-ди" ен-17,2 -(ЗН)фуран)З-он.

Стадия А: Циклический (1,2-этан диил)ацеталь 5 а, 10 а-эпокси 17Р-гидрокси 17 а (3-)тетрагидро 2W-2-пиранилокси(пропил)астр-9{11)ен З-она.

Действуют как в примере 6 стадии А, употребляя 1 r, приготовленного в примере

3 стадии А, циклического,(1,2-этан диил) ацеталя 17Р-гидрокси 5а, 10а-эпокси 7а-(3-)тетрагидро-2Н-2-пиранилокси(1-пропинил) эстр-9(11)-ен-3-она и 0.25 r катализатора

Вилкинсона, Получают 1,28 г целевого продукта.

ИК-спектр (СНС!з), см: ОН свободный

3620, 3605, ОН сильно связанный 3485. С=С

1 643.

Стадия Б; Циклический (1,2-этан диил) ацеталь 5 а, 17Р-дигидрокси 11P(4-)1-метилэтил(фенил(17 а-(3-)тетрагидро 2Н-2-пиранилокси)-пропил)эстр-9-ен-Ç-она, 2,45 г продукта, полученного как в стадии А в растворе в 10 см тетрагидрофурана, охлаждают до 0 С, прибавляют 110 мг монохлорида меди, перемешивают 10 мин, прибавляют в 15 мин 32 см бромида (4изоп ропил)фенил магнийорганического . соединения в растворе 0,66 М/л в тетрагидрофуране, Перемешивают 2 ч при 3+ 1 С,. выливают в ледяной раствор (водный) хлористого аммония, экстрагируют эфиром, а затем хлористым метиленом, сушат и удаляют растворители под уменьшенным давлением. Получают 4,65 г сырого продукта, которые хроматографируют на двуокиси кремния (элюент циклогексан — этиловый эфир уксусной кислоты 5:5) и употребляют в данном виде в следующей фазе.

Стадия В: 17Р -Гидрокси 17 а -(3-гидроксипропил) 11 Р-{4-)1-метилэтил(фенил)эстр4,9-ди е н-3-он.

2,58 г полученного в предыдущей стадии продукта в 20 ем этанола с 5 см 2 н. соляной кислоты перемешивают 2 ч при комнатной температуре. Под уменьшенным давлением концентрируют до малого объема, экстрагируют хлористым метиленом, промывают, сушат и удаляют растворители под уменьшенным давлением. Получают 2,2 г целевого продукта, которые очищают хроматографически на двуокиси кремния (элюент н-гексан — этиловый эфир уксусной кислоты 3:7).

ИК-спектр (CHClz), см: свободный OH

3620+ связанный диенон 1655 — 1601, ароматическое соединение 1590.

19

Стадия Г; (17R) 4,5 -Дигидро 11 j3$4-)1метилэтил(фенил(спиро)эстр-4,9-диен-17,2 (ЗН)фура н)З-он.

При комнатной температуре перемешивают 1 ч 30 мин 1,15 r полученного выше продукта, 20 см пиридина и 2 1 r хлористоз го тозила. Разбавляют с 50 см воды и льда, медленно прибавляют 20 см концентрированной соляной кислоты, экстрагируют водный слой хлористым метиленом, сушат и удаляют растворители под уменьшенным давлением. Получают 1,686 г сырого продукта, которые хроматографируют на двуокиси кремния (элюент хлористый метилен— ацетон 95:5), затем перекристаллизуют в зтаноле. Собирают 659 мг целевого продукта. Т „ = 114 С.

ИК-спектр (СНС!з), см . сопряженный кетон 1654, ароматическое соединение 1601—

1510.

Вычислено,,Д: С 83,68; Н 8,89.

СзоНзвОг (мас.м. 430,635)

Найдено, Д: С 83,8; Н 9,1.

Пример 13. (17R) 11 Р- (3-)Метилтио(фенил(спиро)эстр-4,9-диен-17,2 -(5Н)фуран)3он.

Стадия А: Циклический-(1,2-этан диил) ацеталь 5а, 17Р -дигидрокси 1 1Р -(3-)метилтио(фенил)17а -(3-)1-тетрагидро 2 Н-2-пиранилокси{1-пропенил)эстр-9-ен-З-она, Действуют как в стадии Б примера 8, употребляя 2,5 г продукта, приготовленного в стадии А, поимера 8, 110 мг монохлорида меди и 18 см магнийорганического соединения, приготовленного как в примере 3, исходя из Ç-бромтиоанизола, и имеющего титр в 1,17 М/л. Получают 3 r целевого продукта.

ИК-спектр (СНС!з), см: свободный ОН

3600+ связанный 3498 (макс), 3440 (плечо), ароматическое соединение 1587, 1568.

Стадия Б: (2) 17Р-Гидрокси 17 а-(3-гидрокси 1-пропенил) 11 Р-(3-)метилтио(фенил)зстр-4,9-диен-Ç-o .

При комнатной температуре перемешивают в течение 2 ч 3 r полученного выше продукта,ЗОсм этанолаи5смз2н.соляной кислоты. Концентрируют до малого объема под уменьшенным давлением, экстрагируют хлористым метиленом, промывают, сушат и удаляют растворители под уменьшенным давлением. Остаток хроматографируют на двуокиси кремния (элюент циклогексан — этиловый эфир уксусной кислоты 5:5) и собирают 1,083 r целевого продукта (Tqq 68 С).

ИК-спектр (СНС!з), см: ОН 3613+ связанный 3440, диенон 1656 — 1601, ароматическое соединение 1587, 1569, 1474.

Стадия В: (17R)-11Р- (3-)Метилтио(фен ил(си и ро)эстр-4,9-дие н-17,2 - (5Н)фура н) 3он, Действуют как в стадии Г примера 12, исходя из 1,050 r полученного в предыдущей стадии Б продукта, и получают 592 мг чистого целевого праду..та (Тп = 150 С).

ИК-спектр (СНС!з), см : диенон 1657—

1601, ароматическое соединение 1587, 1569, 1473,-С-О-С 1080 — 1041.

Вычислено, : С 77,7; Н 7,46; S 7,41.

СгвНзг$0г (мол,м. 432,62)

Найдено, : С 77,6; Н 7,4; $7,1.

Пример 14, (17R) 11 j3-(4-Хлорфенил(спиро)эстр-4,9-диен-17,2 - (5Н)фуран)3Стадия А; Циклический (Z) (1,2-этандиил) ацеталь 11 Р-(4-хлорфенил) 5 а, 17P-дигидрокси 17а -(3-)тетрагидро 2Н-2-пиранилокси(1-и ропе н ил)эстр-9-ен-З-она.

Действуют каки в стадии Б примера 8, исходя из 2,5 г приготовленного в стадии А примера 8 продукта, 160 мг монохлорида меди и 18 см раствора магнийорганического соединения, приготовленного как в примере 3, исходя из 4-хлорбромбензола, и. имеющего титр в 0,87 М/л. Получают 3,082

r целевого продукта (чистого).

ИК-спектр, см: ОН 3500+ связанный у

-1, 3405, ароматическое соединение 1600—

1490.

Стадия Б: (Z) 11Р -(4-Хлорфенил) 17Р -гидрокси 17а -(3-)гидрокси (1-пропенил)эстр4,9-диен-З-он.

При комнатной теспературе перемешивают Яч 3,05 r продукта, полученного в предыдущей стадии, в 30 см этанола и 30 см воды в присутствии 3 г гидрогеносульфата калия.

Концентрируют до малого объема под уменьшенным давлением, .разбавляют в воде, экстрагируют хлористым метиленом, сушат и удаляют растворители под уменьшенным давлением, Получают 2;54 r сырого продукта, которые хроматографируют на двуокиси кремния (элюент циклогексан— этиловый эфир уксусной кислоты 5:5), а затем кристаллизируют в этиловом эфире уксусной кислоты (Тпл = 214 С), ИК-спектр(СНС!з): ОН 3611+связанный диенон 1657 — 1602, ароматическое соединение 1013.

Стадия В: (17R) 11Р -(4-Хлорфенил(спиро)эстр-4,9-диен-17,2 - (5Н)фуран) З-он.

Действуют как в стадии Г примера 12. исходя из 1.03 r продукта, полученного в предыдущей стадии Б, 20 смз пиридина, 3 г хлористого тозила и 25 см концентрированной соляной кислоты. Получают 726 мг целе21

22 вого кристаллизованного продукта (Т«> 260 С).

ИК-спектр (СНС!з), см, диенон 1654—

1602, ароматическое соединение 1572 (плеО 5 чо), 1490, / - 1081 — 1039, Вычислено, . С 77,03; Н 6,94; Cl 8,42.

С тНжС!О (мол,м. 420,98)

Найдено, О . С 77,0; Н 6,9; Cl 8,2. 10

Пример 15. (17R) 11 Р -(4-)1-Метилэтокси(фенил(спиро)астр-4,9-диен-1?,2 (5 Н) фура н)3-он.

Стадия А. Циклический (ZI (1,2-этан диил) ацеталь 5 а;17Р-дигидрокси 11Р -(4-)1-метил 15 этокси(фенил) 17 а-(3-)тетрагидро-2Н-2-пиранилокси-(1-пропенил)эстр-9-ен З-она, Действуют как в стадии Б примера 8, употребляя 2,5 г продукта, полученного как это указано в стадии А примера 8, 110 мг монояло- 20 рида меди и 35 см магнийорганического соез динения, полученного как это указано в примере 3, исходя из 1-бром 4-(1-метилэтокси)бензола, Получают 6,764 r сырого продукта, которые хроматографируют на 25 двуокиси кремния (элюент циклогексан— этиловый эфир уксусной кислоты (7:3) с 1О триэтиламина) и собирают 3,173 г целевого продукта.

ИК-спектр (СНС!з), см "; ОН в 5 3500; 30 другие OH 3602 — 3458, (плечо) роматическое соединение 1608, 1571, 1505.

Стадия Б: (Z) 17,8-Гидрокси l7 а-(3-гидрокси 1-пропенил)) 11 р -(4-) 1-метилэтокси(фенил)зстр-4,9-диен-З-он. 35

Действуют как в стадии Б примера 13, исходя из 3,14 r продукта, полученного в предыдущей стадии А, 20 смз этанола и 2 смз

2 н, соляной кислоты. Получают 1,257 r чистого целевого продукта. 40

ИК-спектр (СНС!з), см: ОН 3612+ соединенный =0 1656, e=C 1608, ароматическое соединение 1585, (плечо) 1506, . 45

Стадия В: (17R) 11 Р-(4-)1-Метилэтокси(фенил(спиро)астр-4,9-диен-17,2 -(5Н)фура н)-3-он.

Действуют как в стадии Г примера 12, исходя из 1,22 rпродукта,,полученного в 50 предыдущей стадии Б, 20 см пиридина, 2,1 г хлористоготозила и25см концентрированз ной соляной кислоты. Получают 849 мг чистого продукта, который кристаллизуется в этаноле (Тлщ = 155О С), 55

Вычислено, 7;: С 81,04; Н 8,16.

СзоНз60з (мол,м. 444,619)

Найдено, ф: C 81,2; Н 8,0.

Пример 16. (17R) 11 Р-(4-)1-fRvppowдинил(спиро)эстр-. 4,9-дие н-17,2 -(5Н)фура н)З-он, Стадия А: циклический (Z) (1,2-этан диил)ацеталь 5 а, 17 Р-дигидрокси 11 Р-(4-)1пирролидинил(фенил) 17а -(3-)тетрагидро

2Н-2-пиранилокси(1-пропенил)астр-9-ен 3она, Действуют как в стадии Б примера 8, исходя из 1,71 г продукта, полученного в стадии А примера 8, 180 мг монохлорида меди и 20 см бромида 4-(1-пирролидинил)фенил магния, титр 1 М/л.

После экстракции эфиром, промывания водой и концентрации под уменьшенным давлением получают 4,39 г сырого продукта, которые хроматографируют на двуокиси кремния (элюент циклогексан — этиловый эфир уксусной кислоты 7:3) и собирают 2,3 r целевого продукта, которые употребляют в данном виде в следующей стадии.

Стадия Б; (Z) 17)9-Гидрокси 17 а-(3-гидрокси 1-пропенил) 1 1Р -(4-)1-пирролидин ил(фен ил)эстр-4,9-дие н-3-он, В течение 2 ч 30 мин при комнатной температуре, а затем 30 мин при 50 С перемешивают 2,3 r полученного в стауии А продукта в 25 см метанола с 10 см 2 н. з соляной кислоты, Охлаждают, разбавляют во- дой, подщелачивают, употребляя 20 см 1 н. водного раствора гидроокиси натрия, а затем — раствор бикарбоната натрия. Экстрагируют этиловым эфиром, промывают водой, сушат и удаляют растворители под уменьшенным давлением. Получают 1,825 r целевого продукта.

ИК-спектр (СНС!з), см: OH 3612 + связанный диенон 1054, ароматическое соединение + -С=С 16 l4, 1559, 1518.

Стадия В: (17R) 11 Р -(4-g1-Пирролидинил(спиро)астр.-4,9-диен-17,2 -(5Н)фуран)-З-он,:

Действуют как в примере 2, исходя из

1,4 г продукта, полученного в предыдущей стадии Б, 30 см пиридина, 3 r хлористого тозила, и производят экстракцию эфиром.

Собирают Ф,25 г сырого продукта, которые хроматографируют на двуокиси кремния (элюент циклогексан — этиловый эфир уксусной кислоты 85;15).

Получают 0,9 г целевого продукта, ИК-спектр (СНОз), см . диенон 1654, С=С 1600, полосы ароматических соединений 1614, 1559, 1517, циклический С-О-С

1081, 1040.

Вычислено, : С 81,72; Н 8,18; N 3,07.

Сз1Нзтй02 (мол.м. 455,64)

Найдено.,,4: С 81,6; Н 8,2; N 3,0.

Пример 17. (17R) 11 Я2-Тиенил(спиро)астр-4,9-диен-17,2 -(5Н)фуран)-З-он.

1715205

Стадия А: Циклический (Z) (1,2-этан диил) ацеталь 5 а, 17Р -дигидрокси 17 а -(3-)тетрагидро-2Н-2-пиранилокси(1-пропенил) 11

Р-(2-тиенил)астр-9 ен-З-она.

Действуют как в стадии Б примера 8, исходя из 2,5 r продукта, приготовленного как и в стадии А примера 8, 110 мг монохлорида меди и 22,2 см магнийорганического соединения, приготовленного как в примере 3, исходя из 2-бром тиофена, титр 1,05 М/л.

Получают 3.6 r сырого продукта, которые хроматографируют на двуокиси кремния (элюент циклогексан — этиловый эфир уксусной кислоты 5:4) и собирают 2,196 г целевого продукта.

ИК-спектр (СНОз), см: ОН 3600 + связанный 3500, тиофен 1520, 852.

Стадия Б: (Z) 17р-Гидрокси 17 а-(3-гидрокси 1-пропенил) 11 )3-(2-тиенил)эстр-4,9-. диен-З-он.

Действуют как в стадии Б примера 13, исходя из 2,1 r полученного выше продукта, 20 см этанола и 2 см 2 н. соляной кислоты.

Получают 1,1 г целевого продукта.

ИК-спектр (СНС!з), см : ОН 3600+ связанный диенон 1658, 1604, тиофен 1520.

Стадия В. (17R) 11) -(2-Тиенил(спиро)эстр-4,9-диен-17;2 -(5Н)фура н)3-он, Действуют как в стадии Г примера 12, исходя из 1,03 rпродукта,,полученного в предыдущей стадии, 20 см пиридина, 2,1 r хлористого тозила и 25 см концентрироз ванной соляной кислоты. Получают 984 r чистого продукта, которые кристаллизуют в этаноле(ТПЛ =182 С).

Вычислено, %: С 76,49; Н 7,19; $8,16.

СжН28$02 (мол,м. 392,564)

Найдено, : С 76,4; Н 7.3; S8,1.

Пример 18. (17R) 11 Р-4-Этилтио(фенил(спиро)эстр-4,9-диен-17,2 (5Н)фуран)3он.

Стадия А. Циклический (Z) (1,2-этан диил) ацеталь 5 а, 17 Р-дигидрокси 11Р -(4-)этилтио(фенил) 17 а -(3-)тетрагидро 2Н-2-пиранилокси(1-п ропе нил)эстр-9-ен-З-она.

Приготовление магнийорганического соединения. Действуют как в примере 3, исходя из 1,125 r магния и 9,3 r, 1-бром 4-этилтио бензола и получают раствор магнийорганического соединения, титр 0,87 М/л.

Конденсация. Действуют как в стадии Б примера 8, употребляя 3 г продукта, полученного в стадии А примера 8, 110 мг монохлорида меди и 30 см полученного выше магнийорганического соединения. После экстракции хлористым метиленом, промывания, сушки и удаления растворителей под уменьшенным давлением получают 10 г сырого продукта, которые хроматографируют на двуокиси кремния (элюент циклогексан— этиловый эфир уксусной кислоты 5 5), и собирают 3,519 r целевого продукта.

ИК-спектр (СНС!з), см ": ОН 3600+ свя5 занный 3452, ароматическое соединение

1 592 (f), 1575 (f), 1492 (F), Стадия Б: (Z) 11 Р-(4-)Этилтио(фенил) 17 р-гидрокси 17 а -(3-)гидрокси(1-пропен ил)зстр-4,9-диен-Ç-он.

10 В течение 30 мин перемешивают 3,474 г продукта, полученного в предыдущей стадии, в 60 см метанола с 2 см хлористого з метилена и 5 см 2 н. соляной кислоты. Концентрируют до малого объема, прибавляют

15 10 см водного раствора 1 н, гидроокиси натрия и экстрагируют хлористым метиленом. Промывают водой, сушат, удаляют растворители под уменьшенным давлением и получают 2,574 г сырого продукта, которые

20 хроматографируют на двуокиси кремния (элюент циклогексан — этиловый эфир уксусной кислоты 3:7), и кристаллизуют полученный остаток в этаноле.

Собирают 1,052 г целевого продукта

25 (Тпл= 100 С)

ИК-спектр (СНОз), см 1: ОН 3615+ свя-. занный =0 1654, -С=С- 1602, 1556, 1492.

Стадия В; (17R) 11 Р -(4-)Этилтио(фенил(спиро)эстр-4,9-диен-17,2 -(5Н)фуран) 330 он, Действуют как в примере 12 стадии Г, исходя из 600 мг продукта, полученного в предыдущей стадии, 15 пиридина, 1,5 г хлористого тозила.

35 Получают 872 мг сырого продукта, которые хроматографируют на двуокиси кремния (элюент циклогексан — этиловый эфир уксусной кислоты 5:5), и кристаллизуют в этаноле(Тпл =100 С).

40 Вычислено: С 77,98; Н 7,67, $7,19, СзоНз402$ (мол,м. 446,657)

Найдено, : С 77,9; Н 7,7; S 7,1, Пример 19. (17R) 11 P-(4)4,5-Дигидро

4,4-диметил 2-оксазолил(фенил(спиро)эстр45 4,9-диен-17,2 -(5Н)фуран) З-он.

Стадия А; Циклический (Z) (1,2-этан диил) ацеталь 11Р-(4,5-дигидро) 4,4-диметил-2оксазолил(фенил) 5а, 17/ — дигидрокси 17 а(3-)тетрагидро 2Н-2-пиранилокси(1-пропе50 нил)эстр-9-ен-Ç-о а.

Приготовление магнийорганического соединения, Действуют как в примере 3, исходя из 3,5 г магния и 25 г 2(4-бромфенил)4,5-дигидро 4,4-диметил оксазола и получа ют раствор титра 0,74 М /л, Конденсация.

Действуют как в примере 3, исходя из

80 см раствора магнийорганического соз единения, полученного выше, 800 мг мо1715205

26 ламино)этокси(фенил(спиро)эстр-4,9-17,2 - 45 (5Н) фура н)3-он.

Стадия А: Циклический (Z) (1,2-этан диил)ацеталь 5 а, 17Р-дигидрокси 1 tP -(4-)2(диметиламино)зтокси(фенил) 17 а -(3-) тетрагидро-2 Н-2-пиранилокси(1-пропе-50 нил)эстр-9-ен-3- на.

Действуют к1к в стадии Б примера 8, употребляя на 75 5 см раствора магнийорганического сое инения, приготовленного из 4-(N,N-димети1 амина этокси) бромбен- 55 зола, имея титр в ),7 М/л, 0,25 r монохлорида меди и 5 г продукта, полученного как в стадии А примера 8. После хроматографии на двуокиси кремния {элюент этиловый нохлорида меди и 10 г продукта, приготовленного как в стадии А примера 8. После хромотаграфии на двуокиси кремния (элюент циклогексан — этиловый эфир уксусной кислоты 3:7) получают 14,3 r целевого продукта, употребляемого в данном виде в следующей стадии. <-спектр (СНС!з),. см ": 17-ОН 3605+ связанный 3420, 5-ОН 3505,>c=v 1646, ароматическое соединение 1609, 1563, 1509, Стадия Б, (Z) 1 1Р-(4-)4,5- Ди гидро 4,4-диметил 2-оксазолил(фенил) 17Р -гидрокси 17 а-(3-гидрокси 1-пропенил)эстр-4,9-диен-Зон.

В инертной атмосфере растворяют 13,1

r предыдущего продукта в 130 см диоксана и 130 см 2 н. соляной кислоты, перемешивают 1 ч, выливают раствор в водный раствор бикарбоната натрия, экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты, промывают водой, сушат и удаляют растворители под уменьшенным давлением. Получают

10,3 г сырого продукта, которые перекристаллизуют в эфире (Тпл = 269 С).

Стадия В: (17R) 11Р- (4-)4,5-Ди гидро 4,4диметил-2-оксазолил(фенил(спиро)эстр-4,9

-диен-17,2 -(5Н)фуран)З-он.

Вводят в суспензию 0,49 r полученного выше продукта в 10 см пиридина, прибавляют 1 r хлористого тозила, перемешивают

2,5 ч, разбавляют ледяной водой, отсасывают осадок и растворяют его в хлористом метилене, отделяют органический слой, сушат его и удаляют растворители под уменьшенным давлением, Остаток хроматографируют на двуокиси кремния (элюент хлористый метилен — этиловый эфир уксусной кислоты 1;1), и получают 0,41 r целевого продукта {Tn> = 250 С), Вычислено, о : С 79 47 Н 7,71; К 2,89.

Сэг НЫЛ Оз

Найдено, ojo. С 79;5; Н 7,8; N 2,8.

Пример 20. (17R) 11 Р -(4-)2-(Димети10

40 эфир уксусной кислоты — триэтиламин 93:2) получают 2,620 г целевого продукта.

Стадия Б: (Z) 1 i/3 -(4-)2-Диметиламиноэтокси(фенил) 17,о -гидрокси 17 а-(3-гидрокси 1-и ропенил)зстр-4,9-диен-З-он, Охлаждают до 0 С раствор, содержащий 2,62 г полученного выше продукта, в 13 см этанола, прибавляют 7,9 см 2 н. соляз ной кислоты, перемешивают 30 мин, прибавляют 6 см гидроокиси аммония, прибавляют 25 см воды и заново перемешивают 30 мин. Отсасывают образовавшийся осадок, растворяют его в хлористом метилене, сушат и концентрируют под уменьшенным давлением. Получают 1,948 r сырого продукта, которые хроматографируют на двуокиси кремния (элюент этиловый эфир — уксусная кислота 8:2), а затем перекристаллизуют остаток в изопропаноле (Т nn = 136О С).

Стадия В: (17R) 1 1/3 -{4+2-(Диметиламино)этокси(фенил(спиро)эстр- 4,9-диен-17,2 (5Н)фуран)З-он.

Действуют как в стадии Г примера 12, исходя из 2,268 г продукта, приготовленного в предыдущей стадии Б, 45 г пиридина, 4,5 г хлористого тозила и 45 см" 6 н,соляной кислоты. После хроматографии (элюент этиловый эфир — уксусная кислота 95:5) и перекристаллизации в изопропаноле получают 0,815 г чистого целевого продукта (Tan = 136 О, (а)о =+ 156,5 +3 (к =0,6Д СНОз)

Пример 21. {17R) 11 Р-(4-)2-(Метилти о) это кс и(фе н ил(с пира)эстр-4,9-ди е н-17,2

-(5 H))3-о н.

Стадия А: Циклический (1,2-этан диил) ацеталь 5 й, 17P-дигидрокси 1 1/3- -(4-)2-(метилтио)этокси(фенил) 17 а -(3-)тетрагидро2 Н-2-пи ра н ил окси(1-и ро и ен ил)эстр-9-ен-3

-она.

Приготовление магнийорганического соединения. Действуют как в примере 3, употребляя 0,8 r магния и 6,1 r 4-бром 2-((метилтио)этокси)бензола. Получают раствор титра 0,59 M/ë.

Конденсация, Действуют как в стадии Б примера 8, исходя из 0,472 г продукта, приготовленного как в стадии А примера 8, 22 мг монохлорида меди и 8,3 см приготовленного раствора магнийорганического соединения. Получают 0,46 г целевого продукта.

ИК-спектр {СНС!з), cM: 17-ОН 3600 + связанный 5-ОН 3505, ароматическое соединение 1608, 1580, 1507.

Употребляемый на исходе 4-бром 2-((метилтио}этокси)бензол (стадия А) получен следующим образом. В инертной атмосфере растворяют 73,9 r парабромфенола в 430 см нормального водного раствора гидроокиси натрия, прибавляют в 5 мин 47,3 г 2-хлорэ28

27 тилметил сульфида и нагревают с рефлюксом 18 ч. Охлаждают, отсасывают образовавшийся хлорид натрия, промывают этанолом, сушат и удаляют растворители под уменьшенным давлением. Остаток забирают водой, экстрагируют эфиром, органический слой промывают нормальным водным раствором гидроокиси натрия, а затем водой, сушат и упаривают досуха. Остаток хроматографируют на двуокиси кремния (элюент гексан — этиловый эфир уксусной кислоты 95:5) и собирают 87 г целевого продукта, которые употребляют в данном виде для приготовления магнийорганического соединения, Стадия Б: 17Р -Гидрокси 17 а-(3-гидрокси 1-пропенил) 11 Р -(4-)2-(метилтио)зтокси(фенил)астр-4,9-диен-З-он.

Действуют как в стадии Б примера 18, . употребляя 2,75 г продукта, приготовленного в пуедыдущей стадии А, 60 GM метанола, з

10 см хлорида метилена и 6 смз 2 н. соляной кислоты. После хроматографии на двуокиси кремния (элюент хлористый метилен — ацетон 85:15) получают 3 r продукта, которые употребляют в данном виде в следующей стадии.

ИК-спектр (CHCI3), см 1: С=О 1710, ароматическое соединение 1607, 1507, 1572.

Стадия В: (17R) 11 Р -(4-)2-(Метилтио)этокси(фенил(спиро)эстр-4,9-диен-17,2 (5Н)фура н)-3-он.

Действуют как и в стадии Г примера 12, исходя из 1,4 г приготовленного выше продукта, 28 см пиридина, 2,26 r хлористого . з тозила и 28 см 6 н. соляной кислоты. Получают 1,82 r кристаллизованного целевого и роду кта. (а )o = 1184,5 +2 (к = 1 СНОз).

ИК-спектр (СНС!з), см: С=О 1656, С=С

1608; 866, ароматическое соединение 1508, С-О-С 1082 — 1042, .Вычислено, . С 74,42; Н 7,89; 5 6,39.

СзоНз60зЯ (мол.м. 476,68 с сольватизацией ЕтОН 5 )

Найдено, : С 74,5; Н 7,9; S 6,4, Пример 22. (17R) 11Р-(3-Метоксифенил(спиро)астр-4,9-диен-17,2 -(5Н)фуран)-3он.

Стадия А: (Z) Диметил кеталь 5.а, 17

Р-дигидрокси 11Р-(3-метокси фенил)17-(3-)тетрагидро-2 Н-2-пи ра н илокси(1-и ропен ил) астр-S-ен-З-он.

Действуют как в примере 5, исходя из 3

r продукта, приготовленного как в примере

5 Б, 190 мг монохлорида меди и 19 смз раствора магнийорганического соединения, приготовленного исходя из 3-броманизола и имеющего титр в 1 М/л. После хроматографии на двуокиси кремния (элюент циклогексан — этиловый эфир уксусной кислоты

7:3 с 1 триэтиламина) получают 1 522 r целевого продукта, 5

Стадия Б: (2) 17,6- гидрокси 17а-(3-гидрокси 1-пропенил) 11р -(3-метоксифенил)эстр-4,9-диен-З-он.

Действуют как в примере 5 Г, исходя из

10 1 5 г полученного выше продукта и 1,5 г бисульфата калия. После хроматографии на двуокиси кремния {элюент н-гексан — этиловый эфир уксусной кислоты 7: 3) получают

0,8 г целевого продукта (т л = 167-168 С).

15 Стадия В: (17R) 11 Р -(3-Метоксифенил(спиро)эстр-4,9-диен-17,2 -(5Н)фуран)3он, Действуют как в стадии Д примера 5, употребляя 0,77 r полученного в предыду20 щейстадии Бпродукта,20см пиридина,2,7г з хлористого тозила и 25 см концентрированз ной соляной кислоты. После хроматографии на двуокиси кремния (элюент циклогексан— этиловый эфир уксусной кислоты 5:5) пол25 учают 0,624 г целевого продукта, которые кристаллизуют в этаноле (Тпд = 170 С), Вычислено, %. С 80,73; Н 7,74, С2зНз20з (мол.м. 416,565)

Найдено, %: С 80,4; Н 6,9.

Пример 23. (17R) 11 Я4-метоксифенил(спиро)эстр-4,9-диен-17,2 -(5Н);фуран)3-он, Стадия А: (Z) Диметил кеталь 5 а, 17Р -дигидрокси 11 Р-(4-метоксифенил) 17а-(3-)тетра35 гидро-2Н-2-пиранилокси(1-пропенил)эстр9-ен-З-она.

Действуют как в стадии В примера 5, употребляя на исходе 3 г продукта, приготовленного в стадии Б примера 5, l90 мг

40 монохлорида меди и 19 см раствора магз нийорганического соединения, приготовленного исходя из 4-броманизола и имеющего титр в 1 М/л. После хроматографии на двуокиси кремния {элюент петролей45 ный эфир (T«n 40-70 С) — этиловый эфир уксусной кислоты 7:3 с 1 триэтиламина) получают 1,078 r целевого продукта и 0 625

r изомера 5 /3-гидрокси 11 а-(4-метоксифенил) (соответствующий), 50

Стадия Б: (Z) 17/ Гидрокси 17 а-(3-гидрокси-1-пропенил) 1 1Р -(4-метоксифенил)эстр-4,9-диен-З-он.

Действуют как в примере 5 стадии Г, 55 исходя из 1 rпродукта,,полученного,в предидущей стадии А, и 1 r бисульфата калия.

Получают 736 мг сырого продукта, которые употребляют в данном виде в следующей стадии.

29

Стадия В: (17R) 11 Р -(4-Метоксифенил(спиро)эстр-4,9-диен 17,2 -(5Н)фуран)3он.

Действуют как в стадии Д примера 5, исходя из 736 мг полученного выше продукта, 20 см пиридина, 2,1 г хлористого тозила з и 25 см концентрированной соляной кислоз ты. После хроматографии на двуокиси кремния (элюент циклогексан — этиловый эфир уксусной кислоты 7:3) получают 383 мг целевого продукта, которые кристаллизуют в этаноле (T<> = 185 С).

Пример 24. (17R) 4,5 -Дигидро 11Р (2,3-дигидро 1-метил(1Н}индол 5-ил(спиро)зстр-4,9-диен 17,2 -(ЗН)фуран)З-он.

Стадия А: Циклический (1,2-этан диил)ацетал ь 11 Р-(2,3-ди гидро 1-метил(1Н}-индол 5-ил) 5 а, 17 Р -.дигидрокси 17 а-(3-)тетра гидро-2 Н-2-пи ран ил окси(пропил) эстр-9-ен-3-она, Действуют как в стадии Б примера 12, употребляя на исходе 2,45 r продукта, приготовленного как в стадии А примера 12, 110 мг монохлорида меди и 35 см раствора магз нийорганического соединения, полученного как и в примере 3, исходя из 5-бром 2-метилиндолина и имея титр в 0,6 М/л. Получают

1,218 r целевого продукта.

Стадия Б: 1 1Р (2,3-Дигидро 1-метил(1 Н)- индол-5-ил) 17 Р -гидрокси 17 а-(3-гидрокси проп ил)эстр-4,9-диен-З-он.

Действуют как в стадии В примера 12, исходя из 3,025 г продукта, полученного как. это указано в предыдущей стадии, 30 см этанола и 5 см 2 н, соляной кислоты. Собиз рают 1,658 г целевого продукта, ИК-спектр (СНС!з), см; свободный 0Н

3619+ связанный сопряженный кетон 1655, ароматическое соединение 1611 — 1497.

Стадия В: (17R) 4, 5 -Дигидро 11 В-(2,3дигидро 1-метил (1Н) индол 5-ил(спиро)эстр4,9-диен-17,2 -(3 Н)фура н)З-он.

Действуют как в стадии Г примера 12, исходя из 1,658 г продукта, полученного в стадии Б, 20 см пиридина, 2,2 г хлористого з тозила и 20-ем концентрированной соляз ной кислоты. После хроматографии на двуокиси кремния (элюент циклогексан— этиловый эфир уксусной кислоты 7;3) получают 0,729 r чистого целевого продукта.

Вычислено, : С 81,22; Н 8,41; N 3,16.

СЗОН37Й02 (мол.м. 443,634)

Найдено, : С 81,0; Н 8,6; N 3,1, . Пример 25. (17R) 4, 5 -Дигидро 11

Р -(4-)(3-метил бутил(тио)фен ил(спи ро)астр-4, 9-диен-17,2 -(ЗН)фуран)З-он.

Стадия А: Циклический (1,2-этан диил)ацеталь 5 а, 17Р-дигидрокси 11 Р (4-)(3метилбутил(тио)фенил) 17 а -(3-)тетрагидро

2 Н-2-пиранилокси(пропил)эстр-9-ен-З-она.

Действуют как в стадии Б примера 12, исходя из 3,5 r п р оoд у кKтTа, полученного в ста5 дии А пзоимера 12, 1,24 г монохлорида меди и 22 см раствора магнийорганического соединения, полученного как это указано в примере 3, исходя из 4-((3-метил)бутил тио) бром бензола, титр 1,05 М/л.

10 После хроматографии на двуокиси кремния (элюент хлористый метилен — ацетон 95 .5 с 1;4 триэтиламина) получают 4,08 г целевого продукта.

ИК-спектр (СНС! з), см . ОН 3620 — 3597

15 + соединенный, ароматич ское соединение

1594 (1}, 1552 (f), 1492 (f), Стадия Б: 17ф-Гидрокси 17 а- (3-гидрокси пропил)1 1Р -(4-)(3-метил бутил(тио)фенил)эстр-4,9-диен-З-он.

20 Действуют как в стадии Б примера 16, исходя из 4,05 г продукта, полученного выше, 40 см метанола, 12 см 2 н. соляной з кислоты. Получают 3,34 г сырого продукта, которые хроматографируют на двуокиси

25 кремния (элюент хлористый метил — этиловый эфир уксусной кислоты 3:7) и собирают

2,3 r чистого целевого продукта,.

И К-спектр (CH Cb}, см: ОН свободный

30 3620+ связанный диенон 1654, 1601, ароматическое соединение 1554 — 1492.

Стадия В: (17R) 4,5 -Дигидро 11,6-(4 )(3метилбутил(тио)фен ил(сп иро)эстр-4,9-ptneH

-17,2 -(ЗН)фуран)З-он, 35 Действуют как в примере 2, исходя из

2,3 г полученного выше продукта 45 ем пиридина, 4,3 г хлористого тозила, Получают 2,14 г сырого продукта, который очищают перекристаллизацией в этаноле (Tnn = 200 С).

40 Пример 26, (17R) 4, 5 -Дигидро 11

Я4-)1-пирролидинил(фенил(спиро)эстр-4,9

-диен-17,2 -(3 Н)фуран)З-он.

Стадия А: Циклический (1,2-этан диил) ацетал ь 5 й, 17Р -дигидрокси 11 Р-(4-)1-пирролидинил(фенил) 17 а -(3)тетрагидро-2Н-2и и ран ил окси(1-и ро и и н ил)эстр-9-ен-З-она.

Действуют как в стадии Б примера 3, исходя из 3,5 г продукта, полученного как в стадии А примера 3,73 мг монохло рида меди з и 23 см раствора магнийорганического соединения, полученного как это указано в примере 3, исходя из Щ4-бромфенил)пирролидина, и имеющего титр в 1,3 M/ë, После хроматографии на двуокиси

55 кремния (элюент хлористый метилен — ацетон (92:8) с 1 триэтиламина, а затем этиловый эфир уксусной кислоты — н-гексан (5:5) с 2 7 триэтиламина) получают 3,52 г целевого продукта.

1715205

ИК-спектр (СНС1з), см: 17-ОН 3599, 5ОН 3508, ароматическое соединение 1615, 1599, 1517.

Стадия Б: Циклический(1,2-этан диил)ацеталь

5 а, 17P,— ãèäðîêñè 11 Р -(4-)1-пирролидинил(фе- 5 н ил)17 а -(3-)тетрамдо-2Н-2-пиранилокси(пропил)эстр-9-ен-З-она, Действуют как в примере 4, стадия А, исходя из 2,62 г полученного выше продукта, растворяют в 172 см раствора (1-J) бен- 10 зола и этанола и 1,048 г реактива

Вилкинсона, гидрогенизируя 4 ч 45 мин.

Получают. 2,1 г целевого продукта.

ИК-спектр (СНС!з), см ":

-ОН 15 СН, дублет 3620, 3600, 5 ОН 3505, ароматическое соединение 1614 — 1517, Стадия В, 17 -Р Гидрокси 17 а-(3-гидро- 20 ксипропил)11 Р -(4-)1-пирролидинил(фенил)эстр-4,9-диен-Ç-он, Действуют как в стадии Б примера 4, исходя из 2,09 r полученного выше продукта, 32 см метанола и 10,45 см 2 н. соляной 25 кислоты.

После хроматографии на двуокиси кремния (элюент хлористый метилен — метанол 95:5 с 2 триэтиламина) получают 1,31 г целевого продукта, 30

ИК-спектр (СНС!з), см . диенон 1654—

1590, ароматическое соединение 1614, 1559, 1518, ОН 3620+ связанный.

Стадия Г: (17R) 4,5 -Дигидро 1 1Р -(4-)1пирролидинил(фенил(спиро)эстр-4,9-диен- 35

17,2 -(ЗН)фуран)З-он.

Действуют как в стадии В примера 4, исходя из 1,28 г продукта, полученного в предыдущей стадии, 20 см пиридина и 2,6 r хлористого тозила. 40

После хроматографии на двуокиси кремния (элюент циклогексан — этиловый эфир уксусной кислоты 75:25 с 2 ь триэтиламина) получают 0,73 r целевого продукта.

ИК-спектр(СН Оз). см "; диенон 1653 (F), 45

С=С 1600 (плечо), ароматическое соединение 1614 (F), 1559, 1518 (F).

Вычислено, jo. С 81,86; Н 9,27; N 2,69, Сз1НзэМОа (мол.м, 457,66)

Найдено. 7ь: С 81,6; Н 9,4; К 2,6.. 50

{Сольватация: 12 циклогексан), Пример 27. (17R) 11р -(4-)Метилтио(фенил{спиро)астр-1,3,5(10)-триен-17,2 (5Н)фура н)3-on.

Образование фенольного ацетата. Ох- 55 лаждают до Зо С 0,5 r продукта, полученного в примере 3 Д, в растворе в 10 см хлористого метилена, а затем капля по капле прибавляют 0,5 см уксусного ангидрида, а затем 0,25 см бромида ацетила и перемешивают 50 мин. Реакционную среду разбавляют прибавкой 20 см ледяной воды, прибавляют 5 см 1 н. водного раствора гидроокиси натрия, перемешивают 30 мин, экстрагируют хлористым метиленом, промывают органический слой, сушат его и удаляют растворители под уменьшенным давлением. Получают 0,584 г сырого продукта, которые хроматографируют на двуокиси кремния (элюент н-гексан — этиловый эфир уксусной кислоты 7.3) и собирают 0,241 r целевого ацетата.

Омыление. Полученный выше продукт забирают в 3 см этанола, прибавляют 4 капли 1 н. водного раствора гидроокиси натрия, перемешивают, разбавляют прибавкой 10 см воды, отфильтровывают осадок, промывают его, сушат под уменьшенным давлением и очищают хроматографией на двуокиси. кремния (элюент н-гексан — этиловый эфир уксусной кислоты 8:2). Получают

0,205 г целевого продукта, ИК-crtBKTp(CHCb), см: ОН 3600, ароматическое соединение 1602, 1582, 1434.

Пример 28. (17R) 11Р -(4-)2-(Метилтио)этокси(фенил(спиро)эстр-1,3,5(10)-три — . ен 17,2 -(5Н)фуран)3-ол и его ацетат и (17R)

11Р -(4-)2-(метилтио)этокси(фенил(спиро)эст р-5(10)-диен-17,2 -(5Н)фура н)3-он, Образование фенольного ацетата. Охлаждают до около 5 С раствор, содержащий 1 г продукта, полученного в примере 21, в 20 см хлористого метилена, прибавляют

1 см уксусного ангидрида и 0 5 см броми3 стого ацетила, а затем дают температуре подняться до комнатной. Перемешивают 50 мин, выливают в ледяной раствор бикарбоната натрия, перемешивают 10 мин, экстрагируют хлористым метиленом, разделяют органические слои, промывают их водой, сушат и удаляют растворители под уменьшенным давлением, Остаток хроматографируют на двуокиси кремния (элюент гексан — этиловый эфир уксусной кислоты 80;20, а затем

85:15) и получают 0,509 r ацетата (17R) 11Р

-(4-)2-(метилтио)этокси(фенил(спи ро)астр-1, .3,5 (10)-триен-17,2 -(5Н)фуран)З-ола.

ИК-спектр (СНС!з), см: С=О 1746, присутствие средняя полоса 1664.вп Г с другой стороны получают 90 мг (17R) 11

Р-{4-)2-(метилтио)этокси(фенил(спиро)астр-5(10), 9(11)-диен-17,2 - (5Н)фуран)3-он.

ИК-спектр (СНС!з), см-: С=О 1711, G=C ароматическое соединение 1607, 1507, 1507.

Омыление. 0,5 r вышеуказанного фенольного ацетата забирают в 7,5 см метаЗЗ

1715205 нала и 1 см хлористого метилена, а затем з

ИК-спектр (СНС!з), см: изомер 2 Р-ме-1, капля по капле прибавляют 0,5см натрово- тил С=С 1656, С=С 1605 и 865, 1654, C=C

ro щелока и перемешивают 20 мин при ком- комплекс макс. 1595, изомер 2 а-метил натной температуре. Разбавляют водой, С=О ароматическое соединение 1492 (плеподкисляют 2 н. соляной кислотой, экстра- 5 чо),1607, продукт2,2-диметил С=0651,С=-С гируют хлористым метиленом, промывают 1603, ароматическое соединение 1492, водой, сушат и удаляют растворители под уменьшенным давлением, остаток хрома- Пример 30. (Е) (17В) О ксим 1 j3-(4)метилтографируют на двуокиси кремния (злюент тио(фенил(спиро)эстр-4,9-диен- 17,2 -(5Н)фу гексан — этиловый эфир уксусной кислоты 10 ран)З-он и соответствующий изомер (2), 8. ), а затем хлористый метилен и получают

8 21 В инертной атмосфере нагревают 75

354 мг целевого (17R) 11 р -(4-)2-метил- мин с рефлюксом 1,36 r(17R) 11р-(4-)метилтио)этокси(фенил(спиро)астр-1,3,5(10)-триен ти о(фен ил(спиро)зстр-4.9-дие н-17,2 (5Н)-17. 2 -(5Н) -(5Н)фуран)3-ола, которые перекристал- фуран)З-она, полученного в примере 3 в лизуютвизопропаноле(Тпл=198 С). 15 14 см зтанола с 2 6 см пиридин 044

-спектр (СНС!з), см: фенольный ОН хлоргидрата гидроксиламина. Дают темпе3599Ä ароматическое соединение 1610, ратуре подняться до комнатной, выливают в

/ — Ч 100 см воды, зкстрагируют этиловым эфи1582, 1511, С-O-C, 1086 — 1037. ром уксусной кислоты, промывают органи20 ческий слой, сушат его и концентрируют (Q)p: (Q) p-84,5+1,5 (к= 0,.8% СНОз). досуха под уменьшенным давлением. ПолП ример29,(17R)2P-Метил 11Р-(4-)ме- учают 1,47 r сырого продукта, которые тилтио(фенил(спиро)эстр-4,9-диен-17,2 - хроматографируют на двуокиси крем(5Н) -фуран)-3-он и соответствующий ния, элюируя смесью петролейного эфиизомер 2сС -метил и (17R)2,2-диметил 11 25 ра (Т» 40 — 70 С) — этилового эфира

/3-(4-)метилтио(фенил(спиро)эстр-4,9-диен- уксусной кислоты (8, 2).

17,2 -(5Н)фуран)З-он. Собирают 805 мг изомера (Е), который о о

В инертной атмосфере охлаждают до растворяется в горячем виде в хлористом ме- з

-65 С (-70 С) 2,45 см н-бутиллития в рас- тилене и перекристаллизуется в изопропи- . творе в гексане (1,6 M) и 5 см тетрагидро- 30 ловом эфире (Тцл = 250 С)и 390 мг изомера з фурана и прибавляют в 20 мин 0 66 см (2), который перекристаллизуется таким же циклогексил изопропиламина в 5 см тетра- образом (Tan = 266 С).

5 гидрофурана, перемешивают 15 мин, при- Изомер (Е): бавляют в 30 мин 1,4 r полученного в ИК-спектр(СНС!з),см: ОН(оксим)3585+ примере 3 (17R) 11Р -(4-) метилтио(фе- 35 соединенный сопряженная система + аронил(спиро)астр-4,9-диен-17,2 -(5Н)-фуран)3- матическое соединение 1613 (макс) 1592 она в суспензии в 15 см тетрагидрофурана (плечо) 1544 и 1491, С- О- С 1081 и 1040. з перемешивают 15 мин, прибавляют 0,4 см Вычислено, /: С 75,13: Н 7.43; N3,13; S иодида метила. Дают температуре под- 7.16. няться до комнатной, перемешивают 1 ч, 40 С2зНззй02Я (мол.м. 447,64) прибавляют 20 см водного раствора хлориз

Найдено: С 75,0; Н 7,5; N 3,1; S 7,1. стого аммония, декантируют, промывают Изомер (2): органический слой солевой водой, заново . ИК-спектр(СНС!з),см ":ОН(оксим)3598 экстрагируют этиловым эфиром уксусной + (связанный), сопряженная система + арокислоты, сушат и концентрируют досуха. 45 матическое соединение 1613 (макс,) 1598, Получают 1,5 г сырого продукта. которые 1555(Ц и 1592 (f), С-О-С- 1081 и 1040. хроматографируют на двуокиси кремния, Найдено. %: С 74,9; Н 7,3; N 2,9; $7,0. элюируя смесью петролейный эфир (T« = Пример 31. (17R) 4,5 -Дигидро 9 а)0 .=40 /70 С) — этиловый эфир уксусной кисло- а-эпокси 11Я-(4-)((3-метилбутил)сульфаты (9:1). 50 нил(спиро)эстр-4-ен-17,2 -(ЗН)фуран)З-он.

Собирают 290 мг изомера (17R)2P-метил 0,8 г продукта, полученного в примере

11Р -(4-)метилтио(фенил(спиро)эстр-4,9-диен- 25, растворяют в 20 см хлористого ме17,2 -(5Н)фуран)З-он, которые перекристал- тилена, охлаждают до 0 С, прибавляют лизуют в изопропиловом эфире(Тлл = 176 С), маленькими порциями 1,64 r метахлорпербен355 мг изомера 24-метил, которые перекри- 55 зойной кислоты и перемешивают 1 ч. Прибавсталлизуют в изопропиловом эфире (Тп, = ляют 0,2 н, раствор тиосульфата натрия, =164 С), и 65 мг (17R)2,2-диметил 11Р -(4- ) перемешивают 5 мин, выливают в насыщенметилтио(фенил(спиро)астр-4,9-диен-17.2 ный водный раствор бикарбоната натрия, экс(5Н)фуран)З-она. трагируют хлористым метиленом, промывают

36

35 водой, сушат и удаляют растворители под уменьшенным давлением. Получают 0,980 r целевого продукта, которые кристаплизуют в смеси хлористый метилен — изопропиловый эфир (Т» = 203 С), ИК-спектр (СНС!з), см: C=Pj1669(F), -С=С + ароматическое соединение 1620, 1597, 1492, $02 1317 — 1144.

Вычислено,, С 71,34; Н 7,85; S 5,95.

CgzH4zOgS (мол.м. 538Ä75)

Найдено, : С 71,2; Н 7,9; S 5,7, Пример 32. (1 7R)-4-(3-Оксо спи ро)эстр4,9-диен-17,2 -(5Н)фуран(11 Р-ил) бензоат 2амико 2-метил пропила.

Растворяют 4,32 г полученного как в примере 19 (17R) 11Р-(4-)4,5-дигидро 4,4-диметил 2-оксазолил(фенил(спиро)эстр-4,9диен-17,2 -(5Н !фура н)3-она в.40 см з . диоксана и 40 см 2 н, соляной кислоты, а затей нагревают 3,5 ч при 60 С. Охлаждают, выливают в ледяной водный раствор бикарбоната натрия, экстрагируют хлористым метиленом, промывают водой, сушат и удаляют растворители под уменьшенным давлением.

Собирают 4,6 r сырого продукта, которые хроматографируют на двуокиси кремния (элюент этиловый эфир уксусной кислоты, а затем этиловый эфир уксусной кислоты — триэтиламин 9:1). После кристаллизации в эфире, а затем в этиловом эфире уксусной кислоты, получают 2,54 r целевого продукта (Т» = 178 С).

ИК-спектр (СНС!з), см: сопряженный сложный эфир 1715, кетон в 3 1658 С=С + ароматическое соединение t608, 1569 (плечо), 1504 NHg (деф)..

Вычислено, %: С 76,61; Н 7,83; $2,79.

Сз2Нз9$04 (мол,м. 501,67)

Найдено,-о : С 76,3; Н 7,7; S 2,6.

Пример 33. Этиловый эфир (17Я)4-(3оксо спиро)астр-4,9-диен-17,2 -(5Н)фуpay(11/ -ил)бензойной кислоты и (17R) . 4-(3-оксо спиро)астр-4,9-диен-17,2 . -(5Н)-фуран(1 1 Р-ил) N-2-гидрокси-1,1-диметилэтил бензамид.

В инертной атмосфере при комнатной температуре перемемешивают 2 ч 2,06 r продукта, полученного в примере 32, в суспензии в 50 см зтанола и 8 см этанолового з з раствора этилата натрия (0,7 M), Суспензию выливают в ледяной водный раствор соляной кислоты и экстрагируют хлористым метиленом. Промывают органический слой, сушат его, удаляют растворители под уменьшенным давлением, хроматографируют остаток на двуокиси кремния (элюент циклогексан — этиловый эфир уксусной кислоты 7:3, а затем этиловый эфир уксусной кислоты — триэтипамин 9:1 и 6:4), Получают

1,375 r целевого продукта в виде этилового эфира бензойной кислоты (продукт А), который перекристалпизуют в эфире, а потом в

5 этаноле(Тпл =140 С), а затем 182 С, а также

0,385 г целевого продукта N-2-гидрокси (1,1диметилэтил)бензамид (продукт В), которые перекристаллизуют в эфире, а потом в изопропаноле (Тпл = 147 — 157 С).

10 ИК-спектр продукта А (СНС!з), см: сопряженный сложный эфир 1711, диенон

1658 С=С+ ароматическое соединение 1608, !570, 1503.

ИК-спектр продукта В (СНС!з), см . вто15 ричный амид NH 3430, амид N 1526, амид+ C=

=О диенон 1655, С=С диенон 1607, ароматическое соединение 1566 — 1498, ОН:3618.

Пример 34. (17R)4-Спиро-(3-)оксо

20 астр-4,9-диен-17,2 -(5Н)фуран(11Р -ил)бензойная кислота.

Продувают азотом втечение 20 мин суспензию, содержащую 0,3 r продукта А, полученного в примере 33, в 3 см этанопа и

25 прибавляют 1 см 1 н. водного раствора гидроокиси натрия. Нагревают при 60 С. полтора часа, охлаждают и выливают в разбавленный раствор соляной кислоты. Экстрагируют этиловым эфиром уксусной

30 кислоты, промывают водой, сушат и удаляют растворители под уменьшенным давлением и получают 0,250 r сырого продукта, которые очищают хроматографически на двуокиси кремния (элюент этиловый эфир

35 уксусной кислоты,Тдл 170 С).

Пример 35. (17R)13/ -Этил 11 Р-(4-ме- . тилтио(фенил(спиро)гона 4,9-диен 17,2 (5Н) фура н)3-он.

Стадия А: Циклический (1,2-этан ди.40 ил)ацеталь 5 а, 10 а-эпокси-13 р -ýòèë гона

9(11)-ен 3,17-диона, При комнатной температуре 21,3 см з полуторного гидрэта гексафторацетона прибавляют к раствору 21,36 r циклического

45 (1,2-этандиил)ацетэля 13 Р-атил гон-5(10), 9(1 1)-ен-17-она в 213 см хлористого метилез на, охлаждают до 0 /5 С и прибавляют в

5 мин 42,7 см перекиси водорода и перемешивают 2 ч 15 мин в инертной атмосфере.

50 Прибавляют тиосульфэт натрия, экстрагирую1 хлористым метиленом, промывают, сушат и удаляют растворители под уменьшенным давлением, Получают 26,41 г целевого продукта.

55 ИК-спектр (СНС!з), см ": С=O 1730, СН2 в 16 1406, С=С 1640.

Стадия Б: Циклический (Z) 3,3-(1,2-этан диил) ацеталь 5 а, 10 а-эпокси 13P-зтип 17

Р-гидрокси 17 а-(3-)1-тетрагидро-2Н-2-пира37

1715205

38 нил о кси(1-и роп и н ил) гон-9(11)-е н-3,17-дио на.

Действуют как в стадии А примера 5, исходя из 19,9 г полученного выше продукта и 14,6 см реактива НС= С-СН2ОТНР, давая 5

° действовать 15 ч при комнатной температуре. Получают 33,533 r сырого продукта, которые хроматографируют на двуокиси кремния (элюент хлористый метилен — этиловый эфир уксусной кислоты 9;1), и получа- 10 . ют 15,498 r целевого продукта.

ИК-спектр (СНС!3), см: ОН- 3599, -С=С1640.

Стадия В: Циклический (Z) (1,2-этан диил) ацеталь 5 а, 10а-эпокси 13ф-этил-17р 15

-гидрокси 17 а-(3-)тетрагидро 2Н-2-пиранил окси(1-и ропе н ил) гон-9(11)-ен-З-она.

В течение 4 ч гидрогенизируют. под давлением в 1,2 бар 15,45 г продукта, полученного в стадии В, в 320 см этилового эфира 20 уксусной кислоты и 3,2 см пиридина, в приз сутствии 154 мг 10%-ного сернокислого бария на палладии. Отфильтровывают катализатор, промывают этиловым эфиром уксусной кислоты и концентрируют досуха. 25

Получают 14,705 r сырого продукта, которые хроматографируют на двуокиси кремния (элюент хлористый метилен — этиловый эфир уксусной кислоты 9:1). Собирают 9,819 г целевого продукта. 30

ИК-спектр (СНС!з), см: ОН 3600 (f) + соединенный 3420, -С=С 1640 (f).

Стадия Г: Циклический (Z) (1,2-этан диил) ацеталь 5 а. 17Р- -дигидро 13Р- этил 11

Р-(4-метилтио)фенил-17 а-(3-)тетра гидро 2 Н- 35

2-пира н ило кси(1-и ропе н ил) гон-9(11)-ен-3она.

Действуют как в стадии Б примера 3, исходя из 3,5 г полученного в предыдущей стадии продукта, 178 мг монохлорида меди 40 и 16,3 см раствора магнийорганического соединения парабромтиоанизола, титр

1,1 М/л. После хроматографии на двуокиси кремния (эл юент циклогексан — этиловый эфир уксусной кислоты 7:3) получают 3,46 r 45 целевого продукта, ИК-спектр (СНС!з), см: ОН 3600 (F) + соединенный 3500 (F), ароматическое соединение 1592, 1556, 1492.

Стадия Д: (Z) 13 Р-Этил 17Р-гидрокси 17 50 а-(3-гид рокси-1-и р оп ен ил)11 /3-(4-)метилтио(фенил)гона-4,9-диен-З-она.

В инертной атмосфере прибавляют

17 см 2 н. соляной кислоты в суспензию 3,4 г полученного выше продукта в 68 смз эта- 55 нола и перемешивают 1,5 ч при комнатной температуре, Выливают на лед, прибавляют

5 см гидрата окиси аммония, промывают водой, сушат и концентрируют досуха под уменьшенным давлением. Получают 2,961 r сырого продукта, которые хроматографируют на двуокиси кремния (элюент циклогексан — этиловый эфир уксусной кислоты 5;5).

После кристаллизации в изопропиловом эфире получают .1,816 г целевого продукта (Тпл = 186 С).

ИК-спектр(СНС!з), см: ОН 3616; сопряженный С=О 1652 (F), -С=С-+ ароматическое соединение 1597, 1555, 1492 (F).

Стадия Е: (17R} 13 !В-Зтил 1 1р -(4-)метилтио(фенил(спиро)гона-4,9 -диен-17,2 -(5Н)фуран)З-он.

Действуют как в стадии Д примера 3 исходя из 1,5 г предыдущего продукта, 30 см пиридина, 3 г хлористого тозила и 180 см 2 н. соляной кислоты. Получают 1,981 г сырого продукта, которые подвергают хроматографии на двуокиси кремния (злюент циклогексан — этиловый эфир уксусной кислоты 7;3, а затем 8:2).

ИК-спектр (СНС!з), см ": С=О сопряженный 1653, -С=С- + ароматическое соединение 1598, 1556, 1491.

Пример Зб, (17R} 11 j3-(4-) 2фиметилам и н о)это кс и(фен ил(с пир о)эстр-1,3,5(10)-триен-17,2 -(5Н}фуран)3-ол и его ацетат.

Образование фенольного ацетата. Действуют как в примере 28, употребляя на ис- . ходе 0,250 r продукта, полученного в примеое 20, 0,25 см уксусного ангидрида и

0,2 см аиетилбромида.

После очищения хроматографией получают 0,150 r целевого продукта, Омыление. Действуют как в примере 28, употребляя на исходе 70 мг полученного выше ацетата в 1,5 см метанола с 01 см натрового щелока, и получают 60 мг целевого продукта.

ИК-спектр(СНС!з), см: ОН 3600; ароматическое соединение 1610, 1581, 1512, о

l 1

1086.

Применяя те же действия, получают следующие соединения: (17R) 4, 5 -дигидро 11 р-(4-)метил(диме" тиламино этил) амино(фенил(спиро)зстр4,9-диен-17,2 (ЗН)фуран)3-он; (17R) 4,5 -дигидро 11р- (4-)метил(диметиламино этил) амино(фенил(спиро)эстр1, 3.5(10)-три е н-17,2 -(3 Н)фура н)3-ол; (17S) 4,5 -дигидро-1 1Р- (4-)диметиламино(фенил(13 а -метил спиро)гона-4,9-диен17,2 -(3 Н}фура н)3-он; (17R) 4,5 -дигидро-11Р-(4-)диметиламино(фенил(13 а -метил спиро)гона-4,9-диен17,2 -(3 Н}фура н)З-он.

Фармакологическое исследование продуктов.

1715205

10

20

I. Исследование активности продуктов изобретения на гармонных рецепторах.

Прогестогенный рецептор матки кролика.

Кролики самки, не достигшие половой зрелости, массой около 1 кг, получают накожным способом 25 г эстрадиола, Через 5 дней после применения животные умерщвляются, матки вынимаются, взвешиваются и гомогенизируются при 0 С, при помощи

Поттера тефлон-стекло в буферном растворе ТЯ (Трис 10 мМ, сахароза 0,25 М, НС! рН

7,4) (1г ткани на 50 мл TS). Затем продукт

rQMorенизации ультрацентрифугируется (105000 х 90 мин) при О С. Таким образом полученные аликвотные части, находящиеся на поверхности, подвергаются инкубации при 0 С в течение времени t, при постоянной концентрации (Т) насыщенного тритием продукта R (17.21-диметил 19-нор

4,9-прегнадиен 3,20-дион) в присутствии увеличивающихся концентраций (0-2500»

" x10 M) или холодного R, или холодного прогестерона, или холодного исследуемого продукта. Затем концентрация связанного насыщенного тритием R (B) измеряется в каждом продукте инкубации техникой поглощения уголь-декстран, Глюкокортиноидные рецепторы загрудинной железы крысы.

У крыс самцов Sprague-Dawley EOPS массой 160-200 г удаляются надпочечники.

Через 4 — 8 дней после этого удаления животные умерщвляются, и загрудинные железы вынимаются и гомогенизируются при 0 С в буферном растворе (трис 10 мМ, сахароза

0,25 М, дитиотрейтол 2 мМ, HCI рН 7,4) при помощи Поттера политетрафторэтилен— стекло(1 r ткани на 10 мл TS). Затем продукт гомогенизации ультрацентрифугируется (105000)i х 90 мин) при 0 С. Таким образом полученные аликвотные части, находящиесА на поверхности, подвергаются инкубации при 0 С в течение времени () с постоянной концентрацией (Т) насыщенного тритием дексаметазона в присутствии увеличивающихся концентраций (Π— 2500 10 М), или холодного дексаметазона, или холодного изучаемого продукта. Концентрация связанного обработанного тритием (насыщенного ) дексаметазона (В) измеряется затем в каждом продукте инкубации техникой поглощения уголь-декстран.

Вычисление относительного аффинитета связи (ARL) одинаковое для всех рецепторов (табл. 1}.

Чертят две кривые; процентное отношение связанного насыщеннога тритием гормона 8/Т в зависимости от логарифма

55 концентрации холодного гормона контроля и В/t в зависимости от логарифма концентрации холодного изучаемого продукта. Ortределяют прямую уравнения Iso = (B/Tìàêñ+

+В/Тмин)/Z

В/Тм с = процентное отношение связанного насыщенного тритием гормона для инкубации этого гормона (насыщенного тритием) при концентрации (Т).

В/Тмин = процентное отношение свяэанного насыщенного тритием гормона для инкубации этого насыщенного тритием гормона при концентрации(Т} в присутствии большого избытка холодного гормона (2500 10 9 М).

Пересечение прямой !чаи кривых позволяет оценить концентрации холодного гормона контроля (СН) и холодного изучаемого продукта (CX), которые тормозят íà 50% связь насыщенного тритием гормона на рецепторе.

Относительный аффинитет связи (ARL) изучаемого продукта определяется уравнением

Исследуем ые и родукты, в частности продукт примера 4, проявляют очень заметный аффинитет для глюкокортикоидных и и рогестоген н ых рецепторов.

Их полученных результатов можно заключить, что продукты могут проявлять агонистические или антагонистические активности глюкокортикоидов и прогестогенов.

I!. Антиглюкокортикоидные активности.

Применяемая техника вытекает из известного способа для клеток загрудинной железы мышей.

Клетки загрудинной железы крыс, у которых надпочечники были удалены, подвергаются инкубации при 37 С. в течение 3 ч в питательной среде, содержащей 5 10 M дексаметазона в присутствии или в отсутствии изучаемого продукта при различных концентрациях. Прибавляют насыщенный тритием уридин, и продолжают икубацию еще 1 ч. Охлаждают продукт инкубации, обрабатывают его 5%-ным раствором трихлоруксусной кислоты, фильтруют на ватманской бумаге GF/À, промывают три раза при помощи 5%-ного раствора трихлоуксусной кислоты. Определяют радиоактивность, которая удерживается фильтром.

Глюкокортикоиды и, в частности дексаметазон, вызывают уменьшение включения насыщенного тритием уридина. Продукты примеров 1 — 4 противодействуют этому эффекту (табл, 2) 42

1715205 к=сн (й)

СН,ОН

СН-СН (3

СН20Н

35

Таблица1

Если исследуемые продукты употребляются одни, то они не проявляют никакого эффекта типа глюкокортикоида.

Исследуемые продукты проявляют очень отмеченную противоглюкокортикоид- 5 ную активность, и одновременно они лишены глюкокортикоидной активности.

ПI. Вызывающая аборт активность у крысы.

Определяют день $1 беременности при- 10 сутствием сперматозоидов в вагинальном мазке. В день Яд беременности вводят продукт суспензии в карбоксиметилцеллюлозе, .содержащей 0,5% твина.

Животные умерщвляются 72ч послеоб- 15 работки и матки исследуются для определе- . ния состояния беременности. устанавливают полный аборт на всех животных группы с продуктами примеров

1-4, введенными в дозах 3 мг/кг. 20

Результаты при дозе 1 мг/кг для продук- . та примера 3: 100% аборт; мифепристон.—

0% аборт.

Токсичность у целевых продуктов способа отсутствует, 25

Формула изобретения

Способ получения стероидов, замешенных спирановым циклом, общей формулы

О где R) — диалкилС1-С4 аминофенил, с1-С4-алкоксифенил, ацетилфенил, ci-С4-. алкилтио, С1-С4-алкилоксифенил, N-С1-С4алкилдигидроиндол, пирролидинилфенил, 40

С>-Св-алкилтиофенил, возможно окисленный;

Вг и Вз вместе образуют углерод-углеродную связь или эпоксигруппу; волнистая линия спироэфира указывает на то, что атом кислорода может находиться в а - или Р -положении; пунктир в положении 3,4 означает возможную углерод-углеродную связь, отл и ч а ю щи и с я тем, чтосоединение общей формулы

ОН где R< — Вз имеют указанные значения;

К вЂ” защитная группа кеталя, или соединение общей формулы где R> имеет указанные значения, подвергают взаимодействию с реагентом циклизации с получением или смеси продуктов общей формулы

OH где R< и К имеют указанные значения, и продуктов общей формулы (I) которую хроматографически разделяют с последующим обезвоживанием продукта формулы (Ф) с одновременным снятием кетальной защиты для получения продукта общей формулы (I) или получением продукта общей формулы (I) с последующей при необходимости эпоксидацией.

43

Таблица2

Таблица 3

Составитель И.Федосеева

Редактор H.Рогулич Техред М.Моргентал Корректор М.Максимишинец

Заказ 706 Тираж Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР ,113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., 4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент", r, Ужгород, ул.Гагарина, 101

Способ получения стероидов, замещенных спирановым циклом Способ получения стероидов, замещенных спирановым циклом Способ получения стероидов, замещенных спирановым циклом Способ получения стероидов, замещенных спирановым циклом Способ получения стероидов, замещенных спирановым циклом Способ получения стероидов, замещенных спирановым циклом Способ получения стероидов, замещенных спирановым циклом Способ получения стероидов, замещенных спирановым циклом Способ получения стероидов, замещенных спирановым циклом Способ получения стероидов, замещенных спирановым циклом Способ получения стероидов, замещенных спирановым циклом Способ получения стероидов, замещенных спирановым циклом Способ получения стероидов, замещенных спирановым циклом Способ получения стероидов, замещенных спирановым циклом Способ получения стероидов, замещенных спирановым циклом Способ получения стероидов, замещенных спирановым циклом Способ получения стероидов, замещенных спирановым циклом Способ получения стероидов, замещенных спирановым циклом Способ получения стероидов, замещенных спирановым циклом Способ получения стероидов, замещенных спирановым циклом Способ получения стероидов, замещенных спирановым циклом Способ получения стероидов, замещенных спирановым циклом 

 

Похожие патенты:

Изобретение относится к новым химическим соединениям - 17 -этинилпроизводным 9 -окси-11 -нитрооксистероидов, обладающим эстрогенной активностью

Изобретение относится к новому химическому соединению - 3-оксиэстра-1,3,5-триен-17-гидразону формулы 1 проявляющему гормональную и противоопухолевую активность
Наверх