Способ получения 2-фенил-4н-1-бензопиран-4-она и его производных
Изобретение касается химии гетероциклических соединений, в частности способа получения 2-фенил-4Н-1-бензопиран-4-она и его производных и может быть использовано в фармакологии. Цель - увеличение выхода целевых продуктов и интенсификация процесса. Его ведут гетероциклизацией о-иодфенола с терминальным арилацетиленом в присутствии палладиевого катализатора при молярном соотношении реагентов 1:(1,5 - 2,0) : (0,005 - 0,01) под давлением окиси углерода 10-20 атм в растворе 10 - 20 экв. вторичного или третичного амина или в органическом растворителе в присутствии 2 - 4 экв. того же амина при 80- 120°С в течение 2-6 ч. При добавлении в реакционную смесь 1 - 5 мол.% галогенидов меди (I), температуру реакции можно снизить до 50 - 90°С. Выход целевых продуктов возрастает в 1,5-2 раза, а время проведения процесса уменьшается в 2 - 6 раз. 1 з.п. ф-лы, 2 табл.
союз советских
СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ
РЕСПУБЛИК (я)л С 07 О 311/30
ГОСУДАРСТ8Е ННЫЙ КОМИТЕТ
ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ
ПРИ ГКНТ СССР
ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ (21) 4824591/04 (22) 11.05,90 (46) 15.03.92. Бюл. М 10 (71) Институт элементоорганических соединений им. А.Н.Несмеянова (72) В.Н.Калинин, M.Â.Øîñòàêîañêèé и
А.Б.Пономарев (53) 547.814.07 (088.8) (56) Mahal Н,S., Ral Н.S., Venkatarama К, — ).
Chem. Soc., 1935, р,866. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 2-ФЕНИЛ-4Н-1БЕНЗОПИРАН-4-ОНА И ЕГО ПРОИЗВОДНЫХ (57) Изобретение касается химии гетероциклических соединении, в частности способа получения 2-фенил-4Н-1-бенэопиран-4-она и его производных и может быть использоИзобретение относится к усовершенствованному способу получения 2-фенил-4Н1-бензопиран-4-она (флавона) и его производных (флавонов) формулы где R> — фенил, незамещенный или замещенный низшей алкоксигруппой;
Rz — атом водорода или низший алкил, которое может быть использовано в фармакологии.
Известен способ получения флавона окислительной гетероциклиэацией 2 -оксихалконов под действием двуокиси селена в среде амилового спирта при 150 С в течение 12 ч.. Ж „1719402 À1 вано в фармакологии. Цель — увеличение выхода целевых продуктов и интенсификация процесса, Его ведут гетероциклиэацией о-иодфенола с терминальным арилацетиленом в присутствии палладиевого катализатора при моля рном соотношении реагентов
1:(1,5 - 2,0): (0,005 - 0,01) под давлением окиси углерода 10 — 20 атм в растворе 10—
20 экв. вторичного или третичного амина или в органическом растворителе в присутствии 2 -4 экв. того же амина при 80 — 120 С в течение 2 — 6 ч. При добавлении в реакционную смесь 1 — 5 мол,7 галогенидов меди ()), температуру реакции можно снизить до
50 — 90 С. Выход целевых продуктов возрастает в 1,5 — 2 раза. а время проведения процесса уменьшается в 2 — 6 раз. 1 з.п. ф-лы, 2 табл.
Недостатками прототипа являются невысокие выход целевого продукта, и скорость
- проведения процесса — продолжительность реакции составляет 12 и более часов.
Цель изобретения — повышение выхода
1 целевого продукта, а также интенсификации процесса.
Поставленная цель дос1игается тем, что циклизацию замещенных о-иодфенолов с терминальными арилацетиленами в присутствии палладиевого катализатора при мо-. лярном соотношении компонентов 1:1,5—
2:О, 005 — 0,01 проводят под давлением 10—
20 атм окиси углерода в раст воре 10 — 20 экв. вторичного или третично о амина или в органическом растворителе в присутствии 2—
4 экв. того же амина при 80 -- 120 С в тече-. ние 2 — 6 ч.
1719402
Пример 1. В автоклав из нержавеющей стали емкостью 100 мл, снабженный магнитной мешалкой и электрообогревом, загрузили 2,00 r (9,09 . 10 моль) о-иодфенола, 1,86 г (1,82 10 моль) фенилацетилена, 18,8 мл (1,82 10 моль) диэтиламина и
6,65 10 г (9,09 10 моль) PdCIz(dppf) (dppf = 1,1 -бис(дифенилфосфино)ферро- цен). Автоклав заполнили 20 атм окиси углерода и нагревали до 120 С, Выдерживали при этой температуре в течение 2 ч. После охлаждения до комнатной температуры автоклав разгрузили, содержимое пропустили через короткий слой (20 г) окиси алюминия (акт. П по Брокману), слой окиси алюминия промыли эфиром (3 х 10 мл). Элюат упарили, остаток перекристаллиэовали из гексана, Выход флавона 1,63 г (80,8 ). Т.пл, 98—
99 С, лит,т.пл, 99 С.
Пример 23. Аналогично примеру 1, из
2,13. г (9,10 10 моль) 2-иод-4-метилфенола, 1,86 г (1,82 10 моль) фенилацетилена, 18,8 мл (1,82 10 моль) диэтиленамина и
6,65 10-2 г (9,09 10 моль) PdClz(dppf) получили 1,44 г (67,0 ) 6-метилфлавона (перекристаллизация иэ этанола), Т.пл. 120 —.
120,5оС; лит,т,пл. 119 — 121,5оС.
Примеры 1 — 36 приведены в табл.1:
Из данных табл,1, видно, что уменьшение давления окиси углерода ниже 10 атм .(примеры 8,25), уменьшение температуры реакции ниже 80 С (примеры 10, и 27),. уменьшение количества терминального ацетилена ниже 1,5 экв. в расчете на о-иодфенол (примеры 2,29), уменьшение количества палладиевого катализатора ниже 0.005 экв. (0,5 мол. ) (примеры 3,31). а также уменьшение количества амина ниже 2 экв, в присутствии органического растворителя (примеры 4,35) и ниже 10 экв. при использовании амина в качестве растворителя (примеры 6,33) приводит к уменьшению выхода флавона. Увеличение давления выше 20 атм (примеры 1,26), увеличение температуры выше 120 С (примеры 1,28), увеличение количества терминального арилацетилена выше 2 экв. (примеры 1,30), увеличение количества палладиевого катализатора выше 0,01 экв. (1 мол. ) (примеры 1,32), а также увеличение количества амина выше 4 экв. в присутетвии органического растворителя (примеры 5,36) и выше 20 экв. при использовании амина в качестве растворителя (примеры 1,34) не приводит к увеличению выхода флавона. Таким образом„ оптимальными условиями проведения реакций являются давление 10 — 20 атм окиси углерода, температура 80 — 120 С. при малярном соотношении компонентов о-иодфенол: терминальный арилацетилен; катализатор-1:1,5 — 2:0,005 — 0,01 в присутствии
2 — 4 экв. вторичного или третичного амина и органического растворителя или в присут5 ствии 10 — 20 экв. амина при использовании его в качестве растворителя.
Использование предлагаемого способа позволяет повысить выход целевого продукта до 60 — 80 (прототип 30 — 45 ). Кроме
10 того, сокращается время проведения реакции до 2 — 6 ч (прототип 12 ч) и уменьшается температура реакций до 80 — 120 C (прототип 140 — 150 С).
Конкретные примеры с использованием
15 добавок галогенидов меди (I) приведены в табл.2.
Из данных табл.2 следует, что добавки галогенидов меди (i) позволяют снизить температуру этих реакций. В присутствии гало20 генидов меди (I) уменьшение давления окиси углеро,"„а ниже 10 атм (примеры 42, 47(, уменьшение температуры ниже 50 С (примеры 44, 50), увеличение температуры выше 90 С (примеры 43, 49), уменьшение
25 количества галогенидов меди (1) ниже 1 мол. в расчете на о-иодфенол (примеры
37, 52) приводит к уменьшению выхода флавона. Увеличение давления окиси углерода выше 20 атм (примеры 37, 48), увеличение
30 количества галогенида меди выше 5 мол. в расчете на о-иодфенол (примеры 39,51) не приводит к увеличению выхода флавона. Таким образом, оптимальными условиями проведения этих реакций в присутствии до35 бавок галогенидов меди являются давление
10 — 20 атм окиси углерода, температура 50—
90 С при молярном соотношении о-иодфенол:галогенид меди (I) 100:1 - 5.
Использование добавок галогенидов
40 меди (I) позволяет снизить температуру реакции карбонилирования о-иодфенолов и терминальных арилацетиленов в присутствии аминов и комплексов палладия до 50—
900 .
45 Формула изобретения
Способ получения 2-фенил-4Н-1-бенэопиран-4-она и его производных формулы
50 2
0 где R> — фенил, незамещенный или замещенный низшей алкоксигруппой, 55 Rz — атом водорода или низший алкил, включающий гетероциклизацию о- оксизамещенных производных ароматических соединений при нагревании в органическом рас ворителе,отличающийсятем,что, с целью повышения выхода целевого про1719402
Таблица 1
Полгчение Флааонов карбонипиуованием о-иоОФенолов и теенунальнык ауетиленоа
ПриЗагрузка мер амин (ТЧ) Иодфенол (1) Катализатор (ТТТ) Терминальный ацетат (Т1) растаоритель, мл мл моль
8 9 ноль ноль моль
2 фенилацетилен
1,86 1,82 !О
Фенилацетилен
1,39 1,36 10
Фенилацетипен
1,86 1,82 Ю
Дизтил*нин
Рдс1е(дррЕ)
6,65 10 9,09 10
PdClg (dppf)
6,65 10 9,09 10
PdC1<(dppf)
3,32 10 4,55 10
PdCI2(dPPf)
6,65 10 9,09 ° 10
РдС1,(дрр()
6,65 10 9,09 10
PdC1<(dppf)
6,65 10 9,09 10
pdC1<(dppf)
6,65.10 9,09 10
РдС1,(dppf)
6,65.10 9,09. 10
PdCl2 (dppf )
6,65 10 * 9,09 10
РОС!,(дррТ)
6,65 ° IO 9,09 10
PdCl2 (dppE)
6,65 10 9,09-10
РдС1,(дрр()
6,65 !О 9,09 10
РДС1,(дрр()
6,65 10 т 9,09 10 з
РдС! (дрр()
6,65.10 9,09 10
Рдс1е(дррр)
6,65 10 9,09 .10
РдС! (дррЕ)
6,65 10 9,09 10
PdC1d(dppf)
6,65 10 9,09 10
PdC1<(dppf)
6 65.10-з 9 09-10
Рдс),(ррц,)э
6,37 10 9,09 10
Pd(PPh!)а
1,05 10 9,09 10
РдСlт(СНЗСИ)э
2,36 10 9,09 1О (CIHsPdCl)з
1,66 10 4,55 10
Рдс! (dppf)
6;65 10 9,09 10
РдС12 (dppf)
6,65. 10 9, 09 10
dC1<(dppE)
6,о5.10 9,09.10 о-йодфенол
1,82:10
9,09 F 10 з
18,8
2,00 о-Иодфенол
Диэтиламин
18,8 1,82 10
Дизтит>а ин
9,09 10 т
2,00
3 о-Иодфенол
1,82 10
9,09 10!
8,8
2,00
ГНФТЯ
Фенилацетилен
l B6 1,82 .10
Фенилацетилен
1,86 1,82 10
Фенипацетилен
1,86 1,82.10
Диэтиланин о- Иодфенол
1>82 10
9,09 10
16,0
ГИФТА
1,SS
2,00 о-Иодфенол
Диэтиламин
3>64 ° 10
9,09 10
l4,0
3,76
2,00 о-Иодфемол
2,00
Диэтиламин
9,09 10
9,09 10
9,4О о-Иодфенол
Фенилацетнлен
I,86 1,82 !О
Фенилацетилен
I,S6 1,82 10
Феннлацетилен
1,86 1,82 10
Диэтиланин
9,09 10
1,36 10
2,00
8 о-йодфенол
2,00
14,1
Диэтиламин
1,82 10
9,09 10
18,8.
>(изтиланин
9 о-Иоцфенол
2,00
9,09 IO
1,82 ° 10
18,8
Диэтилаиин
18,8
Дизтиламин
10 о-йодфенол
Фенилацетилен
1,86 1,82 10
1,82 10
9,09 10
9,09 10
2 ° 00
11 о-Иодфемол.Фенилацетилен
1,86 1,82 10
Фенилацетилен
1,66 1,82 ° 10
Фенилацетилен
1,86 I,82 10 з
Фенилацетилен
l,86 1,82 10
i,82 10
18,8
2,00
12 о-Иодфеноп
Тризтмпамин
1,82 10 .!
9,09 10
25,3
2,00 о-йодфемол
Пиперидим
9,09 !О
1,82" 10
18,0
2,00 о-Иодфенол
2;00
ГНФТА
16 О
Имидазол
3,64 ° !О
9 ° 09 ° IO
2,48
15 о-Иодфенол
Пиридин
14,7 фенилацетилен
1.86 1,82 ° 10
Фенилацетилен
1,86 1,82 ° 10
Фенилацетилен
1,S6 1,82 ° IO
Фенилацетине
1,86 1,62.10
Фенилацетилен
l,86 1,82 10
Фенилацетилен
1,86 1,82 10
Фенилацетилен
1,86 1,82 10 фенилацетилен
1,86 1,82.10 фенилацетилен
1 ° 86 1,82 10
4-йетоксифенилацетиле
2>40 1,82 ° 10
9,09.10
1>82 10
2,00
16 о-йодфенол
Дйф . > О
1>ф
Диэтиламин
9,09
3,64 10
3,76
2,00
Лиэтиламин о-Иодфенол
3,64 -10
9 ° 09 10
14,0
ГНФТЯ
3,76
2,00 о-йодфеноп
Диэтиланин
3,64 1О
9,09 10
3,76
2.,00
19 о->!одфенол
13 ° 0
Диэтиламин
1,82 10
9,09 10
9,09 10
18,8
2>00 о-Иодфенол
Диэтиламин
1,82 10
18,8
2,00 о-Иодфенол
Дизтиламин
1,82 10
9,09 10
18,8
2,00 о-Иодфенол
Диэтипанин
9,09 10
1,62 10
18,8
2,00
2-йод-4-Нет
Лиэтиламин илфенол .9,10 10
1,82. 10
18,8
2,13
9,09 10 о-Иодфенол
Дизтипамин
18,8 1,82 10
Диэтиламин
2,00
25 о-Иодфенол
2,09
Фенилацетилен
1,86 1,Sz 1О
1,82. 10
9,09 10
18,8 дукта и интенсификации процесса, циклизацию замещенных о-иодфенолов с терминальными арипацетиленами в присутствии палладиевого катализатора при молярномсоотношении реагентов 1:1,5 — 2,0,005 — 5
0,01 проводят под давлением 10 — 20 атм окиси углерода в растворе 10 — 20 экв вторичного или третичного амина или в органическом растворителе в присутствии 2- 4 экв того же амина при 80 — 120 С в течение 2-б ч.
2, Способ поп,1, отл и ча ю щий с я тем, что, с целью упрощения процесса, процесс ведут в присутствии 1 — 5 мол. галогенидов меди (i), 1 719402
9 10 долвение табл 1. — — --- — "--->-в"- -- — -"-ч- — -"- — — -"э — - — --"" — в)3 4 (5
26 о-Иодфенол феннлзцетилен
1,86 1,82 10
PdClg(appf)
6,65 io * 9,o9 10-
PdCtg(dppf)
6,65 10 9,09.tO
Диэтиламин
9,09 10
1,82 10
2,00
18,6
27 о- Иодфе мол
Фенилацетилен
1,86 1,82 to
Диэтилвнчн
18,8
9,09 10
1,82 10" г,дО
28, 1!
29 !
> о-Иодфенол фвнилацетил
1,86 1,82 1О
l,82 16
9>09 10
2,00
1,82 10
Феинлацетилен
0,93 9,09 ° 10 о-Иодфеноп
9,09 ° 10
2 ° 00 о-Иодфенол
2;00
Фенилацетилен
2,79 2,73 10
t 8ã ° 1Д
9,09 1б
9 09 10
9,09 10
9, 09 10
Фвнилвцетмлен
1 86 1,82"10 о-Иодфенол
1,82 !6
2,00 о-Иодфенол
1>82 10
Фенилацет илен
1,86 1,82 10
Фенилацетмлен
1,86 1,82 10
2,00 о-Иодфенол
6,36 lo
2,00
34 о-Иодфенол Фемилвцетипен
1,86 6,65 10*
2,73 10 I
9,09 10
9,09 lo
2,00
П(ФТА
Фе им па цети лен . 1 ° 86 1,8г 10
35 о-1Ьдфенол
1,36 10
17,0
2,00 о-Иодфвнол
2,00
ГНФТА
Фенилацетилен
1,86 1,82 10
4,55 10!
4,0
9,09 10
Прологввение табл 1
--6-ло = в
Пример
Выход
16 17
1 11
112.0>01!20
20 120
1,63 So,8
20 !2О
1:l,5:О,oti20
1:2:0>005;20
1;2:0,01:2
1,27 62,9
Флавон
20 120
74,8
Флааон
i,51
Флавон
20 120
1 37 . 67,8
1:2:0,01;4
20 120
1>41 69,8
Флавон
1,44 71,3!
12.0,01:to
1:2:0,01:15
20 120
Флаеон
20 120
76,3
1,54
Флавон
В
1:2:0,01:20
72,8
1,47
120
Флввон
1;2:0,01:20
120
Флавон
1>53
75,7
60,9 т
1:2;г,01;20
20.
1,23
100 4
1,49
73,8
1:2:0,01:20
Флавон
20 120
12
1:2>0>01:20
60,9
1,23
77,2
1,56
i:2:O,01:20
120 2
Елавон
20
61 ° 4
1:2:0,01:4
1,24
120 2
Флввон
1,28
63,4
1:2:0,01:20
120 ат>евон
Флавон,16
1:2;0,01:4
62,9
120
i,Z7 ис) в (аррО
6,65 ° !О 9,09 10
pacIz(dppf)
6,65 !О 9,09 10
PacIa(appf)
6,65.10 з 9,09 !О
Ис)э(брр!)
1,66 10 * 2,27.10
PdCIg(dppf)
1,32 10 1,82 ° 10
PdCI2(dppf)
6,65 10 9,09 ° 10 э
PdCl<(dppf)
9,09 .10 9,09 10
pacIf(dppf)
6,65 (О 9 ° 09 -10
PdCI<(dppf)
6,65 ° 10 9,09 10
Полярное соотношение давление темпера- Время и продукт в
1:II>III>IV СО, атм тура, С
12 13 . 14 15
Дмэтнламин
18,8
Дмэтилаиин !
8 ° 8 диэтипаимм
18,8
Диэтилаюв>н
16,8
Диэтилаимм
16,8
Диэтиламим
6,58
Диэтиламин
26,2
Дмэтиламин
1,4t
Диэтилвмин
4,70
1719402
Продолжение табл. l
17
20 ;. 120 2
64,9
1>31
I:2>0,01г4
Фла вон
120 4
74,В
1 ° 51
Флаеон
7Э,В
120 2
74,3
120 2
63,9
20 120 2
67,0
62>0
20 120 3
Э8,1
5 120 2
0,77
81 2
1,64
30 120 2
47,0
0,95
Флаеон
20. 70 7
Флажок
55,0
130 . 1
54,5
120 2
1,10
1,62
80,2
120 2
49,0
120 2
0,99
80,7
120 2
1,6j
120 2
20 с7 9
1,17
00, i
20 г,бт
120 2
120 2 г,гГ
l:2:0,01:5
1,44
120 2
lг2>0,01:4
Iг2г0,01г20
1г2г0,01г20
Iг2:0,01:20
Iг2г0,005г20
2Э
Iг2гб ° О1:20
24 ! г2г0,01г20
1:2г0,01:20, 1:2>0,01;20
Iñ:2:0,01;20
1:2>0,01;20
lг!г0,01г20
1г3гб 01:20
lг2>0>0025:20
32
Iç:2:0,02ã20
33
Iгвгб>0!г7
34
I>2>0,0l:30
I:2>0 ° 01:1>5
20 120
20 120
Р..I
Флееон 1>49
Флажок 1 50
Флаеон 1,29
1,33 - 65,9
6-ггетилФлаеон 1, 44
Ф
4-ИетоксиФлаеои 1 ° 42
1710:
Ч" с-ОЪ 00„
«
- 3 сс\
О Л
00 с
О л м м
СО
СО 00
-Ф сЧ л- л л
Ч:3 .0 л
1Л" . (" л 00
-4 ъО м
<Ч сЧ
«
СС
«
tD о о сОС с сО о о
О. л
С:> ч
tD сЧ
С! сЧ о
CI сЧ а о
Ю
Й о сЧ о о сЧ СЧ
С 3О 03
lA
CI
° ° ь
С3 сс\
° ° о о (Ч
° ° о ь л
° °
tD о е се в
С3 ° °
О
X 4I Jl с с о о о
Е X
° ° 3! хо о
6) с» « л аcч сп
I 00î
333 ««
0Э - О1
Ф
r
Щ
Ф
S а
l: с \
° ° с с» «° ° °
D o
О Ю
tD
tD о о о о ь о ь о
tD
Ю о о о о
1 И М
1 о о о! п
1 о
О
Ю
О1
° Ф
tD О м
in Ь
Ь о Ф
l о сЧ
O0.
ln
1 о г» с
О1 о
«
О1
33, In
1 о о с
О1 О о
««
О\ О1
ln
tD
Еп
tD с
Ш.-3
ln о о
01 О1 о
° «
О1 01
Ш О1 CA о о о
° ««
О 1 О1 О
lA
lA
»
О1 о
ОЪ
° I
ОЪ о
О1 с4
Ю
О0
° .з. м м
1 о л
М о
- 3 (м
С4 с4
I о о
-4 . «3
t л с4 с4
"tD
Юъ 4 о в3 о о л
00 N
Ю
«ф л
-4 л
Ь с м
««
ОЪ о л
СО
« « м ° л о
«с л 00 м m
1 (1
I 1 1
I 1 ) сч Э I
X 1 1 I
tU X I 1 )
Ф 1 IU 1 1
=3 С к о
X I- 1 М I I
tt! 1 IU 1 I
O;X1 1.-1ж сХ 1 В 1 1
3О
03 I I 1
tU 1 Cf I 1
О1 О1
Х 1
1 21 I I
X СС3!
1 I I г 1 I щ 1 1 l» I а l .О I 1
I I 3 I I
I 1
u I 3С 1
О I g I
С!с I Ф I а I
X са 1
X l l
m I 3
I 1 1 о 1
3- 1 1 I
Л1 IUu
О 1 O.O
X (Ф 1 а 1 Е
С1 ВЕ
I- а и
I e 1
О 1
r1r 1-
Ф I Ф IU 1
1 1 1 I
X 3 и «1 ! щ о
Ф I С <-3 I ! !
X 1 1 О
Х 1 О
Э 1 O 1 в t ex
exr о ore!
I хве!
И аЗ С1
3С О О
О 1
r1o1Э1ЯОО1
В с — — —
С(1 I 1
О
X I 1
I 1 1 1 о
1 1
К!И!.а
X 1 3 1 1 1
V 1 О с
Щ tU 1 1 е 1 м I 1
О 1 ttt 1 1
Л 1 а.
1 1 ! tU 1 1
1 СО 1 1
I I 1
I I
1 1 .1
1 I 1
I 1 — I ! 1
I I I
1 1 I ! х
Д! а
l Ф 1
1 Е I
X а
С= 1
lA М С» "в М & CV Ю п4 СЧ ЪО
1-1 Н Н Н Н Н Н H!
I
1
t
1 ( ч ! Г"
1 с
U ! .О
I.. .О
t
1 аЭ
1 с, ! — O. р ! с03
Ф М с л
1 X О
1 1- с3
1 ФС3
I =1.
1 IU
1 X .33 е с в о е*
«
«
I Ь
1 J3«
1 С
О 1
1 Е00 !!АЙ
«
1 С
° » «
1 О1 о
I (О
I О1
I 00
«у»
1 1
1 ! tD r о X
« I Ñ× 333
1 С
